Nintedanib

Nintedanib jest doustnym, wewnątrzkomórkowym inhibitorem kinaz, który zajmuje kieszeń wiążącą ATP wielu receptorowych i nie-receptorowych kinaz tyrozynowych, których sygnałowanie napędza kardynalne cechy włóknienia płuc — proliferację i migrację fibroblastów, transformację miofibroblastów oraz nieprawidłowe odkładanie macierzy zewnątrzkomórkowej — oraz wspierają angiogenezę nowotworową. Zakłócając kilka równoległych szlaków profibrotycznych i proangiogennych jednocześnie, nintedanib spowalnia spadek czynności płuc w przewlekłych postępujących chorobach włókniejących i wnosi działanie chemioterapii antyangiogennej w wybranych nowotworach.

Mechanizm działania

• Hamowanie receptorowych kinaz tyrozynowych: nintedanib kompetycyjnie zajmuje miejsce wiązania ATP w receptorach płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR-α i -β), receptorach czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR-1, -2, -3), receptorach czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR-1, -2, -3) oraz kinazie tyrozynowej podobnej do FMS-3 (FLT3). Receptory te pośredniczą w proliferacji, migracji i transformacji fibroblastów płuc w włókniejących ILD oraz w proliferacji i przeżyciu komórek śródbłonka, perycytów i komórek mięśni gładkich związanych z nowotworem.
• Hamowanie kinaz nie-receptorowych: hamuje również kinazy z rodziny Src (Src, Lck, Lyn). Hamowanie szlaku Src przyczynia się specyficznie do efektu antyfibrotycznego; udział terapeutyczny hamowania Lck i Lyn jest niejasny.
• Wynikowy efekt antyfibrotyczny: zmniejsza przejście fibroblast–miofibroblast, osłabia odkładanie kolagenu i spowalnia postępujące bliznowacenie miąższu płuca. W badaniach klinicznych (INPULSIS, INBUILD, SENSCIS) nintedanib zmniejszył roczne tempo spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) o około 50% w IPF, postępujących włókniejących ILD i SSc-ILD.
• Efekt antyangiogenny: poprzez hamowanie VEGFR/FGFR/PDGFR osłabia angiogenezę nowotworową — uzasadnienie skojarzenia z docetakselem w NSCLC o histologii gruczolakoraka.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: bezwzględna biodostępność ~4,7% (niska, ze względu na metabolizm pierwszego przejścia i wypływ przez glikoproteinę P). Tmax 2 godziny na czczo, 4 godziny po posiłku; posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu zwiększa Cmax o ~15% i AUC o ~20%, a podawanie z pokarmem jest wymagane dla zapewnienia odpowiedniej ekspozycji.
• Objętość dystrybucji: 1050 L — rozległa dystrybucja tkankowa, z ograniczoną penetracją do OUN.
• Wiązanie z białkami: 97,8%, głównie z albuminą.
• Metabolizm: hydrolityczne rozszczepienie przez esterazy jest dominującą drogą — produkuje główny metabolit BIBF 1202, który następnie ulega glukuronidacji przez jelitowe i wątrobowe UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 i UGT1A10 do glukuronidu BIBF 1202. Metabolizm pośredniczony przez CYP (głównie CYP3A4) jest niewielki (~5% całkowitego).
• Okres półtrwania: końcowy okres półtrwania eliminacji 10–15 godzin; efektywny okres półtrwania u pacjentów z IPF ~9,5 godziny.
• Wydalanie: głównie z kałem (~93%); klirens nerkowy ~0,65% całkowitej dawki.
• Klirens: całkowity klirens osoczowy 1390 mL/min; klirens nerkowy 20 mL/min.
• Interakcja z P-gp: nintedanib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem glikoproteiny P; klinicznie istotne interakcje z silnymi modulatorami P-gp.

• Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) u dorosłych — w celu spowolnienia progresji choroby.
• Śródmiąższowa choroba płuc związana z twardziną układową (SSc-ILD) u dorosłych, młodzieży i dzieci ≥6 lat.
• Przewlekłe włókniejące śródmiąższowe choroby płuc (ILD) o fenotypie postępującym, dowolnej etiologii, u dorosłych; oraz u pacjentów pediatrycznych w wieku 6–17 lat w klinicznie istotnych postępujących włókniejących ILD (oznakowanie UE).
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC), histologia gruczolakoraka (marka Vargatef) — w skojarzeniu z docetakselem u dorosłych pacjentów z chorobą przerzutową, miejscowo zaawansowaną lub nawrotową po pierwszej linii chemioterapii. (Zatwierdzony w UE; zatwierdzenie FDA koncentruje się na wskazaniach IPF i ILD.)

• Nadwrażliwość na nintedanib, orzeszki ziemne lub soję (lecytyna sojowa jest substancją pomocniczą) lub którąkolwiek inną substancję pomocniczą.
• Ciąża.

Bardzo częste (≥1/10): biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, zmniejszony apetyt, utrata masy ciała, zwiększenie aktywności transaminaz (ALT, AST), zwiększenie GGT.

Częste (≥1/100 do <1/10): odwodnienie, ból głowy, nadciśnienie, krwawienie (z nosa, żołądkowo-jelitowe, dziąseł), trombocytopenia, neuropatia obwodowa, wysypka, świąd.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): polekowe uszkodzenie wątroby (DILI, czasami ciężkie), zwiększenie enzymów wątrobowych >5× ULN, zapalenie trzustki, zatorowość tętnicza (w tym zawał serca), żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, perforacja przewodu pokarmowego (rzadko, ale poważnie), białkomocz, powikłania gojenia ran.

Rzadkie do bardzo rzadkich: ciężkie uszkodzenie wątroby, w tym niewydolność wątroby, zespół Stevensa-Johnsona, złuszczające zapalenie skóry.

Efekt klasy ryzyka krwawienia: hamowanie VEGFR predysponuje do krwawienia i upośledzonego gojenia ran; ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych umiarkowanie podwyższone.

• Silne inhibitory P-gp i CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, leki przeciwwirusowe wzmacniane rytonawirem): mogą zwiększać ekspozycję na nintedanib — stosować z ostrożnością i monitorować pod kątem działań niepożądanych; rozważyć dawkowanie 100 mg.
• Silne induktory P-gp i CYP3A4 (ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, dziurawiec): zmniejszają ekspozycję na nintedanib — współpodawanie nie jest zalecane.
• Pirfenidon: skojarzenie zostało zbadane; interakcje farmakokinetyczne nie są klinicznie zaporowe, ale addytywne działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są częste.
• Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: addytywne ryzyko krwawienia; monitorować ściśle.
• NLPZ: addytywne ryzyko krwawienia i nerkowe.
• Brak klinicznie istotnego wpływu samego nintedanibu na enzymy CYP.

Kapsułki połykać w całości popijając wodą z pokarmem (główny posiłek). Nie żuć, nie kruszyć ani nie otwierać. Przyjmować rano i wieczorem, w odstępie około 12 godzin.

Idiopatyczne włóknienie płuc, postępujące włókniejące ILD i SSc-ILD (dorośli)

• Dawka standardowa: 150 mg dwa razy na dobę.
• Redukcja dawki: 100 mg dwa razy na dobę ze względu na tolerancję lub interakcje.
• Czas trwania leczenia: nieokreślony — terapia modyfikująca przebieg choroby kontynuowana tak długo, jak długo korzyści przeważają nad szkodami.

Pediatria (wiek 6–17 lat, postępujące włókniejące ILD lub SSc-ILD; oznakowanie UE)

• Dawkowanie według przedziałów masy ciała: zgodnie z aktualnym oznakowaniem produktu — zwykle 100 mg dwa razy na dobę w niższych przedziałach masy ciała i 150 mg dwa razy na dobę u starszych/cięższych pacjentów.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (Vargatef, w skojarzeniu z docetakselem)

• 200 mg dwa razy na dobę w dniach 2–21 każdego 21-dniowego cyklu (docetaksel podawany w dniu 1 każdego cyklu).

Zaburzenia czynności nerek

• Łagodne do umiarkowanych: bez dostosowania dawki.
• Ciężkie (CrCl <30 mL/min): ograniczone dane farmakokinetyczne; stosować z ostrożnością i rozważyć 100 mg dwa razy na dobę.

Zaburzenia czynności wątroby

• Łagodne (Child-Pugh A): rozważyć 100 mg dwa razy na dobę dla wskazań IPF/ILD.
• Umiarkowane (Child-Pugh B): niezalecane.
• Ciężkie (Child-Pugh C): przeciwwskazane.

Dostosowanie dawki przy działaniach niepożądanych

• Biegunka, nudności, wymioty: zoptymalizować leczenie podtrzymujące (loperamid, leki przeciwwymiotne), utrzymać nawodnienie. Jeśli stopień 2 lub utrzymujące się, przerwać; wznowić od 100 mg dwa razy na dobę, następnie ponownie titrować.
• Zwiększenia aktywności transaminaz: monitorować LFT na początku, co miesiąc przez 3 miesiące, następnie co 3 miesiące. Przy zwiększeniach >3× ULN z objawami lub oznakami uszkodzenia wątroby lub >5× ULN bez objawów przerwać; wznowić w zmniejszonej dawce po normalizacji.

Pominięta dawka

Jeśli dawka zostanie pominięta, przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę o zwykłej porze. Nie przyjmować podwójnej dawki, aby nadrobić.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano polekowe uszkodzenie wątroby, w tym rzadkie przypadki ciężkiej i śmiertelnej niewydolności wątroby. Oznaczyć transaminazy i bilirubinę przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące i co trzy miesiące potem oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Przerwać lub zmniejszyć dawkę przy znaczących zwiększeniach.

Biegunka i tolerancja ze strony przewodu pokarmowego

Biegunka jest u większości pacjentów działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę. Doradzać w sprawie nawodnienia, modyfikacji diety i niezwłocznego stosowania loperamidu. Utrzymująca się lub ciężka biegunka wymaga redukcji dawki lub przerwania.

Krwawienie

Hamowanie VEGFR zwiększa ryzyko zdarzeń krwotocznych. Stosować z ostrożnością u pacjentów ze znanym ryzykiem krwawienia, na pełnodawkowej antykoagulacji lub po niedawnej interwencji chirurgicznej. Odstawić nintedanib co najmniej 1 tydzień przed planowanym zabiegiem operacyjnym; wznowić dopiero, gdy gojenie ran jest zadowalające.

Zatorowość tętnicza i żylna

Pacjenci z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, przebytą zatorowością lub aktywną chorobą serca wymagają starannej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Perforacja przewodu pokarmowego

Rzadka, ale poważna. Ostrożność u pacjentów po wcześniejszych operacjach jamy brzusznej, z chorobą wrzodową lub uchyłkowatością. Odstawić w przypadku perforacji.

Gojenie ran

Hamowanie VEGFR upośledza gojenie ran; wstrzymać terapię wokół planowych operacji i wznowić dopiero po pełnym zagojeniu rany.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: przeciwwskazany. Wymagana skuteczna antykoncepcja u kobiet w wieku rozrodczym podczas terapii i przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce. Nintedanib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych u pacjentek z wymiotami lub biegunką — zalecane dodatkowe metody barierowe.
• Karmienie piersią: niezalecane.

Alergia na soję i orzeszki ziemne

Kapsułka zawiera lecytynę sojową; przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję.

Palenie

Palacze mają niższą ekspozycję na nintedanib; rzucenie palenia jest zalecane niezależnie i wiąże się z poprawą wyników w włókniejących chorobach płuc.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Nie oczekuje się specyficznego upośledzenia, ale objawy takie jak zmęczenie, zawroty głowy lub zaburzenia widzenia mogą przejściowo wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Nie przechowywać powyżej 25°C. Blister: przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Butelka: trzymać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią.

4 lata dla miękkich kapsułek 25 mg; 3 lata dla miękkich kapsułek 100 mg i 150 mg. Nie stosować po upływie daty ważności wydrukowanej na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx). Inicjowany przez specjalistów ILD lub onkologii klatki piersiowej i wydawany przez specjalistyczne kanały aptek ze względu na cenę, wymagania monitorowania i ciężkość choroby.