Nintedanib

Nintedanib is een orale, intracellulaire kinaseremmer die de ATP-bindingsplaats van meerdere receptor- en niet-receptor-tyrosinekinasen bezet, waarvan de signalering de hoofdkenmerken van longfibrose aandrijft — proliferatie en migratie van fibroblasten, myofibroblastentransformatie en afwijkende afzetting van extracellulaire matrix — en die ook de tumorale angiogenese ondersteunen. Door meerdere parallelle profibrotische en pro-angiogene paden tegelijkertijd te verstoren, vertraagt nintedanib de achteruitgang van de longfunctie bij chronische progressief fibroserende ziekten en draagt het bij aan een anti-angiogeen chemotherapie-effect bij geselecteerde tumoren.

Werkingsmechanisme

• Remming van receptor-tyrosinekinasen: nintedanib bezet competitief de ATP-bindingsplaats van platelet-derived growth factor-receptoren (PDGFR-α en -β), fibroblast growth factor-receptoren (FGFR-1, -2, -3), vasculaire endotheliale groeifactor-receptoren (VEGFR-1, -2, -3) en FMS-achtige tyrosinekinase-3 (FLT3). Deze receptoren mediëren de proliferatie, migratie en transformatie van longfibroblasten bij fibroserende ILD’s en de proliferatie en overleving van tumorgeassocieerde endotheelcellen, pericyten en gladde spiercellen.
• Remming van niet-receptorkinasen: remt ook Src-familiekinasen (Src, Lck, Lyn). Remming van de Src-route draagt specifiek bij aan het antifibrotische effect; de therapeutische bijdrage van Lck- en Lyn-remming is onduidelijk.
• Netto antifibrotisch effect: vermindert de overgang van fibroblast naar myofibroblast, vermindert de collageen­afzetting en vertraagt de progressieve verlittekening van het longparenchym. In klinische onderzoeken (INPULSIS, INBUILD, SENSCIS) verminderde nintedanib de jaarlijkse daling van de geforceerde vitale capaciteit (FVC) met ongeveer 50% bij IPF, progressief fibroserende ILD’s en SSc-ILD.
• Anti-angiogeen effect: door remming van VEGFR/FGFR/PDGFR wordt de tumorangiogenese geremd — de rationale voor de docetaxel-combinatie bij NSCLC-adenocarcinoom.

Farmacokinetiek

• Absorptie: absolute biologische beschikbaarheid ~4,7% (laag, vanwege first-pass metabolisme en P-glycoproteïne-efflux). Tmax 2 uur nuchter, 4 uur met voedsel; een vetrijke maaltijd verhoogt Cmax met ~15% en AUC met ~20%, en toediening met voedsel is vereist om adequate blootstelling te garanderen.
• Verdelingsvolume: 1.050 L — uitgebreide weefseldistributie, met beperkte CNS-penetratie.
• Eiwitbinding: 97,8%, voornamelijk aan albumine.
• Metabolisme: hydrolytische splitsing door esterasen is de dominante route — produceert de belangrijkste metaboliet BIBF 1202, die vervolgens door intestinale en hepatische UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 en UGT1A10 wordt geglucuronideerd tot BIBF 1202-glucuronide. CYP-gemedieerd metabolisme (overwegend CYP3A4) is gering (~5% van het totaal).
• Halfwaardetijd: terminale eliminatiehalfwaardetijd 10–15 uur; effectieve halfwaardetijd bij IPF-patiënten ~9,5 uur.
• Uitscheiding: overwegend via de feces (~93%); renale klaring ~0,65% van de totale dosis.
• Klaring: totale plasmaklaring 1.390 mL/min; renale klaring 20 mL/min.
• P-gp-interactie: nintedanib is zowel een substraat als een remmer van P-glycoproteïne; klinisch relevante interacties met potente P-gp-modulatoren.

• Idiopathische pulmonale fibrose (IPF) bij volwassenen — om de progressie van de ziekte te vertragen.
• Interstitiële longziekte geassocieerd met systemische sclerose (SSc-ILD) bij volwassenen, adolescenten en kinderen ≥6 jaar.
• Chronische fibroserende interstitiële longziekten (ILD’s) met een progressief fenotype, van elke etiologie, bij volwassenen; en bij pediatrische patiënten 6–17 jaar voor klinisch significante progressief fibroserende ILD’s (EU-etiket).
• Niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC), adenocarcinoom-histologie (merknaam Vargatef) — in combinatie met docetaxel voor volwassen patiënten met gemetastaseerde, lokaal gevorderde of recidiverende ziekte na eerstelijnschemotherapie. (Goedgekeurd in de EU; de FDA-goedkeuring richt zich op de indicaties IPF en ILD.)

• Overgevoeligheid voor nintedanib, pinda of soja (sojalecithine is een hulpstof) of voor een andere hulpstof.
• Zwangerschap.

Zeer vaak (≥1/10): diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, verminderde eetlust, gewichtsverlies, verhoogde transaminasen (ALT, AST), verhoogde GGT.

Vaak (≥1/100 tot <1/10): dehydratie, hoofdpijn, hypertensie, bloeding (epistaxis, gastro-intestinaal, tandvlees), trombocytopenie, perifere neuropathie, huiduitslag, pruritus.

Soms (≥1/1.000 tot <1/100): geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel (DILI, soms ernstig), verhogingen van leverenzymen >5× ULN, pancreatitis, arteriële trombo-embolie (waaronder myocardinfarct), veneuze trombo-embolie, gastro-intestinale perforatie (zelden maar ernstig), proteïnurie, wondhelingscomplicaties.

Zelden tot zeer zelden: ernstig leverletsel, waaronder leverfalen, syndroom van Stevens-Johnson, exfoliatieve dermatitis.

Klasse-effect met bloedingsrisico: VEGFR-remming predisponeert tot bloedingen en verminderde wondheling; het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen is bescheiden verhoogd.

• Sterke P-gp- en CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, erytromycine, claritromycine, ritonavir-versterkte antivirale middelen): kunnen de nintedanib-blootstelling verhogen — met voorzichtigheid gebruiken en controleren op bijwerkingen; overweeg 100 mg-dosering.
• Sterke P-gp- en CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid): verminderen de nintedanib-blootstelling — gelijktijdige toediening wordt afgeraden.
• Pirfenidon: de combinatie is onderzocht; farmacokinetische interacties zijn klinisch niet prohibitief maar additieve gastro-intestinale bijwerkingen komen vaak voor.
• Anticoagulantia en antibloedplaatjesmiddelen: additief bloedingsrisico; nauwgezet controleren.
• NSAID’s: additief bloedings- en renaal risico.
• Geen klinisch zinvol effect van nintedanib zelf op CYP-enzymen.

Capsules worden heel doorgeslikt met water met voedsel (een hoofdmaaltijd). Niet kauwen, breken of openen. ’s Ochtends en ‘s avonds innemen, ongeveer 12 uur uit elkaar.

Idiopathische pulmonale fibrose, progressief fibroserende ILD’s en SSc-ILD (volwassenen)

• Standaarddosis: 150 mg tweemaal daags.
• Dosisverlaging: 100 mg tweemaal daags voor tolerantie of interacties.
• Behandelduur: onbepaald — ziektemodificerende therapie wordt voortgezet zolang het voordeel opweegt tegen de schade.

Pediatrie (6–17 jaar, progressief fibroserende ILD’s of SSc-ILD; EU-etiket)

• Doseringen op basis van gewichtsklassen: volgens de huidige productinformatie — doorgaans 100 mg tweemaal daags in lichtere gewichtsklassen en 150 mg tweemaal daags bij oudere/zwaardere patiënten.

Niet-kleincellig longcarcinoom (Vargatef, in combinatie met docetaxel)

• 200 mg tweemaal daags op dagen 2–21 van elke 21-daagse cyclus (docetaxel toegediend op dag 1 van elke cyclus).

Nierfunctiestoornis

• Licht tot matig: geen dosisaanpassing.
• Ernstig (CrCl <30 mL/min): farmacokinetische gegevens beperkt; met voorzichtigheid gebruiken en overweeg 100 mg tweemaal daags.

Leverfunctiestoornis

• Licht (Child-Pugh A): overweeg 100 mg tweemaal daags voor IPF/ILD-indicaties.
• Matig (Child-Pugh B): niet aanbevolen.
• Ernstig (Child-Pugh C): gecontra-indiceerd.

Dosisaanpassing bij bijwerkingen

• Diarree, misselijkheid, braken: optimaliseer ondersteunende therapie (loperamide, anti-emetica), zorg voor hydratie. Bij graad 2 of aanhoudend: onderbreken; hervatten met 100 mg tweemaal daags en daarna opnieuw titreren.
• Verhoogde transaminasen: controleer LFT bij baseline, maandelijks gedurende 3 maanden en daarna om de 3 maanden. Bij verhogingen >3× ULN met symptomen of tekenen van leverletsel, of >5× ULN zonder, onderbreken; bij normalisatie hervatten in verlaagde dosis.

Vergeten dosis

Indien een dosis is vergeten, neem de volgende geplande dosis op de gebruikelijke tijd. Geen dubbele dosis innemen om in te halen.

Hepatotoxiciteit

Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel, waaronder zeldzame gevallen van ernstig en fataal leverfalen, is gemeld. Meet transaminasen en bilirubine vóór de start, maandelijks gedurende de eerste drie maanden en daarna om de drie maanden, alsook op klinische indicatie. Onderbreek of verlaag de dosis bij significante verhogingen.

Diarree en gastro-intestinale verdraagbaarheid

Diarree is bij de meeste patiënten de dosisbeperkende bijwerking. Adviseer over hydratie, dieetaanpassingen en snel gebruik van loperamide. Aanhoudende of ernstige diarree rechtvaardigt dosisverlaging of onderbreking.

Bloeding

VEGFR-remming verhoogt het risico op bloedingen. Met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met bekend bloedingsrisico, met volledige anticoagulatie of na recente chirurgische ingreep. Stop nintedanib ten minste 1 week vóór een geplande operatie; hervat pas wanneer de wondheling bevredigend is.

Arteriële en veneuze trombo-embolie

Patiënten met een hoog cardiovasculair risico, eerdere trombo-embolie of actieve hartaandoening vereisen een zorgvuldige afweging van baten en risico’s.

Gastro-intestinale perforatie

Zeldzaam maar ernstig. Voorzichtigheid bij patiënten met eerdere buikchirurgie, peptische ulceratie of diverticulaire ziekte. Staken bij perforatie.

Wondheling

VEGFR-remming verstoort de wondheling; pauzeer de therapie rondom electieve chirurgie en hervat pas nadat de wondheling volledig is.

Zwangerschap en borstvoeding

• Zwangerschap: gecontra-indiceerd. Effectieve anticonceptie vereist bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd tijdens de behandeling en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis. Nintedanib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiva verminderen bij patiënten met braken of diarree — aanvullende barrièremethoden worden aanbevolen.
• Borstvoeding: niet aanbevolen.

Allergie voor soja en pinda

De capsule bevat sojalecithine; gecontra-indiceerd bij patiënten met pinda- of soja-overgevoeligheid.

Roken

Rokers hebben een lagere nintedanib-blootstelling; stoppen met roken wordt onafhankelijk geadviseerd en gaat gepaard met betere uitkomsten bij fibroserende longziekten.

Effect op rijvaardigheid

Geen specifieke verstoring verwacht, maar symptomen als vermoeidheid, duizeligheid of visuele stoornissen kunnen het rijden of het bedienen van machines tijdelijk beïnvloeden.

Niet bewaren boven 25 °C. Doordrukstrip: bewaren in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht. Fles: houd de fles goed gesloten ter bescherming tegen vocht.

4 jaar voor de zachte capsules van 25 mg; 3 jaar voor de zachte capsules van 100 mg en 150 mg. Niet gebruiken na de op de verpakking vermelde vervaldatum.

Recept vereist (Rx). Gestart door specialisten in ILD of thoracale oncologie en gedistribueerd via specialty-pharmacy-kanalen gezien de prijs, monitoringvereisten en ernst van de ziekte.