Nintedanib

Nintedanib ist ein oraler intrazellulärer Kinaseinhibitor, der die ATP-Bindungstasche mehrerer Rezeptor- und Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen besetzt; deren Signalgebung treibt die Kardinalmerkmale der Lungenfibrose — Fibroblastenproliferation und -migration, Myofibroblastentransformation und abnorme extrazelluläre Matrixablagerung — und unterstützt zudem die Tumorangiogenese. Durch gleichzeitige Hemmung mehrerer paralleler profibrotischer und proangiogener Signalwege verlangsamt Nintedanib den Lungenfunktionsverlust chronisch progredient fibrosierender Erkrankungen und trägt bei ausgewählten Tumoren zum antiangiogenen Chemotherapie-Effekt bei.

Wirkmechanismus

• Hemmung der Rezeptor-Tyrosinkinasen: Nintedanib besetzt kompetitiv die ATP-Bindungsstelle der Plättchen-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (PDGFR-α und -β), Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR-1, -2, -3), vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptoren (VEGFR-1, -2, -3) und der FMS-ähnlichen Tyrosinkinase 3 (FLT3). Diese Rezeptoren vermitteln die Proliferation, Migration und Transformation pulmonaler Fibroblasten bei fibrosierenden ILDs sowie die Proliferation und das Überleben tumorassoziierter Endothelzellen, Perizyten und glatter Muskelzellen.
• Hemmung der Nicht-Rezeptor-Kinasen: hemmt auch Src-Familienkinasen (Src, Lck, Lyn). Die Src-Hemmung trägt spezifisch zum antifibrotischen Effekt bei; der therapeutische Beitrag der Lck- und Lyn-Hemmung ist unklar.
• Netto-Antifibrotik-Effekt: reduziert den Übergang Fibroblast → Myofibroblast, mindert die Kollagenablagerung und verlangsamt die progrediente Vernarbung des Lungenparenchyms. In klinischen Studien (INPULSIS, INBUILD, SENSCIS) reduzierte Nintedanib die jährliche Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) um etwa 50 % über IPF, progredient fibrosierende ILDs und SSc-ILD.
• Antiangiogener Effekt: durch VEGFR/FGFR/PDGFR-Hemmung wird die Tumorangiogenese gemindert — Grundlage der Kombination mit Docetaxel beim NSCLC-Adenokarzinom.

Pharmakokinetik

• Resorption: absolute Bioverfügbarkeit ~4,7 % (niedrig wegen First-Pass-Metabolismus und P-gp-Efflux). Tmax 2 Stunden nüchtern, 4 Stunden zur Mahlzeit; eine fettreiche Mahlzeit erhöht Cmax um ~15 % und AUC um ~20 %; die Einnahme zu einer Mahlzeit ist erforderlich, um eine ausreichende Exposition zu erzielen.
• Verteilungsvolumen: 1.050 l — ausgedehnte Gewebeverteilung, begrenzte ZNS-Penetration.
• Plasmaproteinbindung: 97,8 %, überwiegend an Albumin.
• Metabolismus: dominanter Weg ist die hydrolytische Spaltung durch Esterasen — Hauptmetabolit BIBF 1202, der anschließend durch intestinale und hepatische UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 und UGT1A10 zu BIBF-1202-Glukuronid konjugiert wird. CYP-vermittelter Metabolismus (überwiegend CYP3A4) ist mit ~5 % gering.
• Halbwertszeit: terminale Eliminationshalbwertszeit 10–15 Stunden; effektive Halbwertszeit bei IPF-Patientinnen und -Patienten ~9,5 Stunden.
• Ausscheidung: überwiegend fäkal (~93 %); renale Clearance ~0,65 % der Gesamtdosis.
• Clearance: gesamte Plasma-Clearance 1.390 ml/min; renale Clearance 20 ml/min.
• P-gp-Interaktion: Nintedanib ist Substrat und Inhibitor von P-Glykoprotein; klinisch relevante Wechselwirkungen mit potenten P-gp-Modulatoren.

• Idiopathische Lungenfibrose (IPF) bei Erwachsenen — zur Verlangsamung der Krankheitsprogression.
• Interstitielle Lungenerkrankung im Rahmen einer systemischen Sklerose (SSc-ILD) bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.
• Chronisch fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILD) mit progredientem Phänotyp, jeder Ätiologie, bei Erwachsenen; sowie bei pädiatrischen Patientinnen und Patienten 6–17 Jahre bei klinisch relevanter progredient fibrosierender ILD (EU-Label).
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC), Adenokarzinom (Marke Vargatef) — in Kombination mit Docetaxel bei erwachsenen Patientinnen und Patienten mit metastasierter, lokal fortgeschrittener oder rezidivierender Erkrankung nach Erstlinien-Chemotherapie. (In der EU zugelassen; die FDA-Zulassung fokussiert auf die IPF- und ILD-Indikationen.)

• Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, Erdnuss oder Soja (Sojalecithin ist Hilfsstoff) oder einen anderen sonstigen Bestandteil.
• Schwangerschaft.

Sehr häufig (≥ 1/10): Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Gewichtsverlust, Transaminasenanstieg (ALT, AST), GGT-Anstieg.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Dehydratation, Kopfschmerzen, Hypertonie, Blutungen (Epistaxis, gastrointestinal, gingival), Thrombozytopenie, periphere Neuropathie, Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100): arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI, gelegentlich schwer), Leberenzymanstieg > 5-fach des oberen Normwerts, Pankreatitis, arterielle Thromboembolien (einschließlich Myokardinfarkt), venöse Thromboembolien, gastrointestinale Perforation (selten, aber schwerwiegend), Proteinurie, gestörte Wundheilung.

Selten bis sehr selten: schwere Leberschädigung einschließlich Leberversagens, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis.

Klasseneffekt Blutungsrisiko: Die VEGFR-Hemmung prädisponiert für Blutungen und eine gestörte Wundheilung; das kardiovaskuläre Ereignisrisiko ist moderat erhöht.

• Starke P-gp- und CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, ritonavirverstärkte Virostatika): können die Nintedanib-Exposition erhöhen — mit Vorsicht anwenden und auf unerwünschte Wirkungen achten; Dosierung von 100 mg erwägen.
• Starke P-gp- und CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut): senken die Nintedanib-Exposition — gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• Pirfenidon: die Kombination wurde untersucht; pharmakokinetische Wechselwirkungen sind klinisch nicht prohibitiv, additive gastrointestinale Nebenwirkungen sind jedoch häufig.
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: additives Blutungsrisiko; engmaschig überwachen.
• NSAR: additives Blutungs- und Nierenrisiko.
• Keine klinisch relevante Beeinflussung von CYP-Enzymen durch Nintedanib selbst.

Kapseln unzerkaut mit Wasser zu einer Mahlzeit (Hauptmahlzeit) schlucken. Nicht kauen, zerstoßen oder öffnen. Morgens und abends im Abstand von ca. 12 Stunden einnehmen.

Idiopathische Lungenfibrose, progredient fibrosierende ILDs und SSc-ILD (Erwachsene)

• Standarddosis: 150 mg zweimal täglich.
• Dosisreduktion: 100 mg zweimal täglich bei Verträglichkeitsproblemen oder Wechselwirkungen.
• Therapiedauer: unbefristet — krankheitsmodifizierende Therapie so lange fortsetzen, wie der Nutzen den Schaden überwiegt.

Pädiatrie (6–17 Jahre, progredient fibrosierende ILDs oder SSc-ILD; EU-Label)

• Gewichtsadaptierte Dosierung: gemäß aktueller Fachinformation — typischerweise 100 mg zweimal täglich in niedrigeren Gewichtsklassen und 150 mg zweimal täglich bei älteren/schwereren Patientinnen und Patienten.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Vargatef, in Kombination mit Docetaxel)

• 200 mg zweimal täglich an den Tagen 2–21 jedes 21-Tage-Zyklus (Docetaxel an Tag 1 jedes Zyklus).

Niereninsuffizienz

• Leicht bis mittelschwer: keine Dosisanpassung.
• Schwer (CrCl < 30 ml/min): pharmakokinetische Daten begrenzt; mit Vorsicht anwenden und 100 mg zweimal täglich erwägen.

Leberinsuffizienz

• Leicht (Child-Pugh A): bei IPF-/ILD-Indikationen 100 mg zweimal täglich erwägen.
• Mittelschwer (Child-Pugh B): nicht empfohlen.
• Schwer (Child-Pugh C): kontraindiziert.

Dosisanpassung bei Nebenwirkungen

• Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen: supportive Therapie optimieren (Loperamid, Antiemetika), Hydratation sichern. Bei Grad 2 oder Persistenz pausieren; mit 100 mg zweimal täglich wieder beginnen und erneut titrieren.
• Transaminasenanstieg: Leberwerte zu Beginn, in den ersten 3 Monaten monatlich, anschließend alle 3 Monate kontrollieren. Bei Anstiegen > 3-fach mit Symptomen oder Anzeichen einer hepatischen Schädigung oder > 5-fach ohne Symptome pausieren; nach Normalisierung mit reduzierter Dosis fortsetzen.

Vergessene Dosis

Die nächste planmäßige Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen. Keine doppelte Dosis zum Ausgleich nehmen.

Hepatotoxizität

Arzneimittelinduzierte Leberschäden — einschließlich seltener Fälle schweren und tödlichen Leberversagens — wurden berichtet. Transaminasen und Bilirubin vor Therapiebeginn, in den ersten drei Monaten monatlich, danach alle drei Monate sowie klinisch indiziert messen. Bei relevanten Erhöhungen pausieren oder die Dosis reduzieren.

Diarrhö und gastrointestinale Verträglichkeit

Diarrhö ist bei den meisten Patientinnen und Patienten die dosislimitierende Nebenwirkung. Über Hydratation, Ernährungsanpassungen und den frühzeitigen Einsatz von Loperamid aufklären. Persistierende oder schwere Diarrhö erfordert Dosisreduktion oder Unterbrechung.

Blutungen

Die VEGFR-Hemmung erhöht das Blutungsrisiko. Bei bekanntem Blutungsrisiko, unter voller Antikoagulation oder nach kürzlichem operativem Eingriff mit Vorsicht anwenden. Vor geplanten Operationen mindestens 1 Woche absetzen; erst nach zufriedenstellender Wundheilung wieder beginnen.

Arterielle und venöse Thromboembolien

Bei hohem kardiovaskulärem Risiko, vorausgegangener Thromboembolie oder aktiver Herzerkrankung ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung erforderlich.

Gastrointestinale Perforation

Selten, aber schwerwiegend. Vorsicht bei vorausgegangener Bauchchirurgie, Ulkuserkrankungen oder Divertikelerkrankungen. Bei Auftreten einer Perforation absetzen.

Wundheilung

Die VEGFR-Hemmung beeinträchtigt die Wundheilung; bei elektiven Operationen die Therapie pausieren und erst nach vollständiger Wundheilung wieder beginnen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: kontraindiziert. Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist eine zuverlässige Empfängnisverhütung während der Therapie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis erforderlich. Nintedanib kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva bei Erbrechen oder Diarrhö verringern — zusätzliche Barrieremethoden werden empfohlen.
• Stillzeit: nicht empfohlen.

Soja- und Erdnussallergie

Die Kapsel enthält Sojalecithin; bei Überempfindlichkeit gegen Erdnuss oder Soja kontraindiziert.

Rauchen

Raucherinnen und Raucher haben eine niedrigere Nintedanib-Exposition; eine Rauchentwöhnung wird unabhängig davon empfohlen und ist mit besseren Verläufen bei fibrosierenden Lungenerkrankungen verbunden.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Keine spezifische Beeinträchtigung zu erwarten; Symptome wie Fatigue, Schwindel oder Sehstörungen können die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinträchtigen.

Nicht über 25 °C lagern. Blister: in der Originalverpackung vor Feuchtigkeit schützen. Flasche: fest verschlossen halten, um vor Feuchtigkeit zu schützen.

4 Jahre für die 25-mg-Weichkapseln; 3 Jahre für die 100-mg- und 150-mg-Weichkapseln. Nach dem auf der Verpackung aufgedruckten Verfalldatum nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Therapiebeginn durch ILD- oder Thorax-Onkologie-Spezialistinnen und -Spezialisten; Abgabe über Spezialapotheken aufgrund von Preis, Überwachungsbedarf und Schweregrad der Erkrankung.