Infliksymab

Infliksymab to chimeryczne przeciwciało monoklonalne IgG1κ (75% ludzkie, 25% mysie), które wiąże rozpuszczalny i transbłonowy TNF-α z wysokim powinowactwem, przerywając prozapalną kaskadę sygnałową kluczową dla patogenezy wielu przewlekłych chorób o podłożu immunologicznym.

Mechanizm działania

• Neutralizacja TNF-α: infliksymab wiąże trimeryczną postać rozpuszczalną i błonowy prekursor TNF-α, zapobiegając zaangażowaniu receptorów powierzchniowych p55 i p75. Nie wiąże limfotoksyny (TNF-β).
• Efekty downstream: zablokowane sygnałowanie TNF-α zmniejsza produkcję wtórnych cytokin prozapalnych (IL-1, IL-6), zmniejsza migrację limfocytów i leukocytów do miejsc zapalenia, obniża ekspresję śródbłonkowych cząsteczek adhezji (E-selektyna, ICAM-1, VCAM-1) i chemoatraktantów (IL-8, MCP-1) oraz zmniejsza aktywność metaloproteinaz macierzy (MMP-1, MMP-3) odpowiedzialnych za destrukcję tkanek.
• Cytoliza komórek niosących TNF: wiążąc się z komórkami wykazującymi ekspresję transbłonowego TNF-α (zwłaszcza aktywowanymi komórkami jednojądrzastymi blaszki właściwej w IBD), infliksymab może indukować apoptozę poprzez sygnalizację odwrotną i cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał — właściwość, która może wyjaśniać większą skuteczność w błonowych chorobach zapalnych w porównaniu z czystą blokadą rozpuszczalnego TNF.
• Ochrona stawów i jelit: w mysich modelach polyartrytów napędzanych TNF infliksymab zmniejsza zapalenie błony maziowej i erozje stawowe oraz pozwala uszkodzonym stawom się zagoić. W chorobie Leśniowskiego-Crohna promuje gojenie błony śluzowej i zamykanie przetok.

Farmakokinetyka

• Dystrybucja: głównie wewnątrznaczyniowa; pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 65–80 mL/kg w chorobie Leśniowskiego-Crohna i 3–4 L w reumatoidalnym zapaleniu stawów.
• Wchłanianie (postać SC): biodostępność około 80% w stosunku do IV.
• Metabolizm: katabolizowany przez układ siateczkowo-śródbłonkowy do peptydów i aminokwasów; brak udziału CYP ani transporterów.
• Okres półtrwania: mediana końcowego okresu półtrwania 7,7–9,5 dnia (po dawce pojedynczej); farmakokinetyka w stanie stacjonarnym zależy od odstępu między dawkami i statusu immunogenności.
• Klirens: 11–18 mL/h u dorosłych; znacznie zwiększony u pacjentów, u których rozwijają się przeciwciała przeciwlekowe, w otyłości oraz w ciężkim białkomoczu (np. ciężka choroba Leśniowskiego-Crohna z enteropatią białkogubną).
• Immunogenność: przeciwciała przeciw infliksymabowi (ATI) są znanym i klinicznie istotnym problemem, częstszym niż w przypadku humanizowanych lub w pełni ludzkich anty-TNF z powodu mysich regionów zmiennych. ATI przyspieszają klirens, zmniejszają skuteczność i zwiększają częstość reakcji infuzyjnych. Współpodawanie metotreksatu lub azatiopryny znacznie zmniejsza tworzenie ATI.

Zatwierdzone wskazania, z różnicami regionalnymi, obejmują:

• Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) — umiarkowanie do ciężko aktywne, w skojarzeniu z metotreksatem.
• Choroba Leśniowskiego-Crohna — umiarkowanie do ciężko aktywna, u dorosłych i pacjentów pediatrycznych ≥6 lat; w tym choroba z przetokami.
• Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) — umiarkowanie do ciężko aktywne, u dorosłych i pacjentów pediatrycznych ≥6 lat.
• Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) — ciężkie, aktywne, u dorosłych z niedostateczną odpowiedzią na leczenie konwencjonalne.
• Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) — aktywne i postępujące u dorosłych z niedostateczną odpowiedzią na DMARD.
• Łuszczyca plackowata — umiarkowana do ciężkiej u dorosłych kandydatów do terapii systemowej.

Postać podskórna (Zymfentra / Remsima SC) jest zatwierdzona jako terapia podtrzymująca po indukcji IV w chorobie Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i reumatoidalnym zapaleniu stawów, z rozszerzeniem wskazań w niektórych regionach na ŁZS, ZZSK, łuszczycę plackowatą i spondyloartropatię.

• Nadwrażliwość na infliksymab, inne białka mysie lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Aktywna gruźlica lub inne ciężkie aktywne zakażenia (sepsa, ropień, zakażenia oportunistyczne).
• Umiarkowana do ciężkiej niewydolność serca (klasa NYHA III/IV) — wysoka dawka infliksymabu (10 mg/kg) jest specyficznie przeciwwskazana; niższe dawki stosować z ostrożnością.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenia wirusowe (zwłaszcza górnych dróg oddechowych), reakcje infuzyjne, ból brzucha, nudności.

Częste (≥1/100 do <1/10): poważne zakażenia (bakteryjne, mykobakteryjne, w tym reaktywacja gruźlicy, grzybicze, wirusowe), neutropenia, limfopenia, niedokrwistość, limfadenopatia, reakcje alergiczne, depresja, bezsenność, ból głowy, zawroty głowy, zapalenie naczyń, duszność, zapalenie zatok, wymioty, biegunka, niestrawność, zwiększenie aktywności transaminaz, pokrzywka, wysypka, świąd, wzmożona potliwość, suchość skóry, łysienie, ból stawów, ból mięśni, ból pleców, zakażenie układu moczowego, dreszcze, zmęczenie, ból w klatce piersiowej, gorączka.

Niezbyt częste do rzadkich: poważne reakcje infuzyjne, w tym anafilaksja, choroba demielinizacyjna (zespoły podobne do stwardnienia rozsianego, zapalenie nerwu wzrokowego, zespół Guillaina-Barrégo), toczeń polekowy, uszkodzenie wątroby, w tym autoimmunologiczne zapalenie wątroby, ciężkie cytopenie, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, zakażenia oportunistyczne (histoplazmoza, kokcydioidomykoza, listerioza, pneumocystowe zapalenie płuc), nasilenie lub nowo rozpoznana niewydolność serca, paradoksalna łuszczyca, zapalenie naczyń, ziarniniakowatość podobna do sarkoidozy, nowotwory złośliwe, w tym chłoniaki (zwłaszcza wątrobowo-śledzionowy chłoniak T-komórkowy u młodych mężczyzn z IBD na skojarzonej terapii infliksymab + tiopuryna), zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka.

Ostrzeżenia w ramce (FDA): poważne zakażenia (TB, inwazyjne grzybicze, oportunistyczne) oraz nowotwory złośliwe (chłoniaki u dzieci i młodzieży).

• Inne biologiczne DMARD i inhibitory JAK (anakinra, abatacept, rytuksymab, tocilizumab, inhibitory JAK): przeciwwskazane lub zdecydowanie odradzane — addytywna immunosupresja i ryzyko poważnych zakażeń.
• Żywe szczepionki: przeciwwskazane podczas terapii; zakończyć żywe szczepienia (MMR, ospa wietrzna, żółta gorączka, BCG, doustna polio) przed rozpoczęciem leczenia tam, gdzie to możliwe. U niemowląt narażonych in utero odroczyć żywe szczepienia o co najmniej 6 miesięcy po urodzeniu lub do czasu, gdy stężenia infliksymabu u niemowlęcia będą niewykrywalne.
• Metotreksat, azatiopryna, 6-merkaptopuryna: zmniejszają immunogenność (tworzenie ATI) i zwiększają skuteczność — standardowa terapia towarzysząca w RZS i IBD; należy równoważyć z podwyższonym ryzykiem wątrobowo-śledzionowego chłoniaka T-komórkowego u młodych mężczyzn na terapii skojarzonej w IBD.
• Brak klinicznie istotnych interakcji z małymi cząsteczkami przez CYP, choć supresja TNF-α może przejściowo normalizować ekspresję CYP zahamowaną przez przewlekły stan zapalny, z teoretycznymi efektami na warfarynę, cyklosporynę i teofilinę.

Podawanie dożylne

Infliksymab rekonstytuuje się z liofilizowanego proszku (10 mg/mL po dodaniu 10 mL jałowej wody do wstrzykiwań) i dodatkowo rozcieńcza w 250 mL 0,9% chlorku sodu do stężenia końcowego 0,4–4 mg/mL. Infuzję podaje się przez nie mniej niż 2 godziny; niektórzy pacjenci tolerują przyspieszone infuzje 1-godzinne po co najmniej trzech bezpodatkowych standardowych infuzjach.

Reumatoidalne zapalenie stawów

• Dawka: 3 mg/kg w tygodniach 0, 2 i 6 (indukcja), następnie co 8 tygodni. U pacjentów z niedostateczną odpowiedzią można zwiększyć do 10 mg/kg lub skrócić odstęp do co 4 tygodnie. Zawsze w skojarzeniu z metotreksatem.

Choroba Leśniowskiego-Crohna (w tym z przetokami)

• Dorośli i pediatria ≥6 lat: 5 mg/kg w tygodniach 0, 2, 6, następnie co 8 tygodni. Utratę odpowiedzi można rozwiązać poprzez zwiększenie dawki do 10 mg/kg lub skrócenie odstępu.

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego

• Dorośli i pediatria ≥6 lat: 5 mg/kg w tygodniach 0, 2, 6, następnie co 8 tygodni.

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

• Dorośli: 5 mg/kg w tygodniach 0, 2 i 6, następnie co 6–8 tygodni.

Łuszczycowe zapalenie stawów

• Dorośli: 5 mg/kg w tygodniach 0, 2, 6, następnie co 8 tygodni; można łączyć z metotreksatem.

Łuszczyca plackowata

• Dorośli: 5 mg/kg w tygodniach 0, 2, 6, następnie co 8 tygodni.

Podtrzymanie podskórne (Zymfentra / Remsima SC)

Po zakończeniu dwóch dawek indukcyjnych IV (tydzień 0 i tydzień 2 w dawce 5 mg/kg dla IBD; porównywalne dawkowanie dla innych wskazań) podtrzymanie podaje się podskórnie: 120 mg co 2 tygodnie, rozpoczynając od tygodnia 10 dla IBD; porównywalne harmonogramy podtrzymujące obowiązują dla innych wskazań zgodnie z aktualnym oznakowaniem.

Zaburzenia czynności nerek/wątroby

Brak specyficznego dostosowania dawki; nie badano formalnie w ciężkich zaburzeniach narządów.

Pominięta dawka

W przypadku podtrzymania IV skontaktować się z centrum infuzyjnym w celu przełożenia; wznowić harmonogram co 8 tygodni od przesuniętej daty, jeśli pojedyncza dawka jest opóźniona o więcej niż 1–2 tygodnie. W przypadku dawkowania SC przyjąć jak najszybciej, jeśli to w ciągu kilku dni; jeśli zbliża się czas kolejnej zaplanowanej dawki, pominąć pominiętą dawkę.

Badanie przesiewowe w kierunku gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B

Wykonać badanie przesiewowe w kierunku utajonej gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia. Leczyć utajoną TB przed lub równolegle z infliksymabem. Monitorować nosicieli HBV przez cały okres terapii oraz przez kilka miesięcy po jej zakończeniu.

Reakcje infuzyjne

Reakcje występują u około 10–20% pacjentów, większość łagodna. Premedykacja lekami przeciwhistaminowymi, paracetamolem i/lub kortykosteroidami zmniejsza częstość. Ciężkie reakcje, w tym anafilaksja, wymagają natychmiastowego przerwania, leczenia podtrzymującego i rozważenia przejścia na inny lek biologiczny. Późne reakcje nadwrażliwości (typu choroby posurowiczej, 3–14 dni po infuzji) mogą wystąpić, zwłaszcza po długich przerwach bez leku.

Nadzór nad zakażeniami

Wstrzymać infliksymab podczas poważnych aktywnych zakażeń. Doradzać pacjentom w kwestii objawów zakażenia (gorączka, złe samopoczucie, utrata masy ciała, utrzymujący się kaszel, sączące się rany). Wzmożona czujność w regionach endemicznych dla gruźlicy, histoplazmozy, kokcydioidomykozy i strongyloidozy.

Niewydolność serca

Przeciwwskazany w wysokiej dawce (10 mg/kg) w NYHA III/IV; standardowe dawki z ostrożnością w łagodnej do umiarkowanej niewydolności serca.

Nowotwory złośliwe

Ryzyko chłoniaka i innych nowotworów złośliwych; szczególna obawa dotycząca wątrobowo-śledzionowego chłoniaka T-komórkowego u młodych mężczyzn z IBD na skojarzonej terapii TNF + tiopuryna. Zalecane okresowe badania skóry.

Zdarzenia neurologiczne

Odstawić w przypadku rozwoju choroby demielinizacyjnej lub innych istotnych zdarzeń neurologicznych.

Postępowanie z immunogennością

Stosować skojarzony lek immunomodulujący (metotreksat, azatiopryna, merkaptopuryna), gdy wskazanie i profil pacjenta na to pozwalają. Terapeutyczne monitorowanie stężenia leku (stężenie minimalne infliksymabu i miano przeciwciał przeciwlekowych) jest coraz częściej stosowane do kierowania dostosowaniami dawek, szczególnie w IBD.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: infliksymab przenika przez łożysko w drugim i trzecim trymestrze; rozważyć odstawienie pod koniec ciąży, gdy aktywność choroby na to pozwala. Noworodki narażone in utero powinny odroczyć żywe szczepienia o co najmniej 6 miesięcy.
• Karmienie piersią: niewielkie ilości wydalane do mleka z minimalnym wchłanianiem przez niemowlę — generalnie zgodny.

Przełączanie między IV a SC

Pacjenci mogą przejść z podtrzymania IV na SC po indukcji IV; nie inicjować postaci SC w monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na IV (zależne od oznakowania).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Reakcje infuzyjne i zmęczenie po infuzji mogą przejściowo upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Liofilizowana fiolka IV: przechowywać w lodówce (2–8°C) w oryginalnym opakowaniu, chronić przed światłem. Remicade można przechowywać w temperaturze do 25°C przez jeden okres do 6 miesięcy, ale nieprzekraczający pierwotnej daty ważności; nowa data ważności musi być zapisana na opakowaniu, a po wyjęciu z lodówki produkt nie może być do niej zwrócony. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu wykazano stabilność chemiczną i fizyczną podczas stosowania przez maks. 28 dni w 2–8°C oraz dodatkowe 24 godziny w 25°C po wyjęciu z lodówki; z mikrobiologicznego punktu widzenia podać natychmiast.

Postać podskórna (Zymfentra / Remsima SC): przechowywać w lodówce 2–8 °C w oryginalnym opakowaniu; można przechowywać w temperaturze pokojowej ≤30 °C do 30 dni jako pojedynczy wyjątek, następnie wyrzucić, jeśli nie zostanie zużyta. Nie zamrażać. Nie wstrząsać.

3 lata (36 miesięcy) dla nieotwartej liofilizowanej fiolki IV w 2–8°C; 18–24 miesiące dla postaci podskórnej (zależnie od marki). Sprawdzić datę ważności produktu na opakowaniu.

Wymagana recepta (Rx). Produkt IV podawany w centrach infuzyjnych lub specjalistycznych klinikach ambulatoryjnych; produkt SC dystrybuowany przez aptekę specjalistyczną z logistyką łańcucha chłodniczego.