Epcoritamab

O epcoritamab é um anticorpo biespecífico IgG1 humanizado, produzido em células do ovário de hamster chinês (CHO) por tecnologia de ADN recombinante, que se liga em simultâneo ao CD20 nas células B e ao CD3 nas células T. Isto coloca as próprias células T do doente em contacto com as células do linfoma CD20 positivas e ativa-as para destruírem essas células.

Mecanismo de ação

• Dois alvos: um braço liga-se a um epítopo extracelular específico do CD20 nas células B (células malignas e células saudáveis da linhagem B) e o outro liga-se ao CD3 nas células T. A atividade depende de ambos estarem ligados em simultâneo, o que ativa a célula T e conduz à destruição, mediada por células T, da célula que expressa CD20.
• Região Fc silenciada: a região Fc está silenciada, o que impede efeitos imunitários independentes do alvo, como a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), a citotoxicidade dependente do complemento (CDC) e a fagocitose celular dependente de anticorpos (ADCP).
• Com rituximab: em estudos pré-clínicos, o epcoritamab e o rituximab não interferiram um com o outro e produziram ADCC mediada por células NK e citotoxicidade mediada por células T complementares.
• Depleção de células B: nos doentes com células B circulantes detetáveis no início do tratamento, o epcoritamab causou uma depleção rápida e sustentada dessas células.
• Células T e citocinas: as células T circulantes diminuem transitoriamente logo após cada dose no ciclo 1 e depois expandem-se nos ciclos seguintes. Aumentos transitórios e modestos de interferão-γ, TNF-α, IL-6, IL-2 e IL-10 ocorrem sobretudo após a primeira dose completa de 48 mg e atingem o pico 1 a 4 dias depois. Esta libertação de citocinas é a base da síndrome de libertação de citocinas.

Farmacocinética

• Modelo: a farmacocinética é descrita por um modelo populacional de dois compartimentos com absorção subcutânea de primeira ordem e eliminação mediada pelo alvo. A variabilidade entre doentes é moderada a elevada.
• Absorção: após a injeção subcutânea da dose de 48 mg, as concentrações máximas ocorrem após cerca de 3 a 4 dias no linfoma de grandes células B. No final do esquema semanal, a concentração máxima média geométrica foi de 10,8 µg/ml e a AUC ao longo de 7 dias foi de 68,9 dia·µg/ml; a concentração mínima na semana 12 foi de 8,4 µg/ml. No estado estacionário com o esquema a cada 4 semanas, a concentração máxima foi de 4,76 µg/ml e a mínima de 1,2 µg/ml.
• Distribuição: volume de distribuição central de 8,27 l; volume de distribuição aparente no estado estacionário de 25,6 l.
• Metabolismo: não estudado diretamente. Tal como outros medicamentos proteicos, prevê-se que o epcoritamab seja degradado em pequenos péptidos e aminoácidos por vias catabólicas.
• Eliminação: prevê-se uma depuração saturável, mediada pelo alvo; depuração média geométrica de 0,441 l/dia. A semivida depende da concentração e é de cerca de 22 dias com a dose completa de 48 mg no final do terceiro ciclo.
• Populações especiais: a exposição no linfoma folicular é consistente com a do linfoma de grandes células B e é semelhante com os esquemas de 2 passos e de 3 passos, exceto por concentrações mínimas transitoriamente mais baixas no dia 15 do ciclo 1 após a dose de 3 mg do esquema de 3 passos. Não é necessário ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais, no compromisso renal ligeiro a moderado nem no compromisso hepático ligeiro.

O epcoritamab é utilizado em adultos, isolado ou (no linfoma folicular) em associação com lenalidomida e rituximab.

• Linfoma difuso de grandes células B (LDGCB): em monoterapia, para o LDGCB recidivante ou refratário após duas ou mais linhas de terapêutica sistémica.
• Linfoma folicular (LF), associação: em associação com lenalidomida e rituximab, para o LF recidivante ou refratário.
• Linfoma folicular (LF), monoterapia: em monoterapia, para o LF recidivante ou refratário após duas ou mais linhas de terapêutica sistémica.

• Hipersensibilidade ao epcoritamab ou a qualquer um dos excipientes.

No estudo principal de monoterapia (382 doentes com linfoma de grandes células B ou linfoma folicular após duas ou mais linhas de terapêutica sistémica), os efeitos indesejáveis mais frequentes (≥20 %) foram síndrome de libertação de citocinas (SLC), reações no local da injeção, fadiga, infeção viral, neutropenia, dor musculosquelética, pirexia e diarreia. Ocorreram reações graves em 50 % dos doentes, sendo a mais frequente a SLC (34 %). Ocorreram reações fatais em 3,7 % (pneumonia 2,4 %, infeção viral 1,0 %, ICANS 0,3 %). As reações levaram à descontinuação do tratamento em 6,8 % dos doentes e a atrasos de dose em 42 %. Com lenalidomida e rituximab (243 doentes), as reações mais frequentes (≥20 %) foram neutropenia, erupção cutânea, infeções das vias respiratórias superiores, fadiga, diarreia, reações no local da injeção, anemia, obstipação, trombocitopenia, SLC, hipogamaglobulinemia, COVID-19, pirexia e pneumonia; ocorreram reações graves em 44 %, o epcoritamab foi interrompido definitivamente devido a uma reação em 6,6 % e as doses foram adiadas em 70 %.

Muito frequentes (≥1/10): infeções: infeção viral (incluindo COVID-19, herpes zóster e infeção por citomegalovírus), pneumonia, infeção das vias respiratórias superiores; sangue e sistema linfático: neutropenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia; sistema imunitário: síndrome de libertação de citocinas, hipogamaglobulinemia; metabolismo e nutrição: apetite diminuído; sistema nervoso: cefaleia; gastrointestinal: diarreia, dor abdominal, náuseas; pele: erupção cutânea; musculosquelético: dor musculosquelética; geral: reações no local da injeção, fadiga, pirexia, edema. Também muito frequentes com lenalidomida e rituximab: insónia, alterações neurológicas (como tremor, compromisso da memória, perturbação do equilíbrio ou confusão), obstipação, potássio baixo no sangue, ALT e AST aumentadas.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): infeções: infeção fúngica, sépsis, celulite; neoplasias: exacerbação tumoral; sangue: neutropenia febril; metabolismo: hipocaliemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, síndrome de lise tumoral; sistema nervoso: síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS); cardíaco: arritmias cardíacas (incluindo bradicardia e taquicardia); respiratório: derrame pleural; gastrointestinal: vómitos; pele: prurido; exames complementares de diagnóstico: ALT, AST, creatinina no sangue e fosfatase alcalina aumentadas, sódio baixo no sangue. Com lenalidomida e rituximab, a infeção por citomegalovírus, a infeção por vírus do herpes e a mucosite também foram frequentes.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): linfo-histiocitose hemofagocítica. Com lenalidomida e rituximab, a ICANS também foi pouco frequente (0,8 %).

Reações graves importantes:

• Síndrome de libertação de citocinas: em monoterapia com o esquema de 2 passos, a SLC de qualquer grau ocorreu em 58 % dos doentes (grau 1 em 35 %, grau 2 em 21 %, grau 3 em 2,4 %), mais frequentemente após a primeira dose completa (51 %), com um início mediano de cerca de 19 horas após essa dose; resolveu-se em 99 % dos doentes, com uma duração mediana de 2 dias. Com o esquema de 3 passos no linfoma folicular, ocorreu em 49 % (nenhum de grau 3 ou superior) e, com lenalidomida e rituximab, em 26 % (nenhum de grau 3 ou superior). Os sinais mais comuns são pirexia, hipotensão e hipoxia.
• ICANS: ocorreu em 4,7 % dos doentes em monoterapia (grau 1 em 3,1 %, grau 2 em 1,3 %, um caso fatal); o tempo mediano até ao primeiro aparecimento foi de 18 dias após o início do tratamento e 94 % resolveram-se com tratamento de suporte.
• Infeções graves: 25 % dos doentes com linfoma de grandes células B e 32 % com linfoma folicular em monoterapia, e 33 % com a associação, sobretudo COVID-19 e pneumonia; ocorreram infeções fatais em 4,2 % e 3,7 % dos dois grupos de monoterapia.
• Neutropenia: 28 % em monoterapia (23 % de grau 3 ou 4) e 74 % com a associação (27 % de grau 3, 42 % de grau 4).
• Síndrome de lise tumoral e exacerbação tumoral: a síndrome de lise tumoral ocorreu em 1,0 % e a exacerbação tumoral em 1,6 % dos doentes em monoterapia.

• Não foram realizados estudos de interação.
• Substratos do CYP450: o aumento transitório das citocinas pró-inflamatórias após o epcoritamab pode suprimir a atividade das enzimas do CYP450. Ao iniciar o epcoritamab em doentes a tomar substratos do CYP450 com índice terapêutico estreito, deve ser ponderada a monitorização terapêutica.
• Lenalidomida e rituximab: consultar os respetivos RCM para pré-medicação, modificações de dose e interações. Em estudos pré-clínicos, o rituximab não interferiu funcionalmente com o epcoritamab.
• Medicamentos anti-hipertensores: durante o ciclo 1, são suspensos durante as 24 horas anteriores a cada administração de epcoritamab (ver «Administração e posologia»).

O epcoritamab só deve ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde qualificado em terapêutica anticancerígena. Tem de estar disponível pelo menos uma dose de tocilizumab para utilização na SLC antes da administração do ciclo 1, e tem de ser possível o acesso a uma nova dose nas 8 horas seguintes à dose anterior de tocilizumab. Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas de SLC e ICANS após cada administração e tratados de acordo com as normas de orientação clínica atuais.

Esquema posológico: linfoma difuso de grandes células B (monoterapia)

Um esquema de escalonamento de dose em 2 passos em ciclos de 28 dias:

• Ciclo 1 (semanal): dia 1, 0,16 mg (dose de priming); dia 8, 0,8 mg (dose intermédia); dia 15, 48 mg (primeira dose completa); dia 22, 48 mg.
• Ciclos 2–3 (semanal): 48 mg nos dias 1, 8, 15 e 22.
• Ciclos 4–9 (a cada duas semanas): 48 mg nos dias 1 e 15.
• Ciclo 10 em diante (a cada quatro semanas): 48 mg no dia 1.
• O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Esquema posológico: linfoma folicular (monoterapia)

Um esquema de escalonamento de dose em 3 passos em ciclos de 28 dias:

• Ciclo 1 (semanal): dia 1, 0,16 mg (dose de priming); dia 8, 0,8 mg (dose intermédia); dia 15, 3 mg (segunda dose intermédia); dia 22, 48 mg (primeira dose completa).
• Ciclos 2–3 (semanal): 48 mg nos dias 1, 8, 15 e 22.
• Ciclos 4–9 (a cada duas semanas): 48 mg nos dias 1 e 15.
• Ciclo 10 em diante (a cada quatro semanas): 48 mg no dia 1.
• O tratamento continua até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Esquema posológico: linfoma folicular com lenalidomida e rituximab

O epcoritamab é administrado durante um total de 12 ciclos de 28 dias, ou até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável, consoante o que ocorrer primeiro:

• Ciclo 1 (semanal): dia 1, 0,16 mg; dia 8, 0,8 mg; dia 15, 3 mg; dia 22, 48 mg (primeira dose completa).
• Ciclos 2–3 (semanal): 48 mg nos dias 1, 8, 15 e 22.
• Ciclos 4–12 (a cada quatro semanas): 48 mg no dia 1.
• Lenalidomida: 20 mg por via oral uma vez por dia nos dias 1 a 21 dos ciclos 1–12.
• Rituximab: 375 mg/m² por via intravenosa semanalmente no ciclo 1 (dias 1, 8, 15 e 22) e a cada 4 semanas nos ciclos 2–5 (dia 1).

Pré-medicação, hidratação e profilaxia

• Ciclo 1, todos os doentes: um corticosteroide (dexametasona 15 mg, a opção preferida, ou prednisolona 100 mg, ou um equivalente, por via oral ou intravenosa) 30 a 120 minutos antes de cada dose semanal e nos três dias consecutivos após cada dose semanal; mais difenidramina 50 mg (por via oral ou intravenosa) ou um equivalente e paracetamol 650 a 1000 mg por via oral, 30 a 120 minutos antes de cada dose semanal.
• Ciclo 2 em diante: os doentes que tiveram SLC de grau 2 ou 3 com a dose anterior voltam a receber o corticosteroide antes da dose seguinte e durante três dias consecutivos após esta, até ser administrada uma dose sem SLC de qualquer grau. A pré-medicação utilizada para os medicamentos da associação pode servir para o epcoritamab se as doses forem pelo menos equivalentes.
• Profilaxia de infeções: durante o tratamento, recomenda-se vivamente a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii e das infeções por vírus do herpes.
• Hidratação no ciclo 1 (salvo contraindicação médica): 2 a 3 l de líquidos nas 24 horas anteriores e nas 24 horas posteriores a cada dose; medicamentos anti-hipertensores suspensos durante as 24 horas anteriores a cada dose; 500 ml de líquido intravenoso isotónico no dia de cada dose antes da injeção.
• Risco de lise tumoral: os doentes com risco aumentado de síndrome de lise tumoral clínica devem receber hidratação e um medicamento que reduza o ácido úrico.

Abordagem da SLC e da ICANS

A SLC e a ICANS são classificadas pelos critérios de consenso da ASTCT. Devem ser excluídas primeiro outras causas de febre, hipoxia, hipotensão ou sintomas neurológicos.

• SLC, grau 1: tratamento de suporte (antipiréticos, líquidos intravenosos); pode ser iniciada dexametasona; considerar tocilizumab em doentes idosos, com carga tumoral elevada, células tumorais circulantes ou febre que não responde aos antipiréticos. Suspender o epcoritamab até à resolução do acontecimento.
• SLC, grau 2: tratamento de suporte; deve ser considerada dexametasona 10–20 mg por dia e recomenda-se tocilizumab. Suspender o epcoritamab até à resolução.
• SLC, grau 3: dexametasona (10–20 mg por via intravenosa a cada 6 horas) e tocilizumab; se refratária, outros imunossupressores e metilprednisolona 1000 mg por dia. Suspender o epcoritamab até à resolução; descontinuar se a SLC de grau 3 durar mais de 72 horas ou se houver mais de dois acontecimentos distintos de grau 3.
• SLC, grau 4: descontinuação definitiva, com o mesmo tratamento do grau 3.
• Dose de tocilizumab: 8 mg/kg por via intravenosa durante 1 hora (não mais de 800 mg por dose), repetida após pelo menos 8 horas, se necessário, até um máximo de 2 doses em 24 horas.
• ICANS, grau 1–2: dexametasona (10 mg por via intravenosa a cada 12 horas no grau 1; 10–20 mg a cada 12 horas no grau 2); considerar um anticonvulsivante não sedativo, como o levetiracetam. Suspender o epcoritamab até à resolução.
• ICANS, grau 3–4: dexametasona 10–20 mg por via intravenosa a cada 6 horas, com metilprednisolona 1000 mg por dia se não houver resposta, e um anticonvulsivante não sedativo. Descontinuar definitivamente o epcoritamab.
• ICANS com SLC: a terapêutica anticitocinas não é recomendada para a ICANS sem SLC; com SLC concomitante, é preferível, sempre que possível, uma alternativa ao tocilizumab (anacinra ou siltuximab). Com a associação, considerar suspender a lenalidomida até à resolução do acontecimento.

Modificações da dose por outras reações adversas

• Infeções (graus 1–4): suspender o epcoritamab em doentes com infeção ativa até à sua resolução; considerar a descontinuação definitiva no grau 4.
• Neutropenia: suspender se a contagem absoluta de neutrófilos for inferior a 0,5 ×10⁹/l, até ser de 0,5 ×10⁹/l ou superior. Considerar o fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) na neutropenia febril e na neutropenia recorrente de grau 3 ou superior.
• Trombocitopenia: suspender se as plaquetas forem inferiores a 50 ×10⁹/l, até serem de 50 ×10⁹/l ou superiores.
• Outras reações adversas de grau 3 ou superior: suspender até a toxicidade se resolver para o grau 1 ou para o valor inicial.

Doses omitidas ou adiadas

É necessário um ciclo de novo priming (idêntico ao ciclo 1, com a profilaxia padrão da SLC), após o qual o tratamento é retomado no dia 1 do ciclo seguinte planeado:

• Linfoma difuso de grandes células B: mais de 8 dias entre as doses de 0,16 mg e 0,8 mg, mais de 14 dias entre a dose de 0,8 mg e a primeira dose de 48 mg, ou mais de 6 semanas entre doses de 48 mg.
• Linfoma folicular: mais de 8 dias entre as doses de 0,16 mg e 0,8 mg, mais de 8 dias entre as doses de 0,8 mg e 3 mg, mais de 14 dias entre a dose de 3 mg e a primeira dose de 48 mg, ou mais de 6 semanas entre quaisquer duas doses de 48 mg.

Populações especiais

• Idosos: sem ajuste da dose em doentes com 65 anos ou mais.
• Compromisso renal: sem ajuste no compromisso ligeiro a moderado. Não foi estudado no compromisso grave até à doença renal terminal, pelo que não é possível fazer uma recomendação posológica.
• Compromisso hepático: sem ajuste no compromisso ligeiro. Não foi estudado no compromisso grave e os dados são limitados no compromisso moderado, pelo que não é possível fazer uma recomendação posológica para o compromisso moderado a grave.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia com menos de 18 anos não foram estabelecidas; não existem dados disponíveis.

Modo de administração

Apenas injeção subcutânea, de preferência na parte inferior do abdómen ou na coxa. O local de injeção deve ser alternado entre o lado esquerdo e o direito, especialmente durante o esquema semanal (ciclos 1–3). Para instruções sobre a diluição antes da administração, ver a secção 6.6 do RCM.

Rastreabilidade

Para melhorar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome e o número do lote do produto administrado devem ser claramente registados.

Síndrome de libertação de citocinas

A SLC pode ser potencialmente fatal ou fatal. Os seus sinais mais comuns são febre, tensão arterial baixa e oxigénio baixo no sangue; também ocorrem arrepios, batimento cardíaco rápido, cefaleia e falta de ar. A maioria dos acontecimentos ocorre no ciclo 1 e está associada à primeira dose completa. É administrada profilaxia com corticosteroides para reduzir o risco, os doentes são monitorizados após cada administração e, aos primeiros sinais, é iniciado tratamento de suporte com tocilizumab e/ou corticosteroides. Os doentes são instruídos a contactar a sua equipa de saúde e a procurar assistência médica imediata se surgirem sintomas a qualquer momento. A abordagem pode exigir um adiamento ou a descontinuação do epcoritamab.

Linfo-histiocitose hemofagocítica

Foi notificada linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH), incluindo casos fatais. É uma síndrome potencialmente fatal com febre, erupção cutânea, gânglios linfáticos aumentados, fígado ou baço aumentados e contagens sanguíneas baixas. Deve ser considerada a LHH quando a SLC tem um aspeto atípico ou dura mais do que o esperado. Se houver suspeita, o epcoritamab é interrompido para investigação diagnóstica e tratamento; se for confirmada, o epcoritamab é descontinuado.

Síndrome de neurotoxicidade associada a células efetoras imunitárias (ICANS)

Ocorreu ICANS, incluindo acontecimentos fatais. Pode manifestar-se como afasia, nível de consciência alterado, capacidades cognitivas comprometidas, fraqueza motora, convulsões e edema cerebral. A maioria dos casos ocorre no ciclo 1, mas alguns começam mais tarde. Os doentes são monitorizados quanto a sinais e sintomas, tratados com corticosteroides e anticonvulsivantes não sedativos, conforme apropriado, e informados de que o início pode ser tardio e de que têm de procurar assistência médica imediata se surgirem sintomas.

Infeções e contagens sanguíneas baixas

O epcoritamab aumenta o risco de infeções graves e fatais. Deve ser evitado em doentes com uma infeção sistémica ativa clinicamente significativa, e devem ser administrados antimicrobianos profiláticos conforme apropriado (em particular contra Pneumocystis jirovecii e vírus do herpes). A neutropenia, a trombocitopenia e a hipogamaglobulinemia são frequentes ou muito frequentes, pelo que é necessário monitorizar as contagens sanguíneas e as doses são suspensas conforme descrito acima.

Síndrome de lise tumoral e exacerbação tumoral

Foram notificadas síndrome de lise tumoral e exacerbação tumoral. Os doentes com maior risco de síndrome de lise tumoral clínica devem receber hidratação e um medicamento que reduza o ácido úrico.

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Teste de gravidez e contraceção: o estado de gravidez deve ser verificado nas mulheres que possam engravidar antes do início do tratamento. Devem utilizar contraceção eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Gravidez: com base no seu mecanismo de ação, o epcoritamab pode ser prejudicial para o feto, incluindo depleção de células B e alteração das respostas imunitárias, porque os anticorpos IgG1 atravessam a placenta. Não existem dados em mulheres grávidas e não foram realizados estudos de reprodução em animais. Não é recomendado durante a gravidez nem em mulheres com potencial para engravidar que não estejam a utilizar contraceção.
• Amamentação: a IgG está presente no leite materno, pelo que a amamentação deve ser interrompida durante o tratamento e durante pelo menos 4 meses após a última dose.
• Fertilidade: não foram realizados estudos de fertilidade e o efeito na fertilidade masculina e feminina é desconhecido.

Excipientes

Cada frasco para injetáveis contém 28,8 mg de sorbitol e 0,42 mg de polissorbato 80 (excipientes com efeito conhecido); consultar o RCM para as precauções relacionadas.

Efeito sobre a condução

O epcoritamab tem uma grande influência sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Devido à possibilidade de ICANS, os doentes correm o risco de alteração da consciência e devem ter cuidado ao conduzir, andar de bicicleta ou utilizar máquinas pesadas ou potencialmente perigosas, e evitá-lo se tiverem sintomas.

Conservar e transportar no frigorífico a 2–8 °C. Não congelar. Manter o frasco para injetáveis na embalagem exterior para proteger da luz. Este é um produto de cadeia de frio e tem de permanecer a 2–8 °C durante todo o armazenamento e transporte até ao local de administração. Após a diluição, a solução deve ser utilizada imediatamente; caso contrário, a estabilidade em utilização foi demonstrada durante 24 horas a 2–8 °C, incluindo até 12 horas à temperatura ambiente (20–25 °C). Minimizar a exposição à luz do dia, deixar a solução atingir a temperatura ambiente antes da administração e eliminar qualquer solução não utilizada para além do tempo de conservação permitido.

Frasco para injetáveis fechado: 2 anos. Epcoritamab diluído ou preparado: 24 horas a 2–8 °C, incluindo até 12 horas à temperatura ambiente (20–25 °C). Do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente; caso contrário, os tempos e as condições de conservação em utilização são da responsabilidade do utilizador e normalmente não deveriam exceder 24 horas a 2–8 °C, a menos que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas controladas e validadas.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx) e a receita médica restrita: o tratamento é administrado sob a supervisão de um profissional de saúde qualificado em terapêutica anticancerígena. O epcoritamab é uma injeção subcutânea administrada por um profissional de saúde, pelo que é fornecido ao hospital ou clínica que o administra, como produto de cadeia de frio a 2–8 °C. O local de administração tem de ter tocilizumab disponível antes da administração do ciclo 1.