Lumacaftor/ivacaftor

O lumacaftor/ivacaftor atua sobre dois defeitos moleculares distintos da mutação mais frequente do CFTR (F508del), agindo em passos sequenciais do ciclo de vida da proteína CFTR: primeiro, o lumacaftor corrige o defeito de processamento associado à malformação para que mais proteína atinja a superfície celular; depois, o ivacaftor potencia o gating dos canais resgatados.

Mecanismo de ação

Biologia do F508del

Em cerca de 70 % dos cromossomas com fibrose quística a nível mundial, a mutação F508del origina uma proteína CFTR com deleção da fenilalanina 508. A proteína mutada:

1. Malformada, é orientada pelo sistema de controlo de qualidade do retículo endoplasmático para degradação proteassomal, pelo que chega muito pouco à superfície celular (defeito de classe II — tráfego).
2. A pequena fração que chega à membrana apresenta menor probabilidade de abertura do canal e menor estabilidade à superfície (defeito de classes III/VI — gating e estabilidade).

Lumacaftor (corretor)

• Atua como acompanhante do folding proteico — liga-se à F508del-CFTR durante a biossíntese e melhora a sua estabilidade conformacional, permitindo que a proteína escape ao controlo de qualidade do RE e seja transportada para a membrana apical.
• In vitro, aumenta a quantidade, a estabilidade e a função do F508del-CFTR à superfície celular em culturas primárias de epitélio brônquico humano.

Ivacaftor (potenciador)

• Liga-se diretamente ao canal CFTR na membrana e aumenta a sua probabilidade de abertura, de forma dependente da fosforilação e independente do ATP.
• A quantidade de transporte de cloreto e bicarbonato restaurado é o produto de (número de canais à superfície) × (probabilidade de abertura) — daí a complementaridade farmacológica do corretor e do potenciador nos homozigóticos para F508del.

Efeito farmacodinâmico

• Nos ensaios, redução média do cloreto no suor de aproximadamente 20–32 mmol/L face ao basal à semana 24, transversalmente aos grupos etários (com reascensão para o basal nas 2 semanas seguintes à interrupção do tratamento).
• Melhoria absoluta média do ppFEV1 face ao placebo de 2,6–3,0 pontos percentuais às 24 semanas em adultos; o benefício clínico é modesto e não está estritamente correlacionado com a variação do cloreto no suor.
• Redução da taxa de exacerbações pulmonares, do internamento e do uso de antibióticos intravenosos; ganho ponderal modesto.
• Sem prolongamento clinicamente relevante do QTc; observa-se ligeira diminuição da frequência cardíaca (até ~ 8 bpm) no início.

Farmacocinética

Lumacaftor

• Absorção: efeito de primeira passagem extenso; uma refeição com gordura duplica aproximadamente a exposição — a administração com alimentos com gordura é obrigatória.
• Tmáx 4 horas com alimentos.
• Volume de distribuição: ~ 86 L (aparente).
• Ligação proteica: 99 %, sobretudo à albumina.
• Metabolismo: mínimo — predominantemente excretado inalterado nas fezes.
• Semivida: ~ 26 horas.
• Eliminação: ~ 51 % inalterado nas fezes; ~ 8,6 % na urina (sobretudo como metabolitos; < 0,2 % inalterado).
• Depuração aparente: ~ 2,4 L/h.
• Indutor potente da CYP3A: principal fonte de interações medicamentosas na associação.

Ivacaftor (nesta associação)

• Consulte a página dedicada ao Ivacaftor para a farmacocinética em monoterapia. Em associação com o lumacaftor, a exposição ao ivacaftor está reduzida (~ 80 % de AUC inferior) devido à indução da CYP3A pelo lumacaftor; as dosagens em granulado e comprimido do Orkambi são calibradas para compensar. Tmáx ~ 4 h com alimentos; semivida ~ 9 h.

• Fibrose quística em doentes com 1 ano ou mais, homozigóticos para a mutação F508del do gene CFTR. Se o genótipo for desconhecido, um teste de mutações da FQ aprovado pela FDA deve confirmar a presença de F508del em ambos os alelos.

O lumacaftor/ivacaftor não é eficaz em doentes heterozigóticos para F508del com um segundo alelo não responsivo; esses doentes são candidatos às associações tezacaftor/ivacaftor ou elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.

• Hipersensibilidade ao lumacaftor, ao ivacaftor ou a qualquer um dos excipientes.

Muito frequentes (≥ 1/10): dispneia, nasofaringite, infeção das vias respiratórias superiores, cefaleia, dor abdominal, diarreia, náuseas, dor orofaríngea, exantema, aumento da creatina-fosfocinase (CPK) sanguínea.

Frequentes (≥ 1/100 a < 1/10): rinite, sinusite, gripe, desconforto gastrointestinal, vómitos, flatulência, elevação das transaminases (ALT, AST), alterações menstruais (em especial em mulheres sob contraceção hormonal), bactérias na expetoração.

Pouco frequentes: reações de hipersensibilidade, encefalopatia hepática em doença hepática avançada associada à FQ.

Sinal específico — sintomas respiratórios no início: 5–10 % dos doentes apresentam agravamento da dispneia ou aperto torácico durante as primeiras 1–3 semanas; habitualmente autolimitado, mas pode ocasionalmente exigir interrupção breve e reintrodução mais lenta.

Pressão arterial: pequenos aumentos médios observados; monitorizar em doentes com hipertensão preexistente.

Cataratas: foram descritas opacidades não congénitas do cristalino em doentes pediátricos sob produtos contendo ivacaftor; recomenda-se monitorização oftalmológica.

O lumacaftor é um indutor potente da CYP3A e um inibidor das CYP2C8 e CYP2C9, com efeitos modestos sobre a glicoproteína-P. O ivacaftor é um substrato sensível da CYP3A. Este perfil cria muitas interações clinicamente importantes, devendo a prescrição ser revista em conjunto com toda a medicação concomitante.

• Contracetivos hormonais (orais, injetáveis, transdérmicos, implantáveis): eficácia acentuadamente reduzida pela indução da CYP3A — recomenda-se contraceção não hormonal (por exemplo, DIU de cobre, métodos de barreira).
• Inibidores potentes da CYP3A (cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, ritonavir): não é necessário ajuste posológico para a associação (o lumacaftor induz a CYP3A, compensando em parte). Para o ivacaftor em monoterapia aplicam-se restrições.
• Indutores potentes da CYP3A (rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hipericão): contraindicados — reduzem substancialmente a exposição ao ivacaftor.
• Substratos sensíveis da CYP3A (midazolam, alfentanil, fentanil, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, bloqueadores dos canais de cálcio di-hidropiridínicos, estatinas metabolizadas pela CYP3A): exposição reduzida — monitorizar e ponderar ajuste posológico do substrato.
• Varfarina e outros fármacos de índice terapêutico estreito metabolizados pelas CYP: monitorizar atentamente o INR (varfarina) ou os parâmetros adequados.
• Itraconazol e outros antifúngicos utilizados na ABPA na FQ: a eficácia pode estar reduzida.
• Corticosteroides inalados e sistémicos: a exposição pode estar reduzida.
• Sumo de toranja e laranja-de-Sevilha: evitar — interações com a CYP3A.
• Alimentos: tem de ser tomado com alimentos com gordura.

Tomar por via oral de 12 em 12 horas com alimentos com gordura (ovos, manteiga, manteiga de amendoim, queijo, lácteos gordos, carne). O granulado para suspensão oral deve ser bem misturado com 5 mL de alimento mole ou líquido, à temperatura ambiente ou inferior, e consumido no prazo de 1 hora.

Adultos e adolescentes ≥ 12 anos

• Dois comprimidos de lumacaftor 200 mg / ivacaftor 125 mg, duas vezes por dia (dose diária total: lumacaftor 800 mg + ivacaftor 500 mg).

Crianças dos 6 aos 11 anos

• Dois comprimidos de lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg, duas vezes por dia (dose diária total: lumacaftor 400 mg + ivacaftor 500 mg).

Crianças dos 2 aos 5 anos (granulado por faixa de peso)

• < 14 kg: granulado lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg, uma saqueta duas vezes por dia.
• ≥ 14 kg: granulado lumacaftor 150 mg / ivacaftor 188 mg, uma saqueta duas vezes por dia.

Crianças de 1 a < 2 anos (granulado por faixa de peso)

• 7 a < 9 kg: granulado lumacaftor 75 mg / ivacaftor 94 mg, uma saqueta duas vezes por dia.
• 9 a < 14 kg: granulado lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg, uma saqueta duas vezes por dia.
• ≥ 14 kg: granulado lumacaftor 150 mg / ivacaftor 188 mg, uma saqueta duas vezes por dia.

Insuficiência renal

• Ligeira a moderada: sem ajuste posológico.
• Grave (ClCr < 30 mL/min) e doença renal em fase terminal: utilizar com precaução; dados farmacocinéticos limitados.

Insuficiência hepática

• Ligeira (Child-Pugh A): sem ajuste posológico.
• Moderada (Child-Pugh B): reduzir para dois comprimidos de manhã e um comprimido à noite (ou redução proporcional do granulado); equivalente a ~ 75 % da dose diária padrão.
• Grave (Child-Pugh C): utilizar com precaução e em dose ainda mais reduzida (1 comprimido duas vezes por dia ou equivalente pediátrico) — avaliar atentamente o benefício-risco.

Coadministração com inibidor potente da CYP3A

Ao iniciar em doente já sob inibidor potente da CYP3A (antifúngico azólico, certos antivirais), começar com um comprimido por dia na primeira semana para permitir o desenvolvimento da indução da CYP3A e, depois, aumentar para a dose padrão.

Dose omitida

Se for omitida uma dose e tiverem decorrido menos de 6 horas, tomar logo que possível e retomar o esquema normal. Se tiverem passado mais de 6 horas, saltar a dose omitida e retomar o esquema. Não duplicar.

Monitorização hepatotóxica

A elevação das transaminases é frequente; foram descritas lesões hepáticas graves, incluindo em doentes com doença hepática avançada preexistente associada à FQ. Determinar ALT, AST e bilirrubina antes do início, a cada 3 meses durante o primeiro ano e, depois, anualmente. Em elevações > 5 × LSN, ou > 3 × LSN com elevação da bilirrubina, interromper e reavaliar.

Efeito respiratório no início

Aconselhar os doentes (e cuidadores) quanto à possibilidade de agravamento transitório dos sintomas respiratórios durante as primeiras 1–3 semanas. Ponderar o início num período de estabilidade clínica, com pré-tratamento broncodilatador e com seguimento próximo. O agravamento grave ou persistente justifica interrupção.

Pressão arterial

Monitorizar no início e periodicamente; o início pode associar-se a pequenos aumentos médios.

Cataratas (pediátrica)

Recomendam-se exames oftalmológicos de base e de seguimento em doentes pediátricos sob produtos contendo ivacaftor.

Contraceção

A contraceção hormonal é pouco fiável pela indução da CYP3A; aconselhar alternativas não hormonais.

Teste de mutações

É obrigatória a confirmação genotípica da homozigotia para F508del antes do início. Os doentes heterozigóticos para F508del com um segundo alelo não responsivo não obterão benefício e devem ser considerados para as associações tezacaftor/ivacaftor ou elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor.

Gravidez e aleitamento

• Gravidez: dados humanos limitados; os dados em animais não mostram lesão fetal, mas utilizar apenas se claramente necessário. É obrigatória orientação obstétrica especializada em FQ.
• Aleitamento: o lumacaftor e o ivacaftor são excretados no leite em animais; avaliar o benefício-risco para o lactente.

Comparação com o moduladorr triplo mais recente

A maioria dos doentes homozigóticos para F508del elegíveis para ambos os tratamentos recebe atualmente a associação elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (Kaftrio/Trikafta), pela sua eficácia substancialmente superior. O Orkambi mantém-se relevante quando a associação tripla não está disponível, não é tolerada ou está contraindicada.

Efeitos sobre a condução

Foram relatadas tonturas com produtos contendo ivacaftor; os doentes afetados não devem conduzir nem operar máquinas.

Coordenação dos cuidados na FQ

Iniciado e monitorizado em centros acreditados de fibrose quística, em paralelo com higiene brônquica, apoio nutricional, terapêutica de substituição enzimática pancreática e vigilância microbiológica.

Este medicamento não exige condições especiais de conservação. Conservar na embalagem de origem.

3 anos para os comprimidos 100 mg/125 mg e 4 anos para os comprimidos 200 mg/125 mg. Uma vez misturado o granulado de uma saqueta com alimento mole ou líquido, administrar no prazo de 1 hora.

Sujeito a receita médica (MSRM). A distribuição é controlada — habitualmente fornecido por canais de farmácia especializada associados a centros acreditados de fibrose quística, dada a complexidade ao nível do custo, da verificação da elegibilidade por mutação e dos requisitos de farmacovigilância.