Infliximab

Infliximab es un anticuerpo monoclonal IgG1κ quimérico (75 % humano, 25 % murino) que se une al TNF-α soluble y transmembrana con alta afinidad, interrumpiendo la cascada de señalización proinflamatoria central en la patogenia de muchas enfermedades crónicas inmunomediadas.

Mecanismo de acción

• Neutralización del TNF-α: infliximab se une a la forma trimérica soluble y al precursor unido a la membrana del TNF-α, impidiendo el acoplamiento a los receptores de superficie celular p55 y p75. No se une a la linfotoxina (TNF-β).
• Efectos posteriores: el bloqueo de la señalización del TNF-α reduce la producción de citocinas proinflamatorias secundarias (IL-1, IL-6), disminuye la migración de linfocitos y leucocitos a los focos inflamatorios, baja la expresión de moléculas de adhesión endoteliales (E-selectina, ICAM-1, VCAM-1) y de quimioatrayentes (IL-8, MCP-1), y reduce la actividad de las metaloproteinasas de la matriz (MMP-1, MMP-3) responsables de la destrucción tisular.
• Citólisis de células portadoras de TNF: al unirse a células que expresan TNF-α transmembrana (sobre todo células mononucleares activadas de la lámina propia en la EII), infliximab puede inducir apoptosis mediante señalización inversa y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos — propiedad que puede explicar su mayor eficacia en enfermedades inflamatorias mucosas frente al bloqueo puro del TNF soluble.
• Protección articular e intestinal: en modelos murinos de poliartritis impulsada por TNF, infliximab disminuye la sinovitis y las erosiones articulares y permite la cicatrización de articulaciones erosionadas. En la enfermedad de Crohn favorece la cicatrización mucosa y el cierre de fístulas.

Farmacocinética

• Distribución: predominantemente intravascular; volumen de distribución aparente en estado estacionario de 65–80 mL/kg en la enfermedad de Crohn y de 3 a 4 L en la artritis reumatoide.
• Absorción (formulación SC): biodisponibilidad de aproximadamente el 80 % en comparación con la vía IV.
• Metabolismo: catabolizado por el sistema reticuloendotelial a péptidos y aminoácidos; sin implicación del CYP ni de transportadores.
• Semivida: semivida terminal mediana de 7,7 a 9,5 días (dosis única); la farmacocinética en estado estacionario depende del intervalo de dosificación y del estado de inmunogenicidad.
• Aclaramiento: 11 a 18 mL/h en adultos; aumenta marcadamente en pacientes que desarrollan anticuerpos antifármaco, en la obesidad y en la proteinuria intensa (p. ej., Crohn grave con enteropatía perdedora de proteínas).
• Inmunogenicidad: los anticuerpos antiinfliximab (ATI) son una preocupación conocida y clínicamente relevante, más frecuente que con los anti-TNF humanizados o totalmente humanos debido a las regiones variables murinas. Los ATI aceleran el aclaramiento, reducen la eficacia y aumentan las reacciones a la infusión. La medicación concomitante con metotrexato o azatioprina reduce sustancialmente la formación de ATI.

Las indicaciones aprobadas, con variaciones regionales, incluyen:

• Artritis reumatoide (AR) — moderada a gravemente activa, en combinación con metotrexato.
• Enfermedad de Crohn — moderada a gravemente activa, en adultos y pacientes pediátricos ≥ 6 años; incluyendo la enfermedad de Crohn fistulizante.
• Colitis ulcerosa (CU) — moderada a gravemente activa, en adultos y pacientes pediátricos ≥ 6 años.
• Espondilitis anquilosante (EA) — grave, activa, en adultos con respuesta insuficiente al tratamiento convencional.
• Artritis psoriásica (APs) — activa y progresiva en adultos con respuesta inadecuada a los FAME.
• Psoriasis en placas — moderada a grave en adultos candidatos a tratamiento sistémico.

La formulación subcutánea (Zymfentra / Remsima SC) está aprobada como terapia de mantenimiento tras la inducción IV en la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la artritis reumatoide, con indicaciones que se amplían en algunas regiones a APs, EA, psoriasis en placas y espondiloartritis.

• Hipersensibilidad al infliximab, a otras proteínas murinas o a alguno de los excipientes.
• Tuberculosis activa u otras infecciones activas graves (sepsis, absceso, infecciones oportunistas).
• Insuficiencia cardíaca moderada a grave (NYHA clase III/IV) — la dosis alta de infliximab (10 mg/kg) está específicamente contraindicada; las dosis más bajas deben usarse con precaución.

Muy frecuentes (≥ 1/10): infecciones víricas (sobre todo de las vías respiratorias altas), reacciones a la infusión, dolor abdominal, náuseas.

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10): infecciones graves (bacterianas, micobacterianas incluyendo reactivación de tuberculosis, fúngicas, víricas), neutropenia, linfopenia, anemia, linfadenopatía, reacciones alérgicas, depresión, insomnio, cefalea, mareo, vasculitis, disnea, sinusitis, vómitos, diarrea, dispepsia, elevación de transaminasas, urticaria, erupción, prurito, aumento de la sudoración, sequedad cutánea, alopecia, artralgia, mialgia, dolor de espalda, infección urinaria, escalofríos, fatiga, dolor torácico, fiebre.

Poco frecuentes a raros: reacciones graves a la infusión, incluida anafilaxia, enfermedad desmielinizante (síndromes similares a la esclerosis múltiple, neuritis óptica, Guillain-Barré), lupus inducido por fármacos, lesión hepática incluyendo hepatitis autoinmune, citopenia grave, reactivación de la hepatitis B, infecciones oportunistas (histoplasmosis, coccidioidomicosis, listeriosis, neumonía por Pneumocystis), empeoramiento o aparición de insuficiencia cardíaca, psoriasis paradójica, vasculitis, granulomatosis de tipo sarcoide, neoplasias malignas incluyendo linfoma (notablemente linfoma de células T hepatoesplénico en varones jóvenes con EII en terapia combinada infliximab más tiopurina), síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Advertencias en recuadro (FDA): infecciones graves (TB, fúngicas invasivas, oportunistas) y neoplasias malignas (linfoma en niños y adolescentes).

• Otros FAME biológicos e inhibidores de JAK (anakinra, abatacept, rituximab, tocilizumab, inhibidores de JAK): contraindicados o fuertemente desaconsejados — inmunosupresión aditiva y riesgo de infección grave.
• Vacunas vivas: contraindicadas durante el tratamiento; completar las vacunaciones vivas (SRP, varicela, fiebre amarilla, BCG, poliomielitis oral) antes del inicio cuando sea posible. En lactantes expuestos en el útero, posponer las vacunas vivas al menos 6 meses tras el nacimiento o hasta que los niveles de infliximab en el lactante sean indetectables.
• Metotrexato, azatioprina, 6-mercaptopurina: reducen la inmunogenicidad (formación de ATI) y aumentan la eficacia — terapia acompañante estándar en AR y EII; ponderar frente al mayor riesgo de linfoma de células T hepatoesplénico en varones jóvenes con terapia combinada por EII.
• Sin interacciones CYP clínicamente significativas con pequeñas moléculas, aunque la supresión del TNF-α puede normalizar transitoriamente la expresión de CYP suprimida por la inflamación crónica, con efectos teóricos sobre warfarina, ciclosporina y teofilina.

Administración intravenosa

Infliximab se reconstituye a partir del polvo liofilizado (10 mg/mL tras añadir 10 mL de agua estéril para preparaciones inyectables) y se diluye además en 250 mL de cloruro de sodio al 0,9 % hasta una concentración final de 0,4 a 4 mg/mL. La infusión se administra durante no menos de 2 horas; algunos pacientes toleran infusiones aceleradas de 1 hora tras al menos tres infusiones estándar sin incidencias.

Artritis reumatoide

• Dosis: 3 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 (inducción), después cada 8 semanas. En pacientes con respuesta inadecuada puede aumentarse hasta 10 mg/kg o acortarse a cada 4 semanas. Siempre en combinación con metotrexato.

Enfermedad de Crohn (incluida fistulizante)

• Adultos y pediátricos ≥ 6 años: 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6, después cada 8 semanas. La pérdida de respuesta puede abordarse mediante escalada de dosis a 10 mg/kg o acortamiento del intervalo.

Colitis ulcerosa

• Adultos y pediátricos ≥ 6 años: 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6, después cada 8 semanas.

Espondilitis anquilosante

• Adultos: 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6, después cada 6 a 8 semanas.

Artritis psoriásica

• Adultos: 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6, después cada 8 semanas; puede combinarse con metotrexato.

Psoriasis en placas

• Adultos: 5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6, después cada 8 semanas.

Mantenimiento subcutáneo (Zymfentra / Remsima SC)

Tras completar dos dosis de inducción IV (semana 0 y semana 2 a 5 mg/kg para EII; dosis comparable para otras indicaciones), el mantenimiento se administra por vía subcutánea: 120 mg cada 2 semanas a partir de la semana 10 en EII; calendarios de mantenimiento comparables en otras indicaciones según la ficha técnica vigente.

Insuficiencia renal/hepática

Sin ajuste de dosis específico; no estudiado formalmente en insuficiencia orgánica grave.

Olvido de dosis

Para el mantenimiento IV, contactar con el centro de infusión para reprogramar; reanudar el esquema cada 8 semanas a partir de la fecha reprogramada si se omite una sola dosis durante más de 1 a 2 semanas. Para la dosificación SC, administrar en cuanto se recuerde si han pasado pocos días; si está próxima a la siguiente dosis programada, omitir la olvidada.

Cribado de tuberculosis y hepatitis B

Cribar tuberculosis latente y hepatitis B antes del inicio. Tratar la TB latente antes o simultáneamente con infliximab. Vigilar a los portadores de VHB durante el tratamiento y durante varios meses tras su suspensión.

Reacciones a la infusión

Las reacciones se producen aproximadamente en el 10 a 20 % de los pacientes, en su mayoría leves. La premedicación con antihistamínicos, paracetamol o corticoides reduce su incidencia. Las reacciones graves, incluida la anafilaxia, requieren cese inmediato, cuidados de soporte y considerar el cambio a otro biológico. Pueden producirse reacciones de hipersensibilidad de aparición tardía (tipo enfermedad del suero, 3 a 14 días tras la infusión), especialmente tras intervalos prolongados sin fármaco.

Vigilancia de infecciones

Suspender infliximab durante infecciones activas graves. Aconsejar a los pacientes sobre los signos de infección (fiebre, malestar, pérdida de peso, tos persistente, heridas con secreción). Mayor vigilancia en regiones endémicas de tuberculosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis y estrongiloidiasis.

Insuficiencia cardíaca

Contraindicado a dosis alta (10 mg/kg) en NYHA III/IV; dosis estándar con precaución en insuficiencia cardíaca leve a moderada.

Neoplasias malignas

Riesgo de linfoma y de otras neoplasias malignas; particular preocupación por el linfoma de células T hepatoesplénico en varones jóvenes con EII en terapia combinada anti-TNF más tiopurina. Se recomiendan exámenes cutáneos periódicos.

Eventos neurológicos

Suspender si se desarrolla enfermedad desmielinizante u otros eventos neurológicos significativos.

Manejo de la inmunogenicidad

Utilizar un inmunomodulador combinado (metotrexato, azatioprina, mercaptopurina) cuando la indicación y el perfil del paciente lo permitan. La monitorización terapéutica del fármaco (nivel valle de infliximab y título de anticuerpos antifármaco) se emplea cada vez más para guiar los ajustes de dosis, especialmente en EII.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: infliximab atraviesa la placenta en el segundo y tercer trimestres; considerar la suspensión al final del embarazo cuando la actividad de la enfermedad lo permita. Los recién nacidos expuestos en el útero deben posponer las vacunas vivas durante al menos 6 meses.
• Lactancia: se excretan cantidades pequeñas en la leche con absorción mínima por el lactante — generalmente compatible.

Cambio entre IV y SC

Los pacientes pueden pasar del mantenimiento IV al SC tras la inducción IV; no iniciar la formulación SC en monoterapia sin exposición previa IV (depende de la ficha técnica).

Efecto sobre la conducción

Las reacciones a la infusión y la fatiga posterior pueden afectar transitoriamente a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

Vial IV liofilizado: conservar en nevera (2 a 8 °C) en el envase original, protegido de la luz. Remicade puede conservarse a temperaturas de hasta 25 °C durante un único período de hasta 6 meses, sin superar la fecha de caducidad original; debe anotarse la nueva fecha de caducidad en el envase y, una vez retirado de la refrigeración, el producto no debe devolverse a ella. Tras la reconstitución y dilución, se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante un máximo de 28 días a 2 a 8 °C y 24 horas adicionales a 25 °C tras retirarlo de la nevera; desde el punto de vista microbiológico, administrar de inmediato.

Formulación subcutánea (Zymfentra / Remsima SC): refrigerar a 2 a 8 °C en el envase original; puede mantenerse a temperatura ambiente ≤ 30 °C hasta 30 días como excursión única, y desecharse si no se utiliza. No congelar. No agitar.

3 años (36 meses) para el vial IV liofilizado sin abrir a 2 a 8 °C; 18 a 24 meses para la formulación subcutánea (específico de la marca). Consultar la fecha de caducidad del producto en el envase.

Con receta médica (Rx). El producto IV se administra en centros de infusión o consultas externas especializadas; el producto SC se distribuye a través de farmacia especializada con logística de cadena de frío.