Nintédanib

Le nintédanib est un inhibiteur oral et intracellulaire de kinases qui occupe la poche de liaison de l’ATP de multiples tyrosine kinases réceptrices et non réceptrices dont la signalisation entraîne les caractéristiques cardinales de la fibrose pulmonaire — prolifération et migration des fibroblastes, transformation en myofibroblastes et dépôt aberrant de matrice extracellulaire — et qui soutiennent également l’angiogenèse tumorale. En perturbant simultanément plusieurs voies parallèles pro-fibrotiques et pro-angiogéniques, le nintédanib ralentit le déclin de la fonction pulmonaire dans les maladies fibrosantes progressives chroniques et apporte un effet anti-angiogénique dans certaines tumeurs.

Mécanisme d’action

• Inhibition des récepteurs tyrosine kinases : le nintédanib occupe de façon compétitive le site de liaison de l’ATP des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR-α et -β), des récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR-1, -2, -3), des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGFR-1, -2, -3) et de la tyrosine kinase de type FMS-3 (FLT3). Ces récepteurs orchestrent la prolifération, la migration et la transformation des fibroblastes pulmonaires dans les PI fibrosantes, ainsi que la prolifération et la survie des cellules endothéliales tumorales, des péricytes et des cellules musculaires lisses.
• Inhibition des kinases non réceptrices : inhibe également les kinases de la famille Src (Src, Lck, Lyn). L’inhibition de la voie Src contribue spécifiquement à l’effet antifibrotique ; la contribution thérapeutique de l’inhibition de Lck et Lyn est moins claire.
• Effet antifibrotique net : réduit la transition fibroblaste-myofibroblaste, atténue le dépôt de collagène et ralentit la cicatrisation progressive du parenchyme pulmonaire. Dans les essais cliniques (INPULSIS, INBUILD, SENSCIS), le nintédanib a réduit d’environ 50 % le taux annuel de déclin de la capacité vitale forcée (CVF) dans la FPI, les PI fibrosantes progressives et la PI-SSc.
• Effet anti-angiogénique : par inhibition VEGFR/FGFR/PDGFR, atténue l’angiogenèse tumorale — justification de l’association au docétaxel dans l’adénocarcinome bronchique.

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité absolue ~ 4,7 % (faible, du fait de l’effet de premier passage et de l’efflux par la P-glycoprotéine). Tmax 2 heures à jeun, 4 heures après un repas ; un repas riche en lipides augmente la Cmax d’environ 15 % et l’AUC d’environ 20 %, et l’administration avec un repas est nécessaire pour assurer une exposition adéquate.
• Volume de distribution : 1 050 L — distribution tissulaire étendue, pénétration limitée du SNC.
• Liaison aux protéines : 97,8 %, principalement à l’albumine.
• Métabolisme : clivage hydrolytique par les estérases comme voie dominante — produit le principal métabolite BIBF 1202, ensuite glucuronoconjugué par UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 et UGT1A10 intestinales et hépatiques en BIBF 1202 glucuronide. Métabolisme par les CYP (principalement CYP3A4) mineur (~ 5 % du total).
• Demi-vie : demi-vie terminale 10 à 15 heures ; demi-vie effective chez les patients FPI ~ 9,5 heures.
• Excrétion : principalement fécale (~ 93 %) ; clairance rénale ~ 0,65 % de la dose totale.
• Clairance : clairance plasmatique totale 1 390 mL/min ; clairance rénale 20 mL/min.
• Interaction avec la P-gp : le nintédanib est à la fois substrat et inhibiteur de la P-glycoprotéine ; interactions cliniquement pertinentes avec des modulateurs puissants de la P-gp.

• Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) chez l’adulte — pour ralentir la progression.
• Pneumopathie interstitielle associée à la sclérodermie systémique (PI-SSc) chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant ≥ 6 ans.
• Pneumopathies interstitielles fibrosantes chroniques (PI) à phénotype progressif, quelle qu’en soit l’étiologie, chez l’adulte ; et chez l’enfant de 6 à 17 ans dans les PI fibrosantes progressives cliniquement significatives (AMM UE).
• Cancer pulmonaire non à petites cellules (CBNPC), histologie adénocarcinome (marque Vargatef) — en association au docétaxel chez l’adulte atteint de maladie métastatique, localement avancée ou récidivante après chimiothérapie de première ligne. (Autorisé dans l’UE ; l’autorisation FDA porte sur les indications FPI et PI.)

• Hypersensibilité au nintédanib, à l’arachide ou au soja (la lécithine de soja est un excipient), ou à un autre excipient.
• Grossesse.

Très fréquents (≥ 1/10) : diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diminution de l’appétit, perte de poids, élévation des transaminases (ALAT, ASAT), élévation des GGT.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : déshydratation, céphalées, hypertension, saignements (épistaxis, gastro-intestinaux, gingivaux), thrombopénie, neuropathie périphérique, éruption, prurit.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : lésion hépatique médicamenteuse (parfois sévère), élévations des enzymes hépatiques > 5 × LSN, pancréatite, thromboembolie artérielle (y compris infarctus du myocarde), thromboembolie veineuse, perforation gastro-intestinale (rare mais grave), protéinurie, complications de cicatrisation.

Rares à très rares : atteinte hépatique sévère, y compris insuffisance hépatique, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative.

Effet de classe du risque hémorragique : l’inhibition du VEGFR prédispose aux saignements et à une cicatrisation altérée ; le risque d’événements cardiovasculaires est modérément augmenté.

• Inhibiteurs puissants de la P-gp et du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, antiviraux boostés par ritonavir) : peuvent augmenter l’exposition au nintédanib — utiliser avec prudence et surveiller les effets indésirables ; envisager un dosage à 100 mg.
• Inducteurs puissants de la P-gp et du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis) : réduisent l’exposition — co-administration non recommandée.
• Pirfénidone : l’association a été étudiée ; les interactions PK ne sont pas cliniquement prohibitives mais des effets digestifs additifs sont fréquents.
• Anticoagulants et antiagrégants plaquettaires : risque hémorragique additif ; surveillance étroite.
• AINS : risque hémorragique et rénal additif.
• Pas d’effet cliniquement pertinent du nintédanib lui-même sur les enzymes CYP.

Les capsules sont avalées entières avec de l’eau avec un repas (un repas principal). Ne pas mâcher, écraser ni ouvrir. À prendre le matin et le soir, à environ 12 heures d’intervalle.

Fibrose pulmonaire idiopathique, PI fibrosantes progressives et PI-SSc (adulte)

• Dose standard : 150 mg deux fois par jour.
• Réduction de dose : 100 mg deux fois par jour pour des raisons de tolérance ou d’interactions.
• Durée du traitement : indéfinie — thérapie modificatrice de la maladie poursuivie tant que le bénéfice l’emporte.

Pédiatrie (6–17 ans, PI fibrosantes progressives ou PI-SSc ; AMM UE)

• Posologie selon le poids : conformément à l’AMM en vigueur — typiquement 100 mg deux fois par jour dans les tranches de poids les plus basses et 150 mg deux fois par jour chez les patients plus âgés/lourds.

Cancer pulmonaire non à petites cellules (Vargatef, en association avec le docétaxel)

• 200 mg deux fois par jour aux jours 2 à 21 de chaque cycle de 21 jours (docétaxel administré au jour 1).

Insuffisance rénale

• Légère à modérée : pas d’ajustement.
• Sévère (ClCr < 30 mL/min) : données PK limitées ; à utiliser avec prudence et envisager 100 mg deux fois par jour.

Insuffisance hépatique

• Légère (Child-Pugh A) : envisager 100 mg deux fois par jour dans la FPI/PI.
• Modérée (Child-Pugh B) : non recommandée.
• Sévère (Child-Pugh C) : contre-indiquée.

Ajustement de dose pour effets indésirables

• Diarrhée, nausées, vomissements : optimiser le traitement de soutien (lopéramide, antiémétiques), maintenir l’hydratation. En cas de grade 2 ou persistant, interrompre ; reprendre à 100 mg deux fois par jour puis re-titrer.
• Élévation des transaminases : contrôler le bilan hépatique à l’initiation, mensuellement pendant 3 mois, puis tous les 3 mois. Pour des élévations > 3 × LSN avec symptômes ou signes d’atteinte hépatique, ou > 5 × LSN sans, interrompre ; reprendre à dose réduite après normalisation.

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, prendre la dose suivante à l’heure habituelle. Ne pas doubler.

Hépatotoxicité

Lésions hépatiques médicamenteuses, y compris cas rares d’insuffisance hépatique sévère et fatale, ont été rapportés. Mesurer transaminases et bilirubine avant l’instauration, mensuellement les 3 premiers mois, puis tous les 3 mois et en fonction de la clinique. Interrompre ou réduire la dose en cas d’élévations significatives.

Diarrhée et tolérance digestive

La diarrhée est l’effet limitant chez la plupart des patients. Conseiller hydratation, adaptation alimentaire et usage rapide du lopéramide. Une diarrhée persistante ou sévère justifie une réduction ou une interruption.

Saignements

L’inhibition du VEGFR augmente le risque d’événements hémorragiques. Prudence chez les patients à risque hémorragique connu, sous anticoagulation à pleine dose ou après intervention chirurgicale récente. Arrêter le nintédanib au moins 1 semaine avant une chirurgie programmée ; ne reprendre qu’après cicatrisation satisfaisante.

Thromboembolie artérielle et veineuse

Les patients à haut risque cardiovasculaire, antécédents thromboemboliques ou cardiopathie active requièrent une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque.

Perforation gastro-intestinale

Rare mais grave. Prudence chez les patients aux antécédents chirurgicaux abdominaux, ulcère peptique ou diverticulose. Arrêter en cas de perforation.

Cicatrisation

L’inhibition du VEGFR altère la cicatrisation ; suspendre le traitement autour d’une chirurgie programmée et ne le reprendre qu’après cicatrisation complète.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : contre-indiquée. Contraception efficace requise chez la femme en âge de procréer pendant le traitement et au moins 3 mois après la dernière dose. Le nintédanib peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux en cas de vomissements ou de diarrhée — méthode barrière additionnelle recommandée.
• Allaitement : non recommandé.

Allergie au soja et à l’arachide

La capsule contient de la lécithine de soja ; contre-indiquée en cas d’hypersensibilité à l’arachide ou au soja.

Tabagisme

Les fumeurs ont une exposition au nintédanib plus faible ; l’arrêt du tabac est conseillé indépendamment et est associé à de meilleurs résultats dans les maladies pulmonaires fibrosantes.

Effet sur la conduite

Pas d’altération spécifique attendue, mais fatigue, vertiges ou troubles visuels peuvent transitoirement affecter l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Plaquettes : à conserver dans l’emballage d’origine pour protéger de l’humidité. Flacon : conserver le flacon bien fermé pour protéger de l’humidité.

4 ans pour les capsules molles 25 mg ; 3 ans pour les capsules molles 100 mg et 150 mg. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur l’emballage.

Soumis à prescription médicale (Rx). Instauré par des spécialistes en PI ou en oncologie thoracique et délivré via des pharmacies spécialisées compte tenu du coût, des exigences de surveillance et de la sévérité de la maladie.