Infliximab

L’infliximab est un anticorps monoclonal IgG1κ chimérique (75 % humain, 25 % murin) qui se lie avec une forte affinité aux formes soluble et transmembranaire du TNF-α, perturbant la signalisation pro-inflammatoire centrale à la pathogenèse de nombreuses maladies chroniques à médiation immunitaire.

Mécanisme d’action

• Neutralisation du TNF-α : l’infliximab se lie à la forme soluble trimérique et au précurseur membranaire du TNF-α, empêchant l’engagement avec les récepteurs p55 et p75 de surface. Il ne se lie pas à la lymphotoxine (TNF-β).
• Effets en aval : le blocage de la signalisation TNF-α réduit la production de cytokines pro-inflammatoires secondaires (IL-1, IL-6), diminue la migration des lymphocytes et leucocytes vers les sites inflammatoires, abaisse l’expression des molécules d’adhésion endothéliale (E-sélectine, ICAM-1, VCAM-1) et des chimioattractants (IL-8, MCP-1), et réduit l’activité des métalloprotéases matricielles (MMP-1, MMP-3) responsables de la destruction tissulaire.
• Cytolyse des cellules exprimant le TNF : en se liant aux cellules exprimant le TNF-α transmembranaire (notamment les cellules mononucléées activées de la lamina propria dans les MICI), l’infliximab peut induire l’apoptose par signalisation inverse et cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps — propriété pouvant expliquer une efficacité supérieure dans les maladies inflammatoires muqueuses par rapport à un blocage du TNF soluble seul.
• Protection articulaire et intestinale : dans les modèles murins de polyarthrite induite par le TNF, l’infliximab diminue la synovite et les érosions articulaires et permet la cicatrisation des articulations érodées. Dans la maladie de Crohn, il favorise la cicatrisation muqueuse et la fermeture des fistules.

Pharmacocinétique

• Distribution : essentiellement intravasculaire ; volume de distribution apparent à l’équilibre 65–80 mL/kg dans la maladie de Crohn et 3–4 L dans la polyarthrite rhumatoïde.
• Absorption (formulation SC) : biodisponibilité d’environ 80 % par rapport à la voie IV.
• Métabolisme : catabolisé par le système réticuloendothélial en peptides et acides aminés ; aucune implication des CYP ou des transporteurs.
• Demi-vie : demi-vie terminale médiane 7,7–9,5 jours (dose unique) ; la pharmacocinétique à l’équilibre dépend de l’intervalle et de l’immunogénicité.
• Clairance : 11–18 mL/h chez l’adulte ; nettement augmentée chez les patients développant des anticorps anti-médicament, en cas d’obésité et de protéinurie importante (par ex. Crohn sévère avec entéropathie exsudative).
• Immunogénicité : les anticorps anti-infliximab (ATI) sont une préoccupation connue et cliniquement pertinente, plus fréquente qu’avec les anti-TNF humanisés ou entièrement humains du fait des régions variables murines. Les ATI accélèrent la clairance, réduisent l’efficacité et augmentent les réactions à la perfusion. Le méthotrexate ou l’azathioprine concomitants réduisent substantiellement leur formation.

Indications autorisées, variables selon les régions, comprenant :

• Polyarthrite rhumatoïde (PR) — forme modérément à sévèrement active, en association au méthotrexate.
• Maladie de Crohn — modérément à sévèrement active, chez l’adulte et l’enfant ≥ 6 ans ; y compris formes fistulisantes.
• Rectocolite hémorragique (RCH) — modérément à sévèrement active, chez l’adulte et l’enfant ≥ 6 ans.
• Spondylarthrite ankylosante (SA) — sévère et active chez l’adulte insuffisamment répondeur au traitement conventionnel.
• Rhumatisme psoriasique (RP) — actif et progressif chez l’adulte insuffisamment répondeur aux DMARD.
• Psoriasis en plaques — modéré à sévère chez l’adulte candidat à un traitement systémique.

La formulation sous-cutanée (Zymfentra / Remsima SC) est autorisée en entretien après induction IV dans la maladie de Crohn, la RCH et la polyarthrite rhumatoïde, avec des extensions d’indications dans certaines régions (RP, SA, psoriasis en plaques, spondylarthrites).

• Hypersensibilité à l’infliximab, à d’autres protéines murines ou à l’un des excipients.
• Tuberculose active ou autre infection active sévère (sepsis, abcès, infections opportunistes).
• Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA III/IV) — l’infliximab à forte dose (10 mg/kg) est spécifiquement contre-indiqué ; les doses plus faibles s’utilisent avec prudence.

Très fréquents (≥ 1/10) : infections virales (notamment respiratoires hautes), réactions à la perfusion, douleurs abdominales, nausées.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : infections graves (bactériennes, mycobactériennes y compris réactivation tuberculeuse, fongiques, virales), neutropénie, lymphopénie, anémie, adénopathies, réactions allergiques, dépression, insomnie, céphalées, vertiges, vascularite, dyspnée, sinusite, vomissements, diarrhée, dyspepsie, élévation des transaminases, urticaire, éruption, prurit, hyperhidrose, sécheresse cutanée, alopécie, arthralgies, myalgies, lombalgies, infection urinaire, frissons, fatigue, douleurs thoraciques, fièvre.

Peu fréquents à rares : réactions à la perfusion graves y compris anaphylaxie, maladie démyélinisante (syndromes pseudo-SEP, névrite optique, Guillain-Barré), lupus médicamenteux, lésion hépatique y compris hépatite auto-immune, cytopénie sévère, réactivation de l’hépatite B, infections opportunistes (histoplasmose, coccidioïdomycose, listériose, pneumocystose), aggravation ou apparition d’insuffisance cardiaque, psoriasis paradoxal, vascularite, granulomatose sarcoïdosique, tumeurs malignes y compris lymphome (notamment lymphome T hépato-splénique chez le jeune homme avec MICI sous bithérapie infliximab + thiopurines), syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Avertissements encadrés (FDA) : infections graves (TB, mycoses invasives, opportunistes) et tumeurs malignes (lymphome chez l’enfant et l’adolescent).

• Autres DMARD biologiques et inhibiteurs des JAK (anakinra, abatacept, rituximab, tocilizumab, JAKi) : contre-indiqués ou fortement déconseillés — immunosuppression additive et risque infectieux grave.
• Vaccins vivants : contre-indiqués pendant le traitement ; compléter les vaccinations vivantes (ROR, varicelle, fièvre jaune, BCG, polio oral) avant l’instauration lorsque possible. Chez les nourrissons exposés in utero, différer les vaccins vivants pendant au moins 6 mois après la naissance ou jusqu’à indétectabilité de l’infliximab.
• Méthotrexate, azathioprine, 6-mercaptopurine : réduisent l’immunogénicité (ATI) et augmentent l’efficacité — bithérapie standard dans la PR et les MICI ; à mettre en balance avec le risque accru de lymphome T hépato-splénique chez le jeune homme atteint de MICI.
• Pas d’interaction cliniquement pertinente avec les petites molécules via les CYP, bien que la suppression du TNF-α puisse transitoirement normaliser l’expression des CYP supprimée par l’inflammation chronique, avec des effets théoriques sur warfarine, ciclosporine et théophylline.

Administration intraveineuse

L’infliximab est reconstitué à partir de la poudre lyophilisée (10 mg/mL après ajout de 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables), puis dilué dans 250 mL de chlorure de sodium à 0,9 % pour atteindre une concentration finale de 0,4 à 4 mg/mL. La perfusion est administrée sur au moins 2 heures ; certains patients tolèrent des perfusions accélérées de 1 heure après au moins trois perfusions standard sans incident.

Polyarthrite rhumatoïde

• Dose : 3 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6 (induction), puis toutes les 8 semaines. Les répondeurs insuffisants peuvent être augmentés jusqu’à 10 mg/kg ou raccourcis à toutes les 4 semaines. Toujours associé au méthotrexate.

Maladie de Crohn (y compris fistulisante)

• Adultes et pédiatrie ≥ 6 ans : 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, puis toutes les 8 semaines. La perte de réponse peut être prise en charge par escalade à 10 mg/kg ou raccourcissement de l’intervalle.

Rectocolite hémorragique

• Adultes et pédiatrie ≥ 6 ans : 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, puis toutes les 8 semaines.

Spondylarthrite ankylosante

• Adultes : 5 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 6 à 8 semaines.

Rhumatisme psoriasique

• Adultes : 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, puis toutes les 8 semaines ; possibilité d’association au méthotrexate.

Psoriasis en plaques

• Adultes : 5 mg/kg aux semaines 0, 2, 6, puis toutes les 8 semaines.

Entretien sous-cutané (Zymfentra / Remsima SC)

Après deux doses d’induction IV (semaine 0 et semaine 2 à 5 mg/kg dans les MICI ; posologie comparable pour les autres indications), l’entretien est administré par voie sous-cutanée : 120 mg toutes les 2 semaines à partir de la semaine 10 dans les MICI ; des schémas d’entretien comparables s’appliquent aux autres indications selon l’AMM en vigueur.

Insuffisance rénale/hépatique

Pas d’ajustement spécifique ; non étudié formellement en cas d’atteinte organique sévère.

Dose oubliée

En IV d’entretien, contacter le centre de perfusion pour replanifier ; reprendre le schéma toutes les 8 semaines à partir de la date replanifiée si une dose unique est manquée de plus de 1 à 2 semaines. En SC, prendre dès que possible si c’est dans les jours qui suivent ; si proche de la dose suivante, omettre la dose oubliée.

Dépistage de la tuberculose et de l’hépatite B

Rechercher une TB latente et une hépatite B avant l’instauration. Traiter une TB latente avant ou en parallèle de l’infliximab. Surveiller les porteurs du VHB pendant la durée du traitement et plusieurs mois après son arrêt.

Réactions à la perfusion

Surviennent chez environ 10 à 20 % des patients, le plus souvent légères. La prémédication par antihistaminiques, paracétamol et/ou corticostéroïdes réduit l’incidence. Les réactions sévères y compris anaphylaxie imposent l’arrêt immédiat, des soins de support et la considération d’un switch vers un autre biologique. Des réactions d’hypersensibilité retardées (type maladie sérique, 3 à 14 jours après perfusion) peuvent survenir, notamment après de longs intervalles sans médicament.

Surveillance des infections

Interrompre l’infliximab en cas d’infection active sévère. Informer les patients des signes d’infection (fièvre, malaise, perte de poids, toux persistante, plaies suintantes). Vigilance accrue dans les régions endémiques de tuberculose, histoplasmose, coccidioïdomycose et strongyloïdose.

Insuffisance cardiaque

Contre-indiqué à forte dose (10 mg/kg) en NYHA III/IV ; doses standard avec prudence en cas d’insuffisance cardiaque légère à modérée.

Risque tumoral

Risque de lymphome et d’autres tumeurs malignes ; préoccupation particulière pour le lymphome T hépato-splénique chez le jeune homme atteint de MICI sous bithérapie TNF + thiopurines. Examens cutanés périodiques recommandés.

Événements neurologiques

Interrompre en cas d’événements démyélinisants ou d’autres événements neurologiques significatifs.

Gestion de l’immunogénicité

Utiliser un immunomodulateur en association (méthotrexate, azathioprine, mercaptopurine) lorsque l’indication et le profil du patient le permettent. Le suivi thérapeutique pharmacologique (taux résiduel d’infliximab et titre d’ATI) est de plus en plus utilisé pour guider les ajustements posologiques, en particulier dans les MICI.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : l’infliximab traverse le placenta aux 2ᵉ et 3ᵉ trimestres ; envisager l’arrêt en fin de grossesse lorsque l’activité de la maladie le permet. Les nouveau-nés exposés in utero doivent différer les vaccins vivants pendant au moins 6 mois.
• Allaitement : passage en faible quantité dans le lait avec absorption minime par le nourrisson — généralement compatible.

Transition IV vers SC

Les patients peuvent passer de l’IV à l’entretien SC après l’induction IV ; ne pas initier la formulation SC en monothérapie sans exposition IV préalable (selon l’AMM).

Effet sur la conduite

Les réactions à la perfusion et la fatigue post-perfusion peuvent altérer transitoirement la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Flacon IV lyophilisé : conserver au réfrigérateur (2–8 °C) dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Remicade peut être conservé jusqu’à 25 °C pendant une seule période allant jusqu’à 6 mois, sans dépasser la date de péremption d’origine ; la nouvelle date doit être inscrite sur la boîte, et une fois sorti du réfrigérateur, le produit ne doit pas y être remis. Après reconstitution et dilution, la stabilité a été démontrée jusqu’à 28 jours entre 2 et 8 °C plus 24 heures à 25 °C ; d’un point de vue microbiologique, administrer immédiatement.

Formulation sous-cutanée (Zymfentra / Remsima SC) : réfrigérer entre 2 et 8 °C dans l’emballage d’origine ; peut être conservée à température ambiante ≤ 30 °C pendant 30 jours en une seule excursion, puis à jeter si non utilisée. Ne pas congeler. Ne pas agiter.

3 ans (36 mois) pour le flacon IV lyophilisé non ouvert entre 2 et 8 °C ; 18 à 24 mois pour la formulation sous-cutanée (spécifique à la marque). Se référer à la date de péremption sur l’emballage.

Soumis à prescription médicale (Rx). Le produit IV est administré en centre de perfusion ou en consultation externe spécialisée ; le produit SC est distribué via une pharmacie spécialisée avec logistique en chaîne du froid.