Dupilumab

O dupilumab é um anticorpo monoclonal IgG4 totalmente humano que se liga, com elevada afinidade, à subunidade alfa do recetor da interleucina-4 (IL-4Rα). Por ser o IL-4Rα um componente partilhado dos recetores IL-4 do tipo I e do tipo II e do complexo do recetor de IL-13, o dupilumab inibe simultaneamente a sinalização de duas citocinas centrais da inflamação tipo 2 — IL-4 e IL-13 —, atuando sobre a via comum a montante das doenças alérgicas, atópicas e eosinofílicas.

Mecanismo de ação

• Biologia da inflamação tipo 2 (Th2): nas doenças atópicas, alérgicas e eosinofílicas, as células Th2, células linfoides inatas do grupo 2 (ILC2), basófilos, eosinófilos e mastócitos libertam IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. A IL-4 e a IL-13 conduzem em conjunto a diferenciação Th2, a comutação de classe para IgE, o recrutamento de eosinófilos e basófilos, a hipersecreção de muco, a hiper-reatividade do músculo liso e as alterações da barreira cutânea subjacentes à dermatite atópica.
• Estrutura do recetor: a IL-4 liga-se ao recetor do tipo I (IL-4Rα + γc) nos linfócitos — promovendo a diferenciação Th2 — e ao recetor do tipo II (IL-4Rα + IL-13Rα1) em células epiteliais, musculares lisas e mieloides. A IL-13 liga-se apenas ao recetor do tipo II.
• Bloqueio pelo dupilumab: ao ocupar o IL-4Rα, o dupilumab bloqueia simultaneamente a sinalização da IL-4 pelos dois tipos de recetor e a sinalização da IL-13 pelo recetor do tipo II, regulando negativamente a via JAK1/STAT6 e suprimindo a cascata a jusante de citocinas, quimiocinas (TARC/CCL17, eotaxina-3/CCL26), moléculas de adesão, IgE total e específica e FeNO.
• Biomarcadores farmacodinâmicos: reduções rápidas de TARC/CCL17, IgE total e específica, periostina, eotaxina-3, FeNO e LDH sérica; supressão sustentada nos ensaios clínicos. As enzimas CYP não são significativamente alteradas (um estudo aberto de DDI não mostrou efeito sobre a atividade das CYP3A, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 ou CYP2D6).

Farmacocinética

• Absorção: biodisponibilidade subcutânea de 61–64 % na dermatite atópica e na asma; Tmáx 3–7 dias.
• Distribuição: volume de distribuição estimado em 4,8 ± 1,3 L (essencialmente vascular, próprio de uma IgG).
• Metabolismo: catabolizado em péptidos e aminoácidos pelo sistema reticuloendotelial; sem vias CYP nem de transportadores.
• Eliminação: vias paralelas linear (proteólise inespecífica) e não linear (mediada pelo alvo, IL-4Rα saturável).
• Semivida: dados humanos limitados — a semivida posológica efetiva permite esquemas de duas em duas semanas ou de quatro em quatro semanas, consoante a indicação.
• Imunogenicidade: baixa taxa de anticorpos antifármaco emergentes do tratamento; os anticorpos neutralizantes clinicamente relevantes são pouco frequentes.

As indicações aprovadas, com variação consoante a idade e a região, incluem:

• Dermatite atópica — moderada a grave em adultos e doentes pediátricos ≥ 6 meses; com ou sem corticosteroides tópicos.
• Asma — manutenção em adjunção em doentes ≥ 6 anos com asma moderada a grave, com fenótipo eosinofílico ou dependência de corticosteroide oral.
• Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) — manutenção em adjunção em adultos com DPOC inadequadamente controlada e fenótipo eosinofílico.
• Rinossinusite crónica com polipose nasal (RSCcPN) — manutenção em adjunção em adultos inadequadamente controlados com a terapêutica padrão; na UE/Canadá, utilizada com corticosteroides intranasais.
• Esofagite eosinofílica (EoE) — em adultos e crianças ≥ 1 ano com peso ≥ 15 kg.
• Prurigo nodular (PN) — moderado a grave em adultos candidatos a terapêutica sistémica.
• Urticária crónica espontânea (UCE) — em adultos e doentes pediátricos ≥ 2 anos que permanecem sintomáticos apesar da terapêutica com anti-histamínicos H1.
• Rinossinusite fúngica alérgica (RSFA) — em adultos e doentes pediátricos ≥ 6 anos com antecedentes de cirurgia rinossinusal.
• Penfigoide bolhoso — em adultos (aprovação em expansão entre regiões).

O dupilumab não está indicado para broncospasmo agudo nem para estado de mal asmático.

• Hipersensibilidade ao dupilumab ou a qualquer um dos excipientes.

Muito frequentes (≥ 1/10): reações no local de injeção (eritema, edema, dor, prurido), conjuntivite (em especial nos doentes com dermatite atópica), eosinofilia (habitualmente transitória e subclínica).

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): herpes oral, cefaleia, blefarite, prurido ocular, olho seco, ceratite, infeção cutânea por herpes simples, artralgia.

Pouco frequentes (≥ 1/1000 a < 1/100): doença do soro ou reações tipo doença do soro, ceratite ulcerativa (rara), reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia (muito raras), perturbações eosinofílicas (granulomatose eosinofílica com poliangeíte — associação temporal descrita aquando da redução de corticosteroides orais em doentes asmáticos).

Observação de classe: a contagem de eosinófilos pode subir transitoriamente, dado que se bloqueia o sinal de migração para infiltração tecidular; a eosinofilia persistente ou sintomática exige avaliação.

• Vacinas vivas: evitar durante a terapêutica com dupilumab por risco teórico; concluir, sempre que possível, as vacinas vivas antes do início. As vacinas inativadas mantêm-se eficazes e recomendadas.
• Sem efeito clinicamente relevante sobre as enzimas CYP450 — o dupilumab não exige monitorização dos substratos CYP.
• Imunomoduladores e biológicos concomitantes: dados de interação limitados; não se recomenda a associação a outros biológicos imunomoduladores na mesma indicação.
• Infeções helmínticas: o dupilumab inibe a sinalização IL-4/IL-13, que contribui para a resposta do hospedeiro às infeções parasitárias. Tratar as infeções parasitárias antes do início; se ocorrer infeção durante a terapêutica e não responder ao tratamento antielmíntico, ponderar a interrupção do dupilumab.

Sem interações com alimentos ou álcool de relevância clínica.

Injeção subcutânea na coxa, no abdómen (exceto na zona de 5 cm à volta do umbigo) ou na parte superior do braço (se administrada por um cuidador). Deixar o dispositivo atingir a temperatura ambiente durante cerca de 45 minutos antes da injeção. Alternar os locais de injeção.

Dermatite atópica — adultos e adolescentes ≥ 12 anos e ≥ 60 kg

• Dose de carga: 600 mg (duas injeções de 300 mg) no dia 1.
• Manutenção: 300 mg de duas em duas semanas.

Dermatite atópica — adolescentes 12–17 anos e < 60 kg

• Dose de carga: 400 mg no dia 1.
• Manutenção: 200 mg de duas em duas semanas.

Dermatite atópica — crianças dos 6 aos 11 anos (por faixa de peso)

• ≥ 15 a < 30 kg: dose de carga de 600 mg e, depois, 300 mg de quatro em quatro semanas; em caso de resposta inadequada, pode aumentar-se para 200 mg de duas em duas semanas.
• ≥ 30 a < 60 kg: dose de carga de 400 mg e, depois, 200 mg de duas em duas semanas.
• ≥ 60 kg: mesma posologia do adulto.

Dermatite atópica — crianças dos 6 meses aos 5 anos (por faixa de peso)

• 5 a < 15 kg: 200 mg de quatro em quatro semanas (sem dose de carga).
• 15 a < 30 kg: 300 mg de quatro em quatro semanas (sem dose de carga).

Asma (≥ 12 anos e ≥ 6 anos consoante a região) e RSCcPN

• Padrão: dose de carga de 400 mg no dia 1 e, depois, 200 mg de duas em duas semanas; OU dose de carga de 600 mg e, depois, 300 mg de duas em duas semanas em doentes dependentes de corticosteroide oral ou com dermatite atópica moderada a grave concomitante. A posologia pediátrica da asma é por faixa de peso.

DPOC

• Adultos: 300 mg de duas em duas semanas (sem dose de carga).

Esofagite eosinofílica (adultos e doentes pediátricos ≥ 1 ano, ≥ 15 kg)

• Adultos e adolescentes ≥ 40 kg: 300 mg uma vez por semana.
• Crianças e adolescentes por faixa de peso: conforme a informação aprovada em vigor.

Prurigo nodular (adultos)

• Dose de carga de 600 mg e, depois, 300 mg de duas em duas semanas.

Urticária crónica espontânea

• Adultos e adolescentes ≥ 60 kg: dose de carga de 300 mg e, depois, 300 mg de duas em duas semanas.
• Pediátricos < 60 kg: posologia por faixa de peso.

Insuficiência renal/hepática

Sem ajuste posológico.

Dose omitida

Para o esquema de duas em duas semanas: se nos 7 dias seguintes, administrar a dose omitida e retomar o esquema original; se passados mais de 7 dias, administrar e iniciar um novo esquema a partir da data dessa dose. Para o esquema de quatro em quatro semanas: administrar a dose omitida e retomar o esquema original.

Conjuntivite e ceratite

A conjuntivite é o efeito adverso mais característico, em particular nos doentes com dermatite atópica (em que a doença da superfície ocular é comum à partida). Aconselhar os doentes sobre lubrificação ocular, higiene palpebral e avaliação rápida em caso de suspeita de ceratite ulcerativa. A doença ocular grave ou persistente justifica referenciação à oftalmologia e pode obrigar à interrupção do tratamento.

Início na asma e desmame do corticosteroide

Não utilizar o dupilumab no broncospasmo agudo nem no estado de mal asmático. Ao iniciar o dupilumab em doentes sob corticosteroide oral pela asma, fazer desmame gradual — a suspensão abrupta associa-se a perturbações eosinofílicas, incluindo a granulomatose eosinofílica com poliangeíte (GEPA). Monitorizar exantema vasculítico, agravamento dos sintomas pulmonares, complicações cardíacas e neuropatia.

Hipersensibilidade

Suspender e tratar imediatamente reações de anafilaxia ou tipo doença do soro; não reintroduzir após reações graves.

Manuseamento em cadeia de frio

Manter a 2–8 °C; o produto pode permanecer até 14 dias à temperatura ambiente (≤ 25 °C) na embalagem original, se necessário. Após exposição a temperaturas superiores a 25 °C, ou se mantido à temperatura ambiente para além dos 14 dias, eliminar. Não congelar; não agitar.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: dados humanos limitados; os anticorpos IgG4 atravessam a placenta no segundo e no terceiro trimestres. Utilizar apenas se claramente necessário.
• Aleitamento: dados limitados; avaliação benefício-risco.

Pediatria

Aprovado a partir dos 6 meses para a dermatite atópica; os limites etários para outras indicações variam (por exemplo, ≥ 1 ano na EoE, ≥ 6 anos na asma em algumas regiões, ≥ 2 anos na UCE).

Idosos

Sem ajuste posológico específico.

Efeitos sobre a condução

Sem influência sobre a capacidade de conduzir ou de operar máquinas.

Conservar no frigorífico (2-8 °C), na embalagem original, ao abrigo da luz. Não congelar. Se necessário, a seringa pré-cheia ou a caneta podem ser retiradas do frigorífico e mantidas na embalagem até 14 dias a temperatura ambiente, no máximo a 25 °C, ao abrigo da luz; registar na embalagem exterior a data de retirada e eliminar se ficar fora do frigorífico mais de 14 dias ou se o prazo de validade for ultrapassado.

3 anos a contar do fabrico. Dentro do prazo de validade, a janela de 14 dias à temperatura ambiente aplica-se como excursão única.

Sujeito a receita médica (MSRM). Logística em cadeia de frio obrigatória para a distribuição. Frequentemente dispensado em farmácia especializada, com programas de apoio aos doentes para treino de auto-injeção.