Infliximab

Infliximab è un anticorpo monoclonale IgG1κ chimerico (75% umano, 25% murino) che si lega con alta affinità al TNF-α solubile e transmembrana, interrompendo la cascata di segnalazione pro-infiammatoria centrale nella patogenesi di molte malattie croniche immuno-mediate.

Meccanismo d’azione

• Neutralizzazione del TNF-α: infliximab si lega alla forma solubile trimerica e al precursore di membrana del TNF-α, impedendo il legame con i recettori di superficie p55 e p75. Non si lega alla linfotossina (TNF-β).
• Effetti a valle: la segnalazione del TNF-α bloccata riduce la produzione di citochine pro-infiammatorie secondarie (IL-1, IL-6), diminuisce la migrazione di linfociti e leucociti ai siti di infiammazione, riduce l’espressione delle molecole di adesione endoteliali (E-selectina, ICAM-1, VCAM-1) e dei chemoattrattanti (IL-8, MCP-1) e riduce l’attività delle metalloproteinasi della matrice (MMP-1, MMP-3) responsabili della distruzione tissutale.
• Citolisi delle cellule TNF-positive: legandosi alle cellule che esprimono TNF-α transmembrana (in particolare le cellule mononucleate della lamina propria attivate nelle IBD), infliximab può indurre apoptosi attraverso segnalazione inversa e citotossicità cellulare anticorpo-dipendente — proprietà che può spiegare la superiore efficacia nelle malattie infiammatorie mucosali rispetto al solo blocco del TNF solubile.
• Protezione articolare e intestinale: in modelli murini di poliartrite guidata dal TNF, infliximab riduce sinovite ed erosioni articolari e consente la guarigione delle articolazioni erose. Nel morbo di Crohn favorisce la guarigione mucosale e la chiusura delle fistole.

Farmacocinetica

• Distribuzione: prevalentemente intravascolare; volume di distribuzione apparente allo stato stazionario 65–80 mL/kg nel morbo di Crohn e 3–4 L nell’artrite reumatoide.
• Assorbimento (formulazione SC): biodisponibilità circa 80% rispetto alla via EV.
• Metabolismo: catabolizzato dal sistema reticoloendoteliale a peptidi e amminoacidi; nessun coinvolgimento di CYP o trasportatori.
• Emivita: emivita terminale mediana 7,7–9,5 giorni (dose singola); la farmacocinetica allo stato stazionario dipende dall’intervallo di dosaggio e dallo stato immunogenico.
• Clearance: 11–18 mL/h negli adulti; aumentata significativamente nei pazienti che sviluppano anticorpi anti-farmaco, in obesità e in proteinuria importante (es. Crohn grave con enteropatia protido-disperdente).
• Immunogenicità: gli anticorpi anti-infliximab (ATI) sono una preoccupazione nota e clinicamente significativa, più frequenti rispetto agli anti-TNF umanizzati o completamente umani per via delle regioni variabili murine. Gli ATI accelerano la clearance, riducono l’efficacia e aumentano le reazioni infusionali. La co-terapia con metotrexato o azatioprina riduce sostanzialmente la formazione di ATI.

Le indicazioni approvate, con variazioni regionali, includono:

• Artrite reumatoide (AR) — moderatamente o gravemente attiva, in associazione a metotrexato.
• Morbo di Crohn — moderatamente o gravemente attivo, in adulti e pazienti pediatrici ≥6 anni; incluso il morbo di Crohn fistolizzante.
• Colite ulcerosa (CU) — moderatamente o gravemente attiva, in adulti e pazienti pediatrici ≥6 anni.
• Spondilite anchilosante (SA) — grave, attiva, in adulti con risposta inadeguata alla terapia convenzionale.
• Artrite psoriasica (PsA) — attiva e progressiva in adulti con risposta inadeguata ai DMARD.
• Psoriasi a placche — da moderata a grave in adulti candidati a terapia sistemica.

La formulazione sottocutanea (Zymfentra / Remsima SC) è approvata come terapia di mantenimento dopo induzione EV nel morbo di Crohn, colite ulcerosa e artrite reumatoide, con estensione delle indicazioni in alcune regioni a PsA, SA, psoriasi a placche e spondiloartrite.

• Ipersensibilità a infliximab, ad altre proteine murine o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Tubercolosi attiva o altre infezioni gravi attive (sepsi, ascesso, infezioni opportunistiche).
• Scompenso cardiaco moderato-grave (NYHA classe III/IV) — infliximab ad alte dosi (10 mg/kg) è specificamente controindicato; dosi inferiori usate con cautela.

Molto comuni (≥1/10): infezioni virali (in particolare delle vie respiratorie superiori), reazioni infusionali, dolore addominale, nausea.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni gravi (batteriche, micobatteriche inclusa la riattivazione della tubercolosi, fungine, virali), neutropenia, linfopenia, anemia, linfoadenopatia, reazioni allergiche, depressione, insonnia, mal di testa, vertigini, vasculite, dispnea, sinusite, vomito, diarrea, dispepsia, aumento delle transaminasi, orticaria, eruzione cutanea, prurito, aumento della sudorazione, secchezza cutanea, alopecia, artralgia, mialgia, mal di schiena, infezione delle vie urinarie, brividi, affaticamento, dolore toracico, febbre.

Non comuni-rari: gravi reazioni infusionali inclusa anafilassi, malattia demielinizzante (sindromi sclerosi multipla-simili, neurite ottica, Guillain-Barré), lupus indotto da farmaci, danno epatico inclusa epatite autoimmune, citopenia grave, riattivazione dell’epatite B, infezioni opportunistiche (istoplasmosi, coccidioidomicosi, listeriosi, polmonite da pneumocystis), peggioramento o nuova insorgenza di scompenso cardiaco, psoriasi paradossa, vasculite, granulomatosi simil-sarcoidea, neoplasie maligne incluso linfoma (in particolare linfoma a cellule T epatosplenico in maschi giovani con IBD in terapia combinata infliximab + tiopurina), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Avvertenze nel riquadro (FDA): infezioni gravi (TB, infezioni fungine invasive, opportunistiche) e neoplasie maligne (linfoma in bambini e adolescenti).

• Altri DMARD biologici e inibitori JAK (anakinra, abatacept, rituximab, tocilizumab, inibitori JAK): controindicati o fortemente sconsigliati — immunosoppressione additiva e rischio di infezioni gravi.
• Vaccini vivi: controindicati durante la terapia; completare i vaccini vivi (MPR, varicella, febbre gialla, BCG, polio orale) prima dell’inizio ove possibile. Nei neonati esposti in utero, rimandare i vaccini vivi di almeno 6 mesi dopo la nascita o fino a quando i livelli di infliximab nel lattante sono non rilevabili.
• Metotrexato, azatioprina, 6-mercaptopurina: riducono l’immunogenicità (formazione di ATI) e aumentano l’efficacia — terapia complementare standard nell’AR e nelle IBD; bilanciare con il maggior rischio di linfoma a cellule T epatosplenico nei maschi giovani in terapia combinata per IBD.
• Nessuna interazione clinicamente significativa con piccole molecole CYP, sebbene la soppressione del TNF-α possa normalizzare transitoriamente l’espressione del CYP soppressa dall’infiammazione cronica, con effetti teorici su warfarin, ciclosporina e teofillina.

Somministrazione endovenosa

Infliximab viene ricostituito dalla polvere liofilizzata (10 mg/mL dopo l’aggiunta di 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili) e ulteriormente diluito in 250 mL di soluzione di sodio cloruro allo 0,9% fino a una concentrazione finale di 0,4–4 mg/mL. L’infusione è somministrata in non meno di 2 ore; alcuni pazienti tollerano infusioni accelerate di 1 ora dopo almeno tre infusioni standard senza eventi avversi.

Artrite reumatoide

• Dose: 3 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6 (induzione), poi ogni 8 settimane. I non responder possono essere portati fino a 10 mg/kg o accorciati a ogni 4 settimane. Sempre in associazione a metotrexato.

Morbo di Crohn (incluso fistolizzante)

• Adulti e pediatria ≥6 anni: 5 mg/kg alle settimane 0, 2, 6, poi ogni 8 settimane. La perdita di risposta può essere affrontata con escalation a 10 mg/kg o accorciamento dell’intervallo.

Colite ulcerosa

• Adulti e pediatria ≥6 anni: 5 mg/kg alle settimane 0, 2, 6, poi ogni 8 settimane.

Spondilite anchilosante

• Adulti: 5 mg/kg alle settimane 0, 2 e 6, poi ogni 6–8 settimane.

Artrite psoriasica

• Adulti: 5 mg/kg alle settimane 0, 2, 6, poi ogni 8 settimane; può essere associato a metotrexato.

Psoriasi a placche

• Adulti: 5 mg/kg alle settimane 0, 2, 6, poi ogni 8 settimane.

Mantenimento sottocutaneo (Zymfentra / Remsima SC)

Dopo il completamento di due dosi di induzione EV (settimana 0 e settimana 2 a 5 mg/kg per IBD; dosaggi paragonabili per altre indicazioni), il mantenimento è somministrato per via sottocutanea: 120 mg ogni 2 settimane a partire dalla settimana 10 per IBD; schemi di mantenimento paragonabili si applicano per altre indicazioni secondo l’etichettatura corrente.

Insufficienza renale/epatica

Nessun aggiustamento di dose specifico; non studiato formalmente in insufficienza grave d’organo.

Dose dimenticata

Per il mantenimento EV, contattare il centro infusionale per riprogrammare; riprendere lo schema ogni 8 settimane dalla data riprogrammata se una singola dose è saltata di oltre 1–2 settimane. Per il dosaggio SC, assumere appena ricordato se entro pochi giorni; se vicino alla dose successiva programmata, saltare la dose dimenticata.

Screening per tubercolosi ed epatite B

Effettuare screening per tubercolosi latente ed epatite B prima dell’inizio. Trattare la TB latente prima o in concomitanza con infliximab. Monitorare i portatori di HBV durante la terapia e per diversi mesi dopo la sospensione.

Reazioni infusionali

Le reazioni si verificano nel ~10–20% dei pazienti, la maggior parte lievi. La pre-medicazione con antistaminici, paracetamolo e/o corticosteroidi ne riduce l’incidenza. Reazioni gravi inclusa anafilassi richiedono cessazione immediata, terapia di supporto e considerazione del passaggio a un altro biologico. Reazioni di ipersensibilità a insorgenza tardiva (simili a malattia da siero, 3–14 giorni dopo l’infusione) possono verificarsi, specialmente dopo lunghi intervalli senza farmaco.

Sorveglianza delle infezioni

Sospendere infliximab in caso di infezioni attive gravi. Informare i pazienti sui segni di infezione (febbre, malessere, calo ponderale, tosse persistente, ferite drenanti). Vigilanza aumentata nelle regioni endemiche per tubercolosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi e strongiloidiasi.

Scompenso cardiaco

Controindicato ad alte dosi (10 mg/kg) in NYHA III/IV; dosi standard con cautela nello scompenso lieve-moderato.

Neoplasie

Rischio di linfoma e altre neoplasie; particolare preoccupazione per il linfoma a cellule T epatosplenico nei maschi giovani con IBD in terapia combinata TNF + tiopurina. Raccomandato esame cutaneo periodico.

Eventi neurologici

Sospendere se si sviluppano eventi demielinizzanti o altri eventi neurologici significativi.

Gestione dell’immunogenicità

Utilizzare un immunomodulatore in associazione (metotrexato, azatioprina, mercaptopurina) ove indicazione e profilo del paziente lo consentano. Il monitoraggio dei livelli farmacologici (livello minimo di infliximab e titolo di anticorpi anti-farmaco) è sempre più utilizzato per guidare gli aggiustamenti di dose, in particolare nelle IBD.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: infliximab attraversa la placenta nel secondo e terzo trimestre; considerare la sospensione in tarda gravidanza quando l’attività della malattia lo consente. I neonati esposti in utero devono rimandare i vaccini vivi di almeno 6 mesi.
• Allattamento: piccole quantità escrete nel latte con assorbimento infantile minimo — generalmente compatibile.

Passaggio tra EV e SC

I pazienti possono passare dal mantenimento EV a quello SC dopo l’induzione EV; non avviare la formulazione SC come monoterapia senza precedente esposizione EV (dipende dall’etichettatura).

Effetti sulla guida

Le reazioni infusionali e l’affaticamento post-infusione possono compromettere transitoriamente la capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

Flaconcino EV liofilizzato: conservare in frigorifero (2–8 °C) nell’astuccio originale, al riparo dalla luce. Remicade può essere conservato a temperature fino a 25 °C per un singolo periodo non superiore a 6 mesi senza superare la data di scadenza originale; la nuova data di scadenza deve essere scritta sull’astuccio e, una volta rimosso dalla conservazione in frigorifero, il prodotto non deve esservi reintrodotto. Dopo ricostituzione e diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata fino a 28 giorni a 2–8 °C e per ulteriori 24 ore a 25 °C dopo la rimozione dalla refrigerazione; da un punto di vista microbiologico, somministrare immediatamente.

Formulazione sottocutanea (Zymfentra / Remsima SC): refrigerare a 2–8 °C nell’astuccio originale; può essere conservato a temperatura ambiente ≤30 °C per un massimo di 30 giorni come singola escursione, poi eliminato se non utilizzato. Non congelare. Non agitare.

3 anni (36 mesi) per il flaconcino EV liofilizzato non aperto a 2–8 °C; 18–24 mesi per la formulazione sottocutanea (specifica per marca). Fare riferimento alla data di scadenza del prodotto sulla confezione.

Richiesta prescrizione medica (Rx). Prodotto EV somministrato in centri di infusione o ambulatori specialistici; prodotto SC distribuito tramite farmacia specialistica con logistica della catena del freddo.