Nintedanib

El nintedanib es un inhibidor de quinasas oral e intracelular que ocupa el bolsillo de unión al ATP de múltiples tirosina quinasas receptoras y no receptoras cuya señalización dirige las características esenciales de la fibrosis pulmonar —proliferación y migración de fibroblastos, transformación miofibroblástica y depósito aberrante de matriz extracelular— y que también sostienen la angiogénesis tumoral. Al interrumpir simultáneamente varias vías profibróticas y proangiogénicas paralelas, el nintedanib frena el deterioro de la función pulmonar en las enfermedades fibrosantes progresivas crónicas y aporta un efecto quimioterápico antiangiogénico en tumores seleccionados.

Mecanismo de acción

• Inhibición de receptores tirosina quinasa: el nintedanib ocupa de forma competitiva el sitio de unión al ATP de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-α y -β), de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR-1, -2, -3), de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-1, -2, -3) y de la tirosina quinasa-3 similar a FMS (FLT3). Estos receptores median la proliferación, migración y transformación de los fibroblastos pulmonares en las EPI fibrosantes, así como la proliferación y supervivencia de células endoteliales asociadas a tumor, pericitos y células musculares lisas.
• Inhibición de quinasas no receptoras: también inhibe las quinasas de la familia Src (Src, Lck, Lyn). La inhibición de la vía Src contribuye específicamente al efecto antifibrótico; la contribución terapéutica de la inhibición de Lck y Lyn es incierta.
• Efecto antifibrótico global: reduce la transición fibroblasto-miofibroblasto, atenúa el depósito de colágeno y enlentece la cicatrización progresiva del parénquima pulmonar. En los ensayos clínicos (INPULSIS, INBUILD, SENSCIS), el nintedanib redujo la tasa anual de deterioro de la capacidad vital forzada (CVF) en aproximadamente un 50 % en la FPI, las EPI fibrosantes progresivas y la EPI-ESc.
• Efecto antiangiogénico: por la inhibición de VEGFR/FGFR/PDGFR, atenúa la angiogénesis tumoral — fundamento de la combinación con docetaxel en el CPNM adenocarcinoma.

Farmacocinética

• Absorción: biodisponibilidad absoluta ~4,7 % (baja, por el metabolismo de primer paso y el eflujo por la glucoproteína P). Tmax 2 horas en ayunas, 4 horas con alimentos; una comida rica en grasas aumenta la Cmax ~15 % y el AUC ~20 %, y la administración con alimentos es necesaria para garantizar una exposición adecuada.
• Volumen de distribución: 1.050 L — amplia distribución tisular, con penetración limitada en el SNC.
• Unión a proteínas: 97,8 %, principalmente a la albúmina.
• Metabolismo: la hidrólisis por esterasas es la vía dominante — produce el metabolito principal BIBF 1202, que es a continuación glucuronoconjugado por las UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 y UGT1A10 intestinales y hepáticas a BIBF 1202 glucurónido. El metabolismo mediado por CYP (predominantemente CYP3A4) es minoritario (~5 % del total).
• Semivida: semivida de eliminación terminal de 10 a 15 horas; semivida efectiva en pacientes con FPI ~9,5 horas.
• Excreción: predominantemente fecal (~93 %); aclaramiento renal ~0,65 % de la dosis total.
• Aclaramiento: aclaramiento plasmático total 1.390 mL/min; aclaramiento renal 20 mL/min.
• Interacción con la P-gp: el nintedanib es a la vez sustrato e inhibidor de la glucoproteína P; existen interacciones clínicamente relevantes con moduladores potentes de la P-gp.

• Fibrosis pulmonar idiopática (FPI) en adultos — para frenar la progresión de la enfermedad.
• Enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (EPI-ESc) en adultos, adolescentes y niños ≥6 años.
• Enfermedades pulmonares intersticiales (EPI) fibrosantes crónicas con fenotipo progresivo, de cualquier etiología, en adultos; y en pacientes pediátricos de 6 a 17 años para EPI fibrosantes progresivas clínicamente significativas (etiquetado UE).
• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), histología adenocarcinoma (marca Vargatef) — en combinación con docetaxel en pacientes adultos con enfermedad metastásica, localmente avanzada o recurrente tras quimioterapia de primera línea. (Autorizado en la UE; la autorización de la FDA se centra en las indicaciones de FPI y EPI.)

• Hipersensibilidad al nintedanib, al cacahuete o a la soja (la lecitina de soja es un excipiente), o a cualquier otro excipiente.
• Embarazo.

Muy frecuentes (≥1/10): diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, disminución del apetito, pérdida de peso, elevación de transaminasas (ALT, AST), elevación de GGT.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): deshidratación, cefalea, hipertensión, hemorragias (epistaxis, digestiva, gingival), trombocitopenia, neuropatía periférica, erupción cutánea, prurito.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): daño hepático inducido por fármacos (DILI, a veces grave), elevaciones de enzimas hepáticas >5× LSN, pancreatitis, tromboembolismo arterial (incluido infarto de miocardio), tromboembolismo venoso, perforación gastrointestinal (rara pero grave), proteinuria, complicaciones de la cicatrización.

Raros a muy raros: daño hepático grave, incluida la insuficiencia hepática, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa.

Efecto de clase — riesgo hemorrágico: la inhibición del VEGFR predispone a hemorragias y a una cicatrización deficiente; el riesgo de eventos cardiovasculares está modestamente elevado.

• Inhibidores potentes de la P-gp y el CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, antivirales potenciados con ritonavir): pueden aumentar la exposición al nintedanib — utilizar con precaución y monitorizar la aparición de efectos adversos; considerar la dosis de 100 mg.
• Inductores potentes de la P-gp y el CYP3A4 (rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan): reducen la exposición al nintedanib — no se recomienda la coadministración.
• Pirfenidona: se ha estudiado la combinación; las interacciones farmacocinéticas no son clínicamente prohibitivas, pero los efectos adversos gastrointestinales aditivos son frecuentes.
• Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: riesgo hemorrágico aditivo; vigilar estrechamente.
• AINE: riesgo hemorrágico y renal aditivos.
• El nintedanib en sí no ejerce un efecto clínicamente relevante sobre las enzimas CYP.

Las cápsulas se tragan enteras con agua con los alimentos (una comida principal). No masticar, triturar ni abrir. Tomar por la mañana y por la noche, separadas aproximadamente 12 horas.

Fibrosis pulmonar idiopática, EPI fibrosantes progresivas y EPI-ESc (adultos)

• Dosis estándar: 150 mg dos veces al día.
• Reducción de dosis: 100 mg dos veces al día por tolerabilidad o interacciones.
• Duración del tratamiento: indefinida — tratamiento modificador de la enfermedad mantenido mientras el beneficio supere al riesgo.

Pediatría (6–17 años, EPI fibrosantes progresivas o EPI-ESc; etiquetado UE)

• Dosificación por tramos de peso: según la ficha técnica actual — habitualmente 100 mg dos veces al día en los tramos de peso más bajos y 150 mg dos veces al día en pacientes mayores o de más peso.

Cáncer de pulmón no microcítico (Vargatef, en combinación con docetaxel)

• 200 mg dos veces al día en los días 2 a 21 de cada ciclo de 21 días (docetaxel administrado en el día 1 de cada ciclo).

Insuficiencia renal

• Leve a moderada: sin ajuste de dosis.
• Grave (CrCl <30 mL/min): datos farmacocinéticos limitados; utilizar con precaución y considerar 100 mg dos veces al día.

Insuficiencia hepática

• Leve (Child-Pugh A): considerar 100 mg dos veces al día en las indicaciones de FPI/EPI.
• Moderada (Child-Pugh B): no se recomienda.
• Grave (Child-Pugh C): contraindicado.

Ajuste de dosis por efectos adversos

• Diarrea, náuseas, vómitos: optimizar el tratamiento de soporte (loperamida, antieméticos), mantener la hidratación. Si el grado es 2 o persistente, interrumpir; reanudar a 100 mg dos veces al día y, después, re-escalar.
• Elevaciones de transaminasas: monitorizar el perfil hepático al inicio, mensualmente durante 3 meses y, después, cada 3 meses. En caso de elevaciones >3× LSN con síntomas o signos de daño hepático, o >5× LSN sin ellos, interrumpir; reanudar a dosis reducida una vez normalizadas.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis, tomar la siguiente dosis programada a la hora habitual. No tomar una dosis doble para compensar.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de daño hepático inducido por fármacos, incluidos casos raros de insuficiencia hepática grave y mortal. Determinar transaminasas y bilirrubina antes del inicio, mensualmente durante los tres primeros meses y, después, cada tres meses, así como cuando esté clínicamente indicado. Interrumpir o reducir la dosis ante elevaciones significativas.

Diarrea y tolerancia gastrointestinal

La diarrea es el efecto adverso limitante de dosis en la mayoría de los pacientes. Informar sobre hidratación, modificaciones dietéticas y uso precoz de loperamida. La diarrea persistente o grave justifica reducir o interrumpir la dosis.

Hemorragia

La inhibición del VEGFR aumenta el riesgo de hemorragias. Utilizar con precaución en pacientes con riesgo hemorrágico conocido, en anticoagulación a dosis plenas o con intervención quirúrgica reciente. Suspender el nintedanib al menos 1 semana antes de una cirugía programada; reiniciar solo cuando la cicatrización sea satisfactoria.

Tromboembolismo arterial y venoso

Los pacientes con alto riesgo cardiovascular, tromboembolismo previo o cardiopatía activa requieren una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Perforación gastrointestinal

Rara pero grave. Precaución en pacientes con cirugía abdominal previa, úlcera péptica o enfermedad diverticular. Suspender en caso de perforación.

Cicatrización

La inhibición del VEGFR altera la cicatrización; suspender el tratamiento alrededor de las cirugías programadas y reanudar solo tras la completa cicatrización.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: contraindicado. Se requiere anticoncepción eficaz en mujeres en edad fértil durante el tratamiento y durante al menos 3 meses tras la última dosis. El nintedanib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales en pacientes con vómitos o diarrea — se aconsejan métodos de barrera adicionales.
• Lactancia: no se recomienda.

Alergia a la soja y al cacahuete

La cápsula contiene lecitina de soja; contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al cacahuete o a la soja.

Tabaquismo

Los fumadores presentan una exposición al nintedanib menor; se aconseja el abandono del tabaco con independencia del tratamiento, ya que se asocia a mejores resultados en las enfermedades pulmonares fibrosantes.

Efecto sobre la conducción

No se prevé un deterioro específico, pero síntomas como fatiga, mareo o alteraciones visuales pueden afectar transitoriamente a la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

No conservar a temperatura superior a 25 °C. Blíster: conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. Frasco: mantener el frasco bien cerrado para protegerlo de la humedad.

4 años para las cápsulas blandas de 25 mg; 3 años para las cápsulas blandas de 100 mg y 150 mg. No utilizar después de la fecha de caducidad impresa en el envase.

Con receta médica (Rx). Iniciado por especialistas en EPI u oncología torácica y dispensado a través de canales de farmacia especializada dados el precio, los requisitos de monitorización y la gravedad de la enfermedad.