Эпкоритамаб

Эпкоритамаб — гуманизированное биспецифическое антитело IgG1, полученное в клетках яичников китайского хомячка (CHO) с помощью технологии рекомбинантной ДНК, которое одновременно связывается с CD20 на В-клетках и с CD3 на Т-клетках. Это приводит собственные Т-клетки пациента в контакт с CD20-положительными клетками лимфомы и активирует их для уничтожения этих клеток.

Механизм действия

• Две мишени: одно плечо связывается с определённым внеклеточным эпитопом CD20 на В-клетках (злокачественных клетках и здоровых клетках В-клеточного ряда), другое — с CD3 на Т-клетках. Активность зависит от одновременного связывания обеих мишеней, что активирует Т-клетку и приводит к Т-клеточно-опосредованному уничтожению клетки, экспрессирующей CD20.
• Инактивированная Fc-область: Fc-область инактивирована, что предотвращает независимые от мишени иммунные эффекты, такие как антителозависимая клеточная цитотоксичность (АЗКЦ), комплементзависимая цитотоксичность (КЗЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ).
• С ритуксимабом: в доклинических исследованиях эпкоритамаб и ритуксимаб не влияли друг на друга и обеспечивали взаимодополняющие NK-клеточно-опосредованную АЗКЦ и Т-клеточно-опосредованную цитотоксичность.
• Истощение В-клеток: у пациентов с определяемыми циркулирующими В-клетками в начале лечения эпкоритамаб вызывал быстрое и стойкое истощение этих клеток.
• Т-клетки и цитокины: количество циркулирующих Т-клеток временно снижается сразу после каждой дозы в цикле 1, а затем увеличивается в последующих циклах. Временное умеренное повышение интерферона-γ, TNF-α, IL-6, IL-2 и IL-10 происходит в основном после первой полной дозы 48 мг и достигает пика через 1–4 дня. Это высвобождение цитокинов лежит в основе синдрома высвобождения цитокинов.

Фармакокинетика

• Модель: фармакокинетика описывается двухкамерной популяционной моделью с абсорбцией первого порядка после подкожного введения и опосредованной мишенью элиминацией. Вариабельность между пациентами умеренная или высокая.
• Абсорбция: после подкожной инъекции дозы 48 мг максимальные концентрации при крупноклеточной В-клеточной лимфоме наблюдаются примерно через 3–4 дня. В конце еженедельной схемы среднегеометрическая максимальная концентрация составила 10,8 мкг/мл, а AUC за 7 дней — 68,9 сут·мкг/мл; минимальная концентрация на 12-й неделе составила 8,4 мкг/мл. В равновесном состоянии при схеме каждые 4 недели максимальная концентрация составила 4,76 мкг/мл, а минимальная — 1,2 мкг/мл.
• Распределение: центральный объём распределения 8,27 л; кажущийся объём распределения в равновесном состоянии 25,6 л.
• Метаболизм: напрямую не изучался. Как и другие белковые лекарственные препараты, эпкоритамаб, как ожидается, расщепляется на небольшие пептиды и аминокислоты по катаболическим путям.
• Элиминация: ожидается насыщаемый, опосредованный мишенью клиренс; среднегеометрический клиренс 0,441 л/сут. Период полувыведения зависит от концентрации и составляет около 22 суток при полной дозе 48 мг к концу третьего цикла.
• Особые группы пациентов: экспозиция при фолликулярной лимфоме соответствует таковой при крупноклеточной В-клеточной лимфоме и сходна при 2-ступенчатой и 3-ступенчатой схемах, за исключением временно более низких минимальных концентраций в день 15 цикла 1 после дозы 3 мг в 3-ступенчатой схеме. Коррекция дозы не требуется для пациентов в возрасте 65 лет и старше, при почечной недостаточности лёгкой и средней степени и при печёночной недостаточности лёгкой степени.

Эпкоритамаб применяется у взрослых в монотерапии или (при фолликулярной лимфоме) в сочетании с леналидомидом и ритуксимабом.

• Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ): в монотерапии при рецидивирующей или рефрактерной ДВККЛ после двух или более линий системной терапии.
• Фолликулярная лимфома (ФЛ), комбинация: в сочетании с леналидомидом и ритуксимабом при рецидивирующей или рефрактерной ФЛ.
• Фолликулярная лимфома (ФЛ), монотерапия: в монотерапии при рецидивирующей или рефрактерной ФЛ после двух или более линий системной терапии.

• Гиперчувствительность к эпкоритамабу или к любому из вспомогательных веществ.

В основном исследовании монотерапии (382 пациента с крупноклеточной В-клеточной лимфомой или фолликулярной лимфомой после двух или более линий системной терапии) наиболее частыми побочными эффектами (≥20 %) были синдром высвобождения цитокинов (СВЦ), реакции в месте инъекции, утомляемость, вирусная инфекция, нейтропения, скелетно-мышечная боль, лихорадка и диарея. Серьёзные реакции возникли у 50 % пациентов, наиболее частой из них был СВЦ (34 %). Реакции с летальным исходом возникли у 3,7 % (пневмония 2,4 %, вирусная инфекция 1,0 %, ICANS 0,3 %). Реакции привели к прекращению лечения у 6,8 % пациентов и к задержке введения доз у 42 %. При применении с леналидомидом и ритуксимабом (243 пациента) наиболее частыми реакциями (≥20 %) были нейтропения, сыпь, инфекции верхних дыхательных путей, утомляемость, диарея, реакции в месте инъекции, анемия, запор, тромбоцитопения, СВЦ, гипогаммаглобулинемия, COVID-19, лихорадка и пневмония; серьёзные реакции возникли у 44 %, эпкоритамаб был окончательно отменён из-за реакции у 6,6 %, а введение доз было отложено у 70 %.

Очень частые (≥1/10): инфекции: вирусная инфекция (включая COVID-19, опоясывающий герпес и цитомегаловирусную инфекцию), пневмония, инфекция верхних дыхательных путей; кровь и лимфатическая система: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лимфопения; иммунная система: синдром высвобождения цитокинов, гипогаммаглобулинемия; обмен веществ и питание: снижение аппетита; нервная система: головная боль; желудочно-кишечный тракт: диарея, боль в животе, тошнота; кожа: сыпь; костно-мышечная система: скелетно-мышечная боль; общие нарушения: реакции в месте инъекции, утомляемость, лихорадка, отёки. Также очень часто при применении с леналидомидом и ритуксимабом: бессонница, неврологические изменения (такие как тремор, нарушение памяти, нарушение равновесия или спутанность сознания), запор, низкий уровень калия в крови, повышение АЛТ и АСТ.

Частые (≥1/100 до <1/10): инфекции: грибковая инфекция, сепсис, целлюлит; новообразования: вспышка опухоли; кровь: фебрильная нейтропения; обмен веществ: гипокалиемия, гипофосфатемия, гипомагниемия, синдром лизиса опухоли; нервная система: нейротоксический синдром, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS); сердце: нарушения сердечного ритма (включая брадикардию и тахикардию); дыхательная система: плевральный выпот; желудочно-кишечный тракт: рвота; кожа: зуд; лабораторные показатели: повышение АЛТ, АСТ, креатинина в крови и щелочной фосфатазы, низкий уровень натрия в крови. При применении с леналидомидом и ритуксимабом также часто наблюдались цитомегаловирусная инфекция, герпесвирусная инфекция и мукозит.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. При применении с леналидомидом и ритуксимабом ICANS также был нечастым (0,8 %).

Важные серьёзные реакции:

• Синдром высвобождения цитокинов: при монотерапии по 2-ступенчатой схеме СВЦ любой степени возник у 58 % пациентов (степени 1 — у 35 %, степени 2 — у 21 %, степени 3 — у 2,4 %), чаще всего после первой полной дозы (51 %), при медиане времени до начала около 19 часов после этой дозы; он разрешился у 99 % пациентов, при медиане продолжительности 2 дня. При 3-ступенчатой схеме при фолликулярной лимфоме он возник у 49 % (без степени 3 и выше), а при применении с леналидомидом и ритуксимабом — у 26 % (без степени 3 и выше). Наиболее частые признаки — лихорадка, артериальная гипотензия и гипоксия.
• ICANS: возник у 4,7 % пациентов, получавших монотерапию (степени 1 — у 3,1 %, степени 2 — у 1,3 %, один случай с летальным исходом); медиана времени до первого проявления составила 18 дней после начала лечения, и 94 % случаев разрешились на фоне поддерживающей терапии.
• Серьёзные инфекции: у 25 % пациентов с крупноклеточной В-клеточной лимфомой и у 32 % с фолликулярной лимфомой при монотерапии, а также у 33 % при комбинации, в основном COVID-19 и пневмония; инфекции с летальным исходом возникли у 4,2 % и 3,7 % в двух группах монотерапии соответственно.
• Нейтропения: 28 % при монотерапии (23 % степени 3 или 4) и 74 % при комбинации (27 % степени 3, 42 % степени 4).
• Синдром лизиса опухоли и вспышка опухоли: синдром лизиса опухоли возник у 1,0 %, а вспышка опухоли — у 1,6 % пациентов, получавших монотерапию.

• Исследования взаимодействия не проводились.
• Субстраты CYP450: временное повышение провоспалительных цитокинов после применения эпкоритамаба может подавлять активность ферментов CYP450. При начале применения эпкоритамаба у пациентов, принимающих субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом, следует рассмотреть терапевтический мониторинг.
• Леналидомид и ритуксимаб: сведения о премедикации, изменении доз и взаимодействиях см. в их SmPC. В доклинических исследованиях ритуксимаб функционально не влиял на эпкоритамаб.
• Антигипертензивные препараты: в цикле 1 их не применяют в течение 24 часов перед каждым введением эпкоритамаба (см. «Применение и дозировка»).

Эпкоритамаб должен вводиться только под наблюдением медицинского работника, имеющего квалификацию в противоопухолевой терапии. Перед введением в цикле 1 должна быть доступна как минимум одна доза тоцилизумаба для применения при СВЦ, и должна быть возможность получить ещё одну дозу в течение 8 часов после предыдущей дозы тоцилизумаба. За пациентами наблюдают на предмет признаков и симптомов СВЦ и ICANS после каждого введения и ведут их в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

Схема дозирования: диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (монотерапия)

2-ступенчатая схема ступенчатого повышения дозы в 28-дневных циклах:

• Цикл 1 (еженедельно): день 1 — 0,16 мг (праймирующая доза); день 8 — 0,8 мг (промежуточная доза); день 15 — 48 мг (первая полная доза); день 22 — 48 мг.
• Циклы 2–3 (еженедельно): 48 мг в дни 1, 8, 15 и 22.
• Циклы 4–9 (каждые две недели): 48 мг в дни 1 и 15.
• Цикл 10 и далее (каждые четыре недели): 48 мг в день 1.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Схема дозирования: фолликулярная лимфома (монотерапия)

3-ступенчатая схема ступенчатого повышения дозы в 28-дневных циклах:

• Цикл 1 (еженедельно): день 1 — 0,16 мг (праймирующая доза); день 8 — 0,8 мг (промежуточная доза); день 15 — 3 мг (вторая промежуточная доза); день 22 — 48 мг (первая полная доза).
• Циклы 2–3 (еженедельно): 48 мг в дни 1, 8, 15 и 22.
• Циклы 4–9 (каждые две недели): 48 мг в дни 1 и 15.
• Цикл 10 и далее (каждые четыре недели): 48 мг в день 1.
• Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Схема дозирования: фолликулярная лимфома с леналидомидом и ритуксимабом

Эпкоритамаб вводят в течение 12 циклов по 28 дней в общей сложности либо до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности — в зависимости от того, что наступит раньше:

• Цикл 1 (еженедельно): день 1 — 0,16 мг; день 8 — 0,8 мг; день 15 — 3 мг; день 22 — 48 мг (первая полная доза).
• Циклы 2–3 (еженедельно): 48 мг в дни 1, 8, 15 и 22.
• Циклы 4–12 (каждые четыре недели): 48 мг в день 1.
• Леналидомид: 20 мг внутрь один раз в сутки с 1-го по 21-й день циклов 1–12.
• Ритуксимаб: 375 мг/м² внутривенно еженедельно в цикле 1 (дни 1, 8, 15 и 22) и каждые 4 недели в циклах 2–5 (день 1).

Премедикация, гидратация и профилактика

• Цикл 1, все пациенты: кортикостероид (дексаметазон 15 мг — предпочтительный вариант, либо преднизолон 100 мг или эквивалент, внутрь или внутривенно) за 30–120 минут до каждой еженедельной дозы и в течение трёх последовательных дней после каждой еженедельной дозы; а также дифенгидрамин 50 мг (внутрь или внутривенно) или эквивалент и парацетамол 650–1 000 мг внутрь за 30–120 минут до каждой еженедельной дозы.
• Цикл 2 и далее: пациенты, у которых при предыдущей дозе был СВЦ степени 2 или 3, снова получают кортикостероид перед следующей дозой и в течение трёх последовательных дней после неё, пока не будет введена доза без СВЦ любой степени. Премедикацию, применяемую для комбинируемых препаратов, можно использовать и для эпкоритамаба, если дозы не меньше эквивалентных.
• Профилактика инфекций: во время лечения настоятельно рекомендуется профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и герпесвирусных инфекций.
• Гидратация в цикле 1 (если нет медицинских противопоказаний): 2–3 л жидкости в течение 24 часов до и в течение 24 часов после каждой дозы; антигипертензивные препараты не применяют в течение 24 часов перед каждой дозой; 500 мл изотонического раствора внутривенно в день каждой дозы перед инъекцией.
• Риск лизиса опухоли: пациенты с повышенным риском клинического синдрома лизиса опухоли должны получать гидратацию и препарат, снижающий уровень мочевой кислоты.

Ведение СВЦ и ICANS

СВЦ и ICANS оценивают по консенсусным критериям ASTCT. Сначала следует исключить другие причины лихорадки, гипоксии, артериальной гипотензии или неврологических симптомов.

• СВЦ, степень 1: поддерживающая терапия (жаропонижающие, внутривенные жидкости); можно начать дексаметазон; рассмотреть тоцилизумаб у пациентов пожилого возраста, с высокой опухолевой нагрузкой, циркулирующими опухолевыми клетками или лихорадкой, не отвечающей на жаропонижающие. Приостановить применение эпкоритамаба до разрешения явления.
• СВЦ, степень 2: поддерживающая терапия; следует рассмотреть дексаметазон 10–20 мг в сутки, рекомендуется тоцилизумаб. Приостановить применение эпкоритамаба до разрешения.
• СВЦ, степень 3: дексаметазон (10–20 мг внутривенно каждые 6 часов) и тоцилизумаб; при рефрактерности — другие иммунодепрессанты и метилпреднизолон 1 000 мг в сутки. Приостановить применение эпкоритамаба до разрешения; отменить, если СВЦ степени 3 длится более 72 часов или если возникает более двух отдельных явлений степени 3.
• СВЦ, степень 4: окончательная отмена с тем же лечением, что и при степени 3.
• Доза тоцилизумаба: 8 мг/кг внутривенно в течение 1 часа (не более 800 мг на дозу), при необходимости повторно не ранее чем через 8 часов, максимум 2 дозы в течение 24 часов.
• ICANS, степень 1–2: дексаметазон (10 мг внутривенно каждые 12 часов при степени 1; 10–20 мг каждые 12 часов при степени 2); рассмотреть неседативный противосудорожный препарат, например леветирацетам. Приостановить применение эпкоритамаба до разрешения.
• ICANS, степень 3–4: дексаметазон 10–20 мг внутривенно каждые 6 часов, при отсутствии ответа — метилпреднизолон 1 000 мг в сутки, а также неседативный противосудорожный препарат. Окончательно отменить эпкоритамаб.
• ICANS с СВЦ: антицитокиновая терапия не рекомендуется при ICANS без СВЦ; при сопутствующем СВЦ предпочтительна, по возможности, альтернатива тоцилизумабу (анакинра или силтуксимаб). При применении комбинации рассмотреть приостановку леналидомида до разрешения явления.

Изменение дозы при других нежелательных реакциях

• Инфекции (степени 1–4): приостановить применение эпкоритамаба у пациентов с активной инфекцией до её разрешения; рассмотреть окончательную отмену при степени 4.
• Нейтропения: приостановить, если абсолютное число нейтрофилов ниже 0,5 ×10⁹/л, до тех пор, пока оно не станет 0,5 ×10⁹/л или выше. Рассмотреть гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) при фебрильной нейтропении и повторяющейся нейтропении степени 3 или выше.
• Тромбоцитопения: приостановить, если число тромбоцитов ниже 50 ×10⁹/л, до тех пор, пока оно не станет 50 ×10⁹/л или выше.
• Другие нежелательные реакции степени 3 или выше: приостановить до разрешения токсичности до степени 1 или до исходного уровня.

Пропущенные или отложенные дозы

Требуется повторный цикл прайминга (идентичный циклу 1, со стандартной профилактикой СВЦ), после чего лечение возобновляют в день 1 следующего запланированного цикла:

• Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома: более 8 дней между дозами 0,16 мг и 0,8 мг, более 14 дней между дозой 0,8 мг и первой дозой 48 мг или более 6 недель между дозами 48 мг.
• Фолликулярная лимфома: более 8 дней между дозами 0,16 мг и 0,8 мг, более 8 дней между дозами 0,8 мг и 3 мг, более 14 дней между дозой 3 мг и первой дозой 48 мг или более 6 недель между любыми двумя дозами 48 мг.

Особые группы пациентов

• Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется для пациентов в возрасте 65 лет и старше.
• Почечная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой и средней степени. Не изучалось при тяжёлой почечной недостаточности вплоть до терминальной стадии, поэтому рекомендации по дозе дать невозможно.
• Печёночная недостаточность: коррекция не требуется при лёгкой степени. Не изучалось при тяжёлой степени, а данные при средней степени ограничены, поэтому рекомендации по дозе при средней и тяжёлой степени дать невозможно.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены; данные отсутствуют.

Способ введения

Только подкожная инъекция, предпочтительно в нижнюю часть живота или бедро. Место инъекции следует чередовать между левой и правой стороной, особенно при еженедельной схеме (циклы 1–3). Указания по разведению перед введением см. в разделе 6.6 SmPC.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических препаратов необходимо чётко регистрировать название и номер серии введённого препарата.

Синдром высвобождения цитокинов

СВЦ может быть опасным для жизни или смертельным. Наиболее частые признаки — лихорадка, низкое артериальное давление и низкий уровень кислорода в крови; также возникают озноб, учащённое сердцебиение, головная боль и одышка. Большинство случаев возникает в цикле 1 и связано с первой полной дозой. Для снижения риска проводят профилактику кортикостероидом, пациентов наблюдают после каждого введения, а при первых признаках начинают поддерживающую терапию тоцилизумабом и/или кортикостероидами. Пациентам рекомендуют обратиться к своей медицинской команде и немедленно обратиться за медицинской помощью, если симптомы возникнут в любое время. Для лечения может потребоваться отсрочка или отмена эпкоритамаба.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Сообщалось о гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе (ГЛГ), включая случаи с летальным исходом. Это опасный для жизни синдром с лихорадкой, кожной сыпью, увеличением лимфатических узлов, увеличением печени или селезёнки и снижением показателей крови. О ГЛГ следует подумать, если СВЦ выглядит нетипично или длится дольше ожидаемого. При подозрении введение эпкоритамаба прерывают для диагностического обследования и лечения; при подтверждении эпкоритамаб отменяют.

Нейротоксический синдром, ассоциированный с иммунными эффекторными клетками (ICANS)

Отмечался ICANS, включая явления с летальным исходом. Он может проявляться афазией, изменением уровня сознания, нарушением когнитивных навыков, двигательной слабостью, судорогами и отёком головного мозга. Большинство случаев возникает в цикле 1, но некоторые начинаются позже. За пациентами наблюдают на предмет признаков и симптомов, при необходимости лечат кортикостероидами и неседативными противосудорожными препаратами и сообщают им, что начало может быть отсроченным и что при появлении симптомов нужно немедленно обратиться за медицинской помощью.

Инфекции и низкие показатели крови

Эпкоритамаб повышает риск серьёзных и смертельных инфекций. Его следует избегать у пациентов с клинически значимой активной системной инфекцией, а профилактические противомикробные препараты следует назначать по показаниям (в частности, против Pneumocystis jirovecii и герпесвирусов). Нейтропения, тромбоцитопения и гипогаммаглобулинемия возникают часто или очень часто, поэтому необходим контроль показателей крови, а введение доз приостанавливают, как описано выше.

Синдром лизиса опухоли и вспышка опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли и вспышке опухоли. Пациенты с более высоким риском клинического синдрома лизиса опухоли должны получать гидратацию и препарат, снижающий уровень мочевой кислоты.

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Тест на беременность и контрацепция: у женщин, способных забеременеть, перед началом лечения следует подтвердить отсутствие беременности. Им следует использовать эффективную контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после последней дозы.
• Беременность: исходя из механизма действия, эпкоритамаб может причинить вред плоду, включая истощение В-клеток и изменение иммунных ответов, поскольку антитела IgG1 проникают через плаценту. Данных о применении у беременных женщин нет, исследования репродукции на животных не проводились. Применение не рекомендуется во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих контрацепцию.
• Грудное вскармливание: IgG присутствует в грудном молоке, поэтому грудное вскармливание следует прекратить на время лечения и не менее чем на 4 месяца после последней дозы.
• Фертильность: исследования фертильности не проводились, влияние на мужскую и женскую фертильность неизвестно.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон содержит 28,8 мг сорбитола и 0,42 мг полисорбата 80 (вспомогательные вещества с известным действием); соответствующие меры предосторожности см. в SmPC.

Влияние на управление транспортными средствами

Эпкоритамаб оказывает значительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Из-за возможности развития ICANS у пациентов есть риск нарушения сознания, и им следует соблюдать осторожность при вождении, езде на велосипеде или работе с тяжёлыми либо потенциально опасными механизмами и избегать этого при наличии симптомов.

Хранить и транспортировать в холодильнике при температуре 2–8 °C. Не замораживать. Флакон хранить в картонной пачке для защиты от света. Это продукт холодовой цепи, и он должен оставаться при температуре 2–8 °C на протяжении всего хранения и транспортировки до места введения. После разведения раствор следует использовать немедленно; в противном случае стабильность при использовании подтверждена в течение 24 часов при 2–8 °C, включая до 12 часов при комнатной температуре (20–25 °C). Следует свести к минимуму воздействие дневного света, дать раствору достичь комнатной температуры перед введением и утилизировать неиспользованный раствор по истечении допустимого срока хранения.

Невскрытый флакон: 2 года. Разведённый или приготовленный эпкоритамаб: 24 часа при 2–8 °C, включая до 12 часов при комнатной температуре (20–25 °C). С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; в противном случае время и условия хранения при использовании находятся в ответственности пользователя и обычно не должны превышать 24 часов при 2–8 °C, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Только по рецепту (Rx), ограниченный отпуск по рецепту врача: лечение проводят под наблюдением медицинского работника, имеющего квалификацию в противоопухолевой терапии. Эпкоритамаб — подкожная инъекция, которую вводит медицинский работник, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которая его вводит, как продукт холодовой цепи при 2–8 °C. В месте введения тоцилизумаб должен быть доступен до введения в цикле 1.