Infliximab

Infliximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1κ-Antikörper (75 % human, 25 % murin), der lösliches und transmembranes TNF-α mit hoher Affinität bindet und die proinflammatorische Signalkaskade unterbricht, die für die Pathogenese vieler chronisch immunvermittelter Erkrankungen zentral ist.

Wirkmechanismus

• TNF-α-Neutralisation: Infliximab bindet sowohl die trimere lösliche Form als auch die membrangebundene Vorläuferform von TNF-α und verhindert die Bindung an die Zelloberflächenrezeptoren p55 und p75. Lymphotoxin (TNF-β) wird nicht gebunden.
• Nachgeschaltete Effekte: Die blockierte TNF-α-Signalgebung reduziert die Bildung sekundärer proinflammatorischer Zytokine (IL-1, IL-6), verringert die Migration von Lymphozyten und Leukozyten an Entzündungsorte, senkt die Expression endothelialer Adhäsionsmoleküle (E-Selektin, ICAM-1, VCAM-1) und chemotaktischer Faktoren (IL-8, MCP-1) und vermindert die Aktivität gewebezerstörender Matrixmetalloproteinasen (MMP-1, MMP-3).
• Zytolyse TNF-tragender Zellen: Durch Bindung an transmembranes TNF-α-exprimierende Zellen (insbesondere aktivierte mononukleäre Zellen der Lamina propria bei CED) kann Infliximab via Reverse Signalling und antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität Apoptose auslösen — eine Eigenschaft, die die überlegene Wirksamkeit bei mukosalen Entzündungserkrankungen gegenüber einer reinen Hemmung des löslichen TNF erklären kann.
• Schutz von Gelenken und Darm: In Mausmodellen einer TNF-getriebenen Polyarthritis verringert Infliximab die Synovitis und Gelenkerosionen und ermöglicht die Heilung erodierter Gelenke. Beim Morbus Crohn fördert es die mukosale Abheilung und den Fistelverschluss.

Pharmakokinetik

• Verteilung: überwiegend intravaskulär; scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State 65–80 ml/kg beim Morbus Crohn und 3–4 l bei rheumatoider Arthritis.
• Resorption (SC-Formulierung): Bioverfügbarkeit ca. 80 % relativ zur i. v. Anwendung.
• Metabolismus: Abbau durch das retikuloendotheliale System zu Peptiden und Aminosäuren; keine CYP- oder Transporterbeteiligung.
• Halbwertszeit: mediane terminale Halbwertszeit 7,7–9,5 Tage (Einzeldosis); die Steady-State-Pharmakokinetik hängt vom Dosisintervall und vom Immunogenitätsstatus ab.
• Clearance: 11–18 ml/h bei Erwachsenen; deutlich erhöht bei Bildung von Anti-Drug-Antikörpern, bei Adipositas und bei ausgeprägter Proteinurie (z. B. schwerer Morbus Crohn mit proteinverlierender Enteropathie).
• Immunogenität: Anti-Infliximab-Antikörper (ATI) sind ein bekanntes und klinisch relevantes Phänomen, häufiger als bei humanisierten oder vollständig humanen Anti-TNFs — bedingt durch die murinen variablen Regionen. ATI beschleunigen die Clearance, verringern die Wirksamkeit und erhöhen Infusionsreaktionen. Eine Begleittherapie mit Methotrexat oder Azathioprin senkt die ATI-Bildung erheblich.

Zu den zugelassenen Anwendungsgebieten zählen (mit regionalen Unterschieden):

• Rheumatoide Arthritis (RA) — mäßig bis schwer aktiv, in Kombination mit Methotrexat.
• Morbus Crohn — mäßig bis schwer aktiv, bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab 6 Jahren; einschließlich fistulierender Verläufe.
• Colitis ulcerosa (CU) — mäßig bis schwer aktiv, bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab 6 Jahren.
• Ankylosierende Spondylitis (AS) — schwer aktiv bei Erwachsenen mit unzureichendem Ansprechen auf konventionelle Therapie.
• Psoriasisarthritis (PsA) — aktiv und progredient bei Erwachsenen mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs.
• Plaque-Psoriasis — mittelschwer bis schwer bei erwachsenen Kandidatinnen und Kandidaten für eine systemische Therapie.

Die subkutane Formulierung (Zymfentra / Remsima SC) ist als Erhaltungstherapie nach intravenöser Induktion bei Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und rheumatoider Arthritis zugelassen; in einigen Regionen werden weitere Indikationen wie PsA, AS, Plaque-Psoriasis und Spondyloarthritis ergänzt.

• Überempfindlichkeit gegen Infliximab, andere murine Proteine oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Aktive Tuberkulose oder andere schwere aktive Infektionen (Sepsis, Abszesse, opportunistische Infektionen).
• Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) — eine hochdosierte Infliximab-Therapie (10 mg/kg) ist explizit kontraindiziert; niedrigere Dosen sind mit Vorsicht anzuwenden.

Sehr häufig (≥ 1/10): Virusinfektionen (insbesondere der oberen Atemwege), Infusionsreaktionen, Bauchschmerzen, Übelkeit.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): schwere Infektionen (bakteriell, mykobakteriell einschließlich Tuberkulose-Reaktivierung, mykotisch, viral), Neutropenie, Lymphopenie, Anämie, Lymphadenopathie, allergische Reaktionen, Depression, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Vaskulitis, Dyspnoe, Sinusitis, Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Transaminasenanstieg, Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus, vermehrtes Schwitzen, trockene Haut, Alopezie, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, Harnwegsinfektion, Schüttelfrost, Fatigue, Brustschmerzen, Fieber.

Gelegentlich bis selten: schwere Infusionsreaktionen einschließlich Anaphylaxie, demyelinisierende Erkrankungen (MS-ähnliche Syndrome, Optikusneuritis, Guillain-Barré-Syndrom), arzneimittelinduzierter Lupus, hepatische Schädigungen einschließlich Autoimmunhepatitis, schwere Zytopenien, Reaktivierung einer Hepatitis B, opportunistische Infektionen (Histoplasmose, Kokzidioidomykose, Listeriose, Pneumocystis-Pneumonie), Verschlechterung oder Neuauftreten einer Herzinsuffizienz, paradoxe Psoriasis, Vaskulitis, sarkoidoseähnliche Granulomatose, maligne Erkrankungen einschließlich Lymphomen (insbesondere hepatosplenales T-Zell-Lymphom bei jungen Männern mit CED unter kombinierter Infliximab- + Thiopurin-Therapie), Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Schwarze Warnhinweise (FDA): schwere Infektionen (TB, invasive Pilzinfektionen, opportunistische Infektionen) und maligne Erkrankungen (Lymphome bei Kindern und Jugendlichen).

• Andere biologische DMARDs und JAK-Inhibitoren (Anakinra, Abatacept, Rituximab, Tocilizumab, JAK-Inhibitoren): kontraindiziert oder dringend abzuraten — additive Immunsuppression und Risiko schwerer Infektionen.
• Lebendimpfstoffe: während der Therapie kontraindiziert; Lebendimpfungen (MMR, Varizellen, Gelbfieber, BCG, orale Polio) wenn möglich vor Therapiebeginn vervollständigen. Bei in utero exponierten Säuglingen Lebendimpfungen mindestens 6 Monate nach Geburt oder bis zu nicht mehr nachweisbaren Säuglings-Infliximab-Spiegeln aussetzen.
• Methotrexat, Azathioprin, 6-Mercaptopurin: reduzieren die Immunogenität (ATI-Bildung) und erhöhen die Wirksamkeit — Standardbegleittherapie bei RA und CED; gegen das erhöhte Risiko eines hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms bei jungen Männern unter kombinierter CED-Therapie abwägen.
• Keine klinisch relevanten CYP-Wechselwirkungen mit niedermolekularen Substanzen, eine TNF-α-Suppression kann jedoch die durch chronische Entzündung gedrosselte CYP-Expression vorübergehend normalisieren — mit theoretischen Auswirkungen auf Warfarin, Ciclosporin und Theophyllin.

Intravenöse Anwendung

Infliximab wird aus lyophilisiertem Pulver rekonstituiert (10 mg/ml nach Zugabe von 10 ml Wasser für Injektionszwecke) und in 250 ml 0,9%iger Natriumchloridlösung weiter verdünnt — Endkonzentration 0,4–4 mg/ml. Die Infusion erfolgt über mindestens 2 Stunden; einige Patientinnen und Patienten vertragen nach mindestens drei komplikationslosen Standardinfusionen eine beschleunigte Anwendung über 1 Stunde.

Rheumatoide Arthritis

• Dosis: 3 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6 (Induktion), anschließend alle 8 Wochen. Bei unzureichendem Ansprechen kann auf bis zu 10 mg/kg erhöht oder das Intervall auf 4 Wochen verkürzt werden. Stets in Kombination mit Methotrexat.

Morbus Crohn (einschließlich fistulierender Verläufe)

• Erwachsene und pädiatrisch ab 6 Jahren: 5 mg/kg in den Wochen 0, 2, 6, anschließend alle 8 Wochen. Bei Wirkungsverlust kann eine Dosissteigerung auf 10 mg/kg oder eine Intervallverkürzung erwogen werden.

Colitis ulcerosa

• Erwachsene und pädiatrisch ab 6 Jahren: 5 mg/kg in den Wochen 0, 2, 6, anschließend alle 8 Wochen.

Ankylosierende Spondylitis

• Erwachsene: 5 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6, anschließend alle 6–8 Wochen.

Psoriasisarthritis

• Erwachsene: 5 mg/kg in den Wochen 0, 2, 6, anschließend alle 8 Wochen; ggf. mit Methotrexat kombinieren.

Plaque-Psoriasis

• Erwachsene: 5 mg/kg in den Wochen 0, 2, 6, anschließend alle 8 Wochen.

Subkutane Erhaltung (Zymfentra / Remsima SC)

Nach Abschluss von zwei i. v. Induktionsdosen (Woche 0 und Woche 2 mit 5 mg/kg bei CED; bei weiteren Indikationen vergleichbare Dosierung) erfolgt die Erhaltung subkutan: 120 mg alle 2 Wochen, beginnend in Woche 10 bei CED; für weitere Indikationen gelten vergleichbare Erhaltungsschemata gemäß aktueller Fachinformation.

Nieren-/Leberinsuffizienz

Keine spezifische Dosisanpassung; in schwerer Organfunktionsstörung nicht formal untersucht.

Vergessene Dosis

Bei i. v. Erhaltung das Infusionszentrum zur Terminverschiebung kontaktieren; nach einer einzelnen Verspätung um mehr als 1–2 Wochen das 8-Wochen-Schema ab dem neuen Termin fortsetzen. Bei SC-Anwendung sobald wie möglich nachholen, sofern dies innerhalb weniger Tage erfolgt; liegt die nächste geplante Dosis nahe, die vergessene Dosis auslassen.

Tuberkulose- und Hepatitis-B-Screening

Vor Therapiebeginn auf latente Tuberkulose und Hepatitis B untersuchen. Eine latente Tuberkulose vor oder parallel zum Therapiebeginn behandeln. HBV-Trägerinnen und -Träger während der gesamten Therapie und mehrere Monate nach Absetzen überwachen.

Infusionsreaktionen

Reaktionen treten bei ca. 10–20 % der Patientinnen und Patienten auf, meist mild. Eine Prämedikation mit Antihistaminika, Paracetamol und/oder Kortikosteroiden senkt die Inzidenz. Schwere Reaktionen einschließlich Anaphylaxie erfordern einen sofortigen Abbruch, supportive Maßnahmen und die Überlegung eines Wechsels auf ein anderes Biologikum. Spätreaktionen (serumkrankheitsähnlich, 3–14 Tage nach Infusion) können insbesondere nach längeren therapiefreien Intervallen auftreten.

Infektionsüberwachung

Infliximab während schwerer aktiver Infektionen pausieren. Patientinnen und Patienten zu Anzeichen einer Infektion aufklären (Fieber, Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust, persistierender Husten, sezernierende Wunden). Erhöhte Wachsamkeit in Endemiegebieten für Tuberkulose, Histoplasmose, Kokzidioidomykose und Strongyloidose.

Herzinsuffizienz

In hoher Dosis (10 mg/kg) bei NYHA III/IV kontraindiziert; in Standarddosen bei leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz mit Vorsicht.

Maligne Erkrankungen

Risiko für Lymphome und andere maligne Erkrankungen; besonderes Augenmerk auf hepatosplenale T-Zell-Lymphome bei jungen Männern mit CED unter kombinierter TNF + Thiopurin-Therapie. Regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen.

Neurologische Ereignisse

Bei demyelinisierenden Erkrankungen oder anderen relevanten neurologischen Ereignissen absetzen.

Steuerung der Immunogenität

Wenn Indikation und Patientenprofil es zulassen, einen Begleitimmunmodulator (Methotrexat, Azathioprin, Mercaptopurin) einsetzen. Therapeutisches Drug-Monitoring (Infliximab-Talspiegel und Anti-Drug-Antikörpertiter) gewinnt für die Dosissteuerung — insbesondere bei CED — zunehmend an Bedeutung.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: Infliximab überquert im zweiten und dritten Trimenon die Plazenta; bei nachlassender Krankheitsaktivität ein Absetzen in der späten Schwangerschaft erwägen. In utero exponierte Neugeborene sollen Lebendimpfungen für mindestens 6 Monate aussetzen.
• Stillzeit: geringe Mengen werden in die Muttermilch ausgeschieden, die Aufnahme beim Säugling ist minimal — in der Regel vereinbar.

Wechsel zwischen i. v. und SC

Patientinnen und Patienten können nach intravenöser Induktion auf die subkutane Erhaltungstherapie wechseln; die SC-Formulierung nicht ohne vorherige i. v. Exposition als Monotherapie beginnen (label-abhängig).

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Infusionsreaktionen und nach der Infusion auftretende Fatigue können die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinträchtigen.

Lyophilisierte IV-Durchstechflasche: im Kühlschrank (2–8 °C) in der Originalverpackung vor Licht geschützt lagern. Remicade darf einmalig bis zu 6 Monate bei Temperaturen bis 25 °C aufbewahrt werden, sofern das ursprüngliche Verfalldatum nicht überschritten wird; das neue Verfalldatum ist auf dem Karton zu vermerken, und nach Entnahme aus der Kühlung darf das Produkt nicht zurückgestellt werden. Nach Rekonstitution und Verdünnung wurde eine chemische und physikalische Anwendungsstabilität von bis zu 28 Tagen bei 2–8 °C sowie zusätzlichen 24 Stunden bei 25 °C nach Entnahme aus der Kühlung gezeigt; mikrobiologisch ist die Lösung unmittelbar zu verabreichen.

Subkutane Formulierung (Zymfentra / Remsima SC): im Kühlschrank bei 2–8 °C in der Originalverpackung lagern; einmalig bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur ≤ 30 °C zulässig, anschließend bei Nichtverwendung verwerfen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

3 Jahre (36 Monate) für die ungeöffnete lyophilisierte IV-Durchstechflasche bei 2–8 °C; 18–24 Monate für die subkutane Formulierung (markenspezifisch). Das auf der Verpackung aufgedruckte Verfalldatum beachten.

Verschreibungspflichtig (Rx). Das IV-Produkt wird in Infusionszentren oder fachärztlichen Ambulanzen verabreicht; das SC-Produkt wird über Spezialapotheken mit Kühlkettenlogistik vertrieben.