Epcoritamab

Epcoritamab ist ein humanisierter bispezifischer IgG1-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird und gleichzeitig an CD20 auf B-Zellen und an CD3 auf T-Zellen bindet. Dadurch kommen die körpereigenen T-Zellen der Patientin oder des Patienten mit CD20-positiven Lymphomzellen in Kontakt und werden aktiviert, diese Zellen zu zerstören.

Wirkmechanismus

• Zwei Zielstrukturen: Ein Arm bindet an ein bestimmtes extrazelluläres Epitop von CD20 auf B-Zellen (maligne Zellen und gesunde Zellen der B-Zell-Reihe), der andere an CD3 auf T-Zellen. Die Wirkung setzt voraus, dass beide gleichzeitig gebunden werden; dies aktiviert die T-Zelle und führt zur T-Zell-vermittelten Abtötung der CD20-exprimierenden Zelle.
• Stummgeschaltete Fc-Region: Die Fc-Region ist stummgeschaltet, wodurch zielstrukturunabhängige Immunwirkungen wie die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), die komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) und die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) verhindert werden.
• Mit Rituximab: In präklinischen Studien beeinflussten sich Epcoritamab und Rituximab nicht gegenseitig und bewirkten eine sich ergänzende NK-Zell-vermittelte ADCC und T-Zell-vermittelte Zytotoxizität.
• B-Zell-Depletion: Bei Patienten, bei denen zu Behandlungsbeginn zirkulierende B-Zellen nachweisbar waren, führte Epcoritamab zu einer raschen und anhaltenden Depletion dieser Zellen.
• T-Zellen und Zytokine: Die zirkulierenden T-Zellen nehmen in Zyklus 1 unmittelbar nach jeder Dosis vorübergehend ab und vermehren sich dann in späteren Zyklen. Vorübergehende, mäßige Anstiege von Interferon-γ, TNF-α, IL-6, IL-2 und IL-10 treten überwiegend nach der ersten vollen Dosis von 48 mg auf und erreichen 1 bis 4 Tage später ihren Höhepunkt. Diese Zytokinfreisetzung ist die Grundlage des Zytokinfreisetzungssyndroms.

Pharmakokinetik

• Modell: Die Pharmakokinetik wird durch ein Zwei-Kompartiment-Populationsmodell mit subkutaner Absorption erster Ordnung und zielstrukturvermittelter Elimination beschrieben. Die Variabilität zwischen den Patienten ist mäßig bis hoch.
• Absorption: Nach subkutaner Injektion der 48-mg-Dosis treten bei großzelligem B-Zell-Lymphom die Spitzenkonzentrationen nach etwa 3 bis 4 Tagen auf. Am Ende des wöchentlichen Schemas betrug die geometrische mittlere Spitzenkonzentration 10,8 µg/ml und die AUC über 7 Tage 68,9 Tag·µg/ml; die Talkonzentration in Woche 12 betrug 8,4 µg/ml. Im Steady State beim Schema alle 4 Wochen lag die Spitzenkonzentration bei 4,76 µg/ml und die Talkonzentration bei 1,2 µg/ml.
• Verteilung: zentrales Verteilungsvolumen 8,27 l; scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State 25,6 l.
• Metabolismus: nicht direkt untersucht. Wie andere Proteinarzneimittel wird Epcoritamab voraussichtlich über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut.
• Elimination: Es wird eine sättigbare, zielstrukturvermittelte Clearance erwartet; geometrische mittlere Clearance 0,441 l/Tag. Die Halbwertszeit ist konzentrationsabhängig und beträgt bei der vollen Dosis von 48 mg am Ende des dritten Zyklus etwa 22 Tage.
• Besondere Patientengruppen: Die Exposition beim follikulären Lymphom entspricht der beim großzelligen B-Zell-Lymphom und ist mit dem 2-Stufen- und dem 3-Stufen-Schema ähnlich, abgesehen von vorübergehend niedrigeren Talkonzentrationen an Tag 15 von Zyklus 1 nach der 3-mg-Dosis des 3-Stufen-Schemas. Bei Patienten ab 65 Jahren, bei leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und bei leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Epcoritamab wird bei Erwachsenen allein oder (beim follikulären Lymphom) zusammen mit Lenalidomid und Rituximab angewendet.

• Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL): als Monotherapie bei rezidiviertem oder refraktärem DLBCL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.
• Follikuläres Lymphom (FL), Kombination: zusammen mit Lenalidomid und Rituximab bei rezidiviertem oder refraktärem FL.
• Follikuläres Lymphom (FL), Monotherapie: als Monotherapie bei rezidiviertem oder refraktärem FL nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien.

• Überempfindlichkeit gegen Epcoritamab oder einen der sonstigen Bestandteile.

In der Hauptstudie zur Monotherapie (382 Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom oder follikulärem Lymphom nach zwei oder mehr systemischen Therapielinien) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥20 %) das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), Reaktionen an der Injektionsstelle, Fatigue, Virusinfektion, Neutropenie, Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems, Fieber und Diarrhö. Schwerwiegende Reaktionen traten bei 50 % der Patienten auf, die häufigste war das CRS (34 %). Tödliche Reaktionen traten bei 3,7 % auf (Pneumonie 2,4 %, Virusinfektion 1,0 %, ICANS 0,3 %). Reaktionen führten bei 6,8 % der Patienten zum Abbruch der Behandlung und bei 42 % zu Dosisverzögerungen. Mit Lenalidomid und Rituximab (243 Patienten) waren die häufigsten Reaktionen (≥20 %) Neutropenie, Ausschlag, Infektionen der oberen Atemwege, Fatigue, Diarrhö, Reaktionen an der Injektionsstelle, Anämie, Verstopfung, Thrombozytopenie, CRS, Hypogammaglobulinämie, COVID-19, Fieber und Pneumonie; schwerwiegende Reaktionen traten bei 44 % auf, Epcoritamab wurde wegen einer Reaktion bei 6,6 % dauerhaft abgesetzt, und bei 70 % wurden Dosen verzögert.

Sehr häufig (≥1/10): Infektionen: Virusinfektion (einschließlich COVID-19, Herpes zoster und Zytomegalievirus-Infektion), Pneumonie, Infektion der oberen Atemwege; Blut und Lymphsystem: Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie; Immunsystem: Zytokinfreisetzungssyndrom, Hypogammaglobulinämie; Stoffwechsel und Ernährung: verminderter Appetit; Nervensystem: Kopfschmerzen; Magen-Darm-Trakt: Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit; Haut: Ausschlag; Muskel-Skelett-System: Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems; Allgemein: Reaktionen an der Injektionsstelle, Fatigue, Fieber, Ödeme. Ebenfalls sehr häufig mit Lenalidomid und Rituximab: Schlaflosigkeit, neurologische Veränderungen (wie Tremor, Gedächtnisstörung, Gleichgewichtsstörung oder Verwirrtheit), Verstopfung, niedriger Kaliumspiegel im Blut, erhöhte ALT und AST.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Infektionen: Pilzinfektion, Sepsis, Zellulitis; Neubildungen: Tumor-Flare; Blut: febrile Neutropenie; Stoffwechsel: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Tumorlysesyndrom; Nervensystem: Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS); Herz: Herzrhythmusstörungen (einschließlich Bradykardie und Tachykardie); Atemwege: Pleuraerguss; Magen-Darm-Trakt: Erbrechen; Haut: Pruritus; Untersuchungen: erhöhte ALT, AST, Kreatinin im Blut und alkalische Phosphatase, niedriger Natriumspiegel im Blut. Mit Lenalidomid und Rituximab waren außerdem Zytomegalievirus-Infektion, Herpesvirus-Infektion und Mukositis häufig.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): hämophagozytische Lymphohistiozytose. Mit Lenalidomid und Rituximab war ICANS ebenfalls gelegentlich (0,8 %).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen:

• Zytokinfreisetzungssyndrom: Bei der Monotherapie mit dem 2-Stufen-Schema trat ein CRS jeden Grades bei 58 % der Patienten auf (Grad 1 bei 35 %, Grad 2 bei 21 %, Grad 3 bei 2,4 %), am häufigsten nach der ersten vollen Dosis (51 %), mit einem medianen Beginn etwa 19 Stunden nach dieser Dosis; es klang bei 99 % der Patienten ab, mit einer medianen Dauer von 2 Tagen. Mit dem 3-Stufen-Schema beim follikulären Lymphom trat es bei 49 % auf (kein Grad 3 oder höher), und mit Lenalidomid und Rituximab bei 26 % (kein Grad 3 oder höher). Die häufigsten Anzeichen sind Fieber, Hypotonie und Hypoxie.
• ICANS: trat bei 4,7 % der Patienten unter Monotherapie auf (Grad 1 bei 3,1 %, Grad 2 bei 1,3 %, ein tödlicher Fall); die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten betrug 18 Tage nach Behandlungsbeginn, und 94 % klangen unter unterstützender Behandlung ab.
• Schwere Infektionen: 25 % der Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom und 32 % mit follikulärem Lymphom unter Monotherapie sowie 33 % unter der Kombination, überwiegend COVID-19 und Pneumonie; tödliche Infektionen traten bei 4,2 % bzw. 3,7 % der beiden Monotherapiegruppen auf.
• Neutropenie: 28 % unter Monotherapie (23 % Grad 3 oder 4) und 74 % unter der Kombination (27 % Grad 3, 42 % Grad 4).
• Tumorlysesyndrom und Tumor-Flare: Ein Tumorlysesyndrom trat bei 1,0 % und ein Tumor-Flare bei 1,6 % der Patienten unter Monotherapie auf.

• Keine Wechselwirkungsstudien wurden durchgeführt.
• CYP450-Substrate: Der vorübergehende Anstieg proinflammatorischer Zytokine nach Epcoritamab kann die Aktivität der CYP450-Enzyme unterdrücken. Wenn Epcoritamab bei Patienten begonnen wird, die CYP450-Substrate mit enger therapeutischer Breite einnehmen, sollte eine therapeutische Überwachung erwogen werden.
• Lenalidomid und Rituximab: Zu Prämedikation, Dosisanpassungen und Wechselwirkungen siehe deren Fachinformationen. In präklinischen Studien beeinträchtigte Rituximab die Funktion von Epcoritamab nicht.
• Antihypertensiva: In Zyklus 1 werden sie 24 Stunden vor jeder Anwendung von Epcoritamab ausgesetzt (siehe „Verabreichung und Dosierung“).

Epcoritamab darf nur unter Aufsicht von medizinischem Fachpersonal mit Qualifikation in der Krebstherapie gegeben werden. Vor der Anwendung in Zyklus 1 muss mindestens eine Dosis Tocilizumab zur Anwendung bei CRS verfügbar sein, und es muss möglich sein, innerhalb von 8 Stunden nach der vorherigen Tocilizumab-Dosis eine weitere Dosis zu erhalten. Die Patienten werden nach jeder Anwendung auf Anzeichen und Symptome eines CRS und eines ICANS überwacht und gemäß den aktuellen Praxisleitlinien behandelt.

Dosierungsschema: Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (Monotherapie)

Ein 2-Stufen-Step-up-Schema in Zyklen von 28 Tagen:

• Zyklus 1 (wöchentlich): Tag 1, 0,16 mg (Priming-Dosis); Tag 8, 0,8 mg (Zwischendosis); Tag 15, 48 mg (erste volle Dosis); Tag 22, 48 mg.
• Zyklen 2–3 (wöchentlich): 48 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22.
• Zyklen 4–9 (alle zwei Wochen): 48 mg an den Tagen 1 und 15.
• Ab Zyklus 10 (alle vier Wochen): 48 mg an Tag 1.
• Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Dosierungsschema: Follikuläres Lymphom (Monotherapie)

Ein 3-Stufen-Step-up-Schema in Zyklen von 28 Tagen:

• Zyklus 1 (wöchentlich): Tag 1, 0,16 mg (Priming-Dosis); Tag 8, 0,8 mg (Zwischendosis); Tag 15, 3 mg (zweite Zwischendosis); Tag 22, 48 mg (erste volle Dosis).
• Zyklen 2–3 (wöchentlich): 48 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22.
• Zyklen 4–9 (alle zwei Wochen): 48 mg an den Tagen 1 und 15.
• Ab Zyklus 10 (alle vier Wochen): 48 mg an Tag 1.
• Die Behandlung wird bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt.

Dosierungsschema: Follikuläres Lymphom mit Lenalidomid und Rituximab

Epcoritamab wird über insgesamt 12 Zyklen zu je 28 Tagen oder bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zu nicht akzeptabler Toxizität gegeben, je nachdem, was zuerst eintritt:

• Zyklus 1 (wöchentlich): Tag 1, 0,16 mg; Tag 8, 0,8 mg; Tag 15, 3 mg; Tag 22, 48 mg (erste volle Dosis).
• Zyklen 2–3 (wöchentlich): 48 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22.
• Zyklen 4–12 (alle vier Wochen): 48 mg an Tag 1.
• Lenalidomid: 20 mg einmal täglich oral an den Tagen 1 bis 21 der Zyklen 1–12.
• Rituximab: 375 mg/m² intravenös wöchentlich in Zyklus 1 (Tage 1, 8, 15 und 22) und alle 4 Wochen in den Zyklen 2–5 (Tag 1).

Prämedikation, Hydratation und Prophylaxe

• Zyklus 1, alle Patienten: ein Kortikosteroid (Dexamethason 15 mg, die bevorzugte Wahl, oder Prednisolon 100 mg oder ein Äquivalent, oral oder intravenös) 30 bis 120 Minuten vor jeder wöchentlichen Dosis und an den drei aufeinanderfolgenden Tagen nach jeder wöchentlichen Dosis; dazu Diphenhydramin 50 mg (oral oder intravenös) oder ein Äquivalent und Paracetamol 650 bis 1.000 mg oral, 30 bis 120 Minuten vor jeder wöchentlichen Dosis.
• Ab Zyklus 2: Patienten, bei denen bei der vorherigen Dosis ein CRS vom Grad 2 oder 3 aufgetreten war, erhalten das Kortikosteroid vor der nächsten Dosis und an den drei darauffolgenden Tagen erneut, bis eine Dosis ohne CRS jeden Grades gegeben wird. Die für die Kombinationsarzneimittel verwendete Prämedikation kann für Epcoritamab genutzt werden, wenn die Dosen mindestens äquivalent sind.
• Infektionsprophylaxe: Eine Prophylaxe gegen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie und Herpesvirus-Infektionen wird während der Behandlung dringend empfohlen.
• Hydratation in Zyklus 1 (sofern nicht medizinisch kontraindiziert): 2 bis 3 l Flüssigkeit in den 24 Stunden vor und in den 24 Stunden nach jeder Dosis; Antihypertensiva werden 24 Stunden vor jeder Dosis ausgesetzt; 500 ml isotonische intravenöse Flüssigkeit am Tag jeder Dosis vor der Injektion.
• Tumorlyse-Risiko: Patienten mit erhöhtem Risiko für ein klinisches Tumorlysesyndrom sollten Hydratation und ein harnsäuresenkendes Arzneimittel erhalten.

Management von CRS und ICANS

CRS und ICANS werden nach den ASTCT-Konsensuskriterien eingestuft. Andere Ursachen von Fieber, Hypoxie, Hypotonie oder neurologischen Symptomen sollten zuerst ausgeschlossen werden.

• CRS, Grad 1: unterstützende Behandlung (Antipyretika, intravenöse Flüssigkeit); Dexamethason kann begonnen werden; Tocilizumab ist bei älteren Patienten, bei hoher Tumorlast, zirkulierenden Tumorzellen oder Fieber, das auf Antipyretika nicht anspricht, in Betracht zu ziehen. Epcoritamab aussetzen, bis das Ereignis abgeklungen ist.
• CRS, Grad 2: unterstützende Behandlung; Dexamethason 10–20 mg täglich sollte erwogen werden, und Tocilizumab wird empfohlen. Epcoritamab bis zum Abklingen aussetzen.
• CRS, Grad 3: Dexamethason (10–20 mg intravenös alle 6 Stunden) und Tocilizumab; bei Refraktärität andere Immunsuppressiva und Methylprednisolon 1.000 mg täglich. Epcoritamab bis zum Abklingen aussetzen; absetzen, wenn ein CRS Grad 3 länger als 72 Stunden anhält oder wenn mehr als zwei getrennte Ereignisse vom Grad 3 auftreten.
• CRS, Grad 4: dauerhaftes Absetzen, mit derselben Behandlung wie bei Grad 3.
• Tocilizumab-Dosis: 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde (nicht mehr als 800 mg pro Dosis), bei Bedarf nach mindestens 8 Stunden wiederholt, höchstens 2 Dosen innerhalb von 24 Stunden.
• ICANS, Grad 1–2: Dexamethason (10 mg intravenös alle 12 Stunden bei Grad 1; 10–20 mg alle 12 Stunden bei Grad 2); ein nicht sedierendes Antikonvulsivum wie Levetiracetam in Betracht ziehen. Epcoritamab bis zum Abklingen aussetzen.
• ICANS, Grad 3–4: Dexamethason 10–20 mg intravenös alle 6 Stunden, bei fehlendem Ansprechen mit Methylprednisolon 1.000 mg täglich, und ein nicht sedierendes Antikonvulsivum. Epcoritamab dauerhaft absetzen.
• ICANS mit CRS: Eine Anti-Zytokin-Therapie wird bei ICANS ohne CRS nicht empfohlen; bei gleichzeitigem CRS wird nach Möglichkeit eine Alternative zu Tocilizumab (Anakinra oder Siltuximab) bevorzugt. Bei der Kombination ist in Betracht zu ziehen, Lenalidomid bis zum Abklingen des Ereignisses auszusetzen.

Dosisanpassungen bei anderen Nebenwirkungen

• Infektionen (Grad 1–4): Epcoritamab bei Patienten mit einer aktiven Infektion aussetzen, bis sie abgeklungen ist; bei Grad 4 dauerhaftes Absetzen erwägen.
• Neutropenie: aussetzen, wenn die absolute Neutrophilenzahl unter 0,5 ×10⁹/l liegt, bis sie 0,5 ×10⁹/l oder höher ist. Bei febriler Neutropenie und wiederkehrender Neutropenie vom Grad 3 oder höher kann ein Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) erwogen werden.
• Thrombozytopenie: aussetzen, wenn die Thrombozytenzahl unter 50 ×10⁹/l liegt, bis sie 50 ×10⁹/l oder höher ist.
• Andere Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher: aussetzen, bis die Toxizität auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen ist.

Versäumte oder verzögerte Dosen

Ein erneuter Priming-Zyklus (identisch mit Zyklus 1, mit der üblichen CRS-Prophylaxe) ist erforderlich; danach wird die Behandlung an Tag 1 des nächsten geplanten Zyklus fortgesetzt:

• Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom: mehr als 8 Tage zwischen der 0,16-mg- und der 0,8-mg-Dosis, mehr als 14 Tage zwischen der 0,8-mg-Dosis und der ersten 48-mg-Dosis oder mehr als 6 Wochen zwischen 48-mg-Dosen.
• Follikuläres Lymphom: mehr als 8 Tage zwischen der 0,16-mg- und der 0,8-mg-Dosis, mehr als 8 Tage zwischen der 0,8-mg- und der 3-mg-Dosis, mehr als 14 Tage zwischen der 3-mg-Dosis und der ersten 48-mg-Dosis oder mehr als 6 Wochen zwischen zwei beliebigen 48-mg-Dosen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten ab 65 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung bis zur Niereninsuffizienz im Endstadium wurde es nicht untersucht, daher kann keine Dosisempfehlung gegeben werden.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung wurde es nicht untersucht, und bei mittelschwerer Funktionsstörung sind die Daten begrenzt, daher kann für mittelschwere bis schwere Funktionsstörung keine Dosisempfehlung gegeben werden.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen; es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur subkutane Injektion, vorzugsweise in den Unterbauch oder den Oberschenkel. Die Injektionsstelle sollte zwischen linker und rechter Seite gewechselt werden, besonders beim wöchentlichen Schema (Zyklen 1–3). Hinweise zur Verdünnung vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen Name und Chargenbezeichnung des angewendeten Produkts deutlich dokumentiert werden.

Zytokinfreisetzungssyndrom

Das CRS kann lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen. Die häufigsten Anzeichen sind Fieber, niedriger Blutdruck und niedriger Sauerstoffgehalt im Blut; auch Schüttelfrost, schneller Herzschlag, Kopfschmerzen und Atemnot treten auf. Die meisten Ereignisse treten in Zyklus 1 auf und stehen im Zusammenhang mit der ersten vollen Dosis. Zur Risikoverringerung wird eine Kortikosteroid-Prophylaxe gegeben, die Patienten werden nach jeder Anwendung überwacht, und bei ersten Anzeichen wird eine unterstützende Behandlung mit Tocilizumab und/oder Kortikosteroiden begonnen. Die Patienten werden angewiesen, sich an ihr Behandlungsteam zu wenden und sofort ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn jederzeit Symptome auftreten. Die Behandlung kann eine Verzögerung oder ein Absetzen von Epcoritamab erforderlich machen.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), auch mit tödlichem Verlauf, wurde berichtet. Es handelt sich um ein lebensbedrohliches Syndrom mit Fieber, Hautausschlag, vergrößerten Lymphknoten, vergrößerter Leber oder Milz und niedrigen Blutwerten. An eine HLH sollte gedacht werden, wenn das CRS atypisch erscheint oder länger als erwartet anhält. Bei Verdacht wird Epcoritamab für die diagnostische Abklärung und Behandlung unterbrochen; bei Bestätigung wird Epcoritamab abgesetzt.

Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

ICANS, auch mit tödlichem Verlauf, ist aufgetreten. Es kann sich als Aphasie, veränderte Bewusstseinslage, eingeschränkte kognitive Fähigkeiten, motorische Schwäche, Krampfanfälle und Hirnödem äußern. Die meisten Fälle treten in Zyklus 1 auf, einige beginnen jedoch später. Die Patienten werden auf Anzeichen und Symptome überwacht, je nach Bedarf mit Kortikosteroiden und nicht sedierenden Antikonvulsiva behandelt und darüber informiert, dass der Beginn verzögert sein kann und dass sie beim Auftreten von Symptomen sofort ärztliche Hilfe in Anspruch nehmen müssen.

Infektionen und niedrige Blutwerte

Epcoritamab erhöht das Risiko schwerer und tödlicher Infektionen. Bei Patienten mit einer klinisch signifikanten aktiven systemischen Infektion sollte es vermieden werden, und prophylaktische antimikrobielle Mittel sollten je nach Bedarf gegeben werden (insbesondere gegen Pneumocystis jirovecii und Herpesviren). Neutropenie, Thrombozytopenie und Hypogammaglobulinämie sind häufig oder sehr häufig, daher muss das Blutbild überwacht werden, und Dosen werden wie oben beschrieben ausgesetzt.

Tumorlysesyndrom und Tumor-Flare

Tumorlysesyndrom und Tumor-Flare wurden berichtet. Patienten mit höherem Risiko für ein klinisches Tumorlysesyndrom sollten Hydratation und ein harnsäuresenkendes Arzneimittel erhalten.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaftstest und Kontrazeption: Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Behandlungsbeginn der Schwangerschaftsstatus überprüft werden. Sie sollten während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Epcoritamab den Fötus schädigen, einschließlich B-Zell-Depletion und veränderter Immunantworten, da IgG1-Antikörper die Plazenta passieren. Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor, und tierexperimentelle Reproduktionsstudien wurden nicht durchgeführt. Es wird nicht empfohlen während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden.
• Stillzeit: IgG ist in der Muttermilch vorhanden, daher sollte während der Behandlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis abgestillt werden.
• Fertilität: Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt, und die Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität ist unbekannt.

Sonstige Bestandteile

Jede Durchstechflasche enthält 28,8 mg Sorbitol und 0,42 mg Polysorbat 80 (sonstige Bestandteile mit bekannter Wirkung); die zugehörigen Vorsichtsmaßnahmen siehe Fachinformation.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Epcoritamab hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Wegen des möglichen Auftretens eines ICANS besteht das Risiko einer Bewusstseinsveränderung; die Patienten sollten beim Autofahren, Radfahren oder beim Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen vorsichtig sein und diese meiden, wenn sie Symptome haben.

Gekühlt bei 2–8 °C lagern und transportieren. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Dies ist ein Kühlkettenprodukt und muss während der gesamten Lagerung und des Transports zur anwendenden Einrichtung bei 2–8 °C gehalten werden. Nach der Verdünnung sollte die Lösung sofort verwendet werden; falls nicht, wurde die Stabilität während der Anwendung für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen, einschließlich bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur (20–25 °C). Die Einwirkung von Tageslicht minimieren, die Lösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen lassen und nicht verwendete Lösung nach Ablauf der zulässigen Aufbewahrungszeit verwerfen.

Ungeöffnete Durchstechflasche: 2 Jahre. Verdünntes oder zubereitetes Epcoritamab: 24 Stunden bei 2–8 °C, einschließlich bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur (20–25 °C). Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden; andernfalls liegen Aufbewahrungszeiten und -bedingungen nach Anbruch in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2–8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Nur auf ärztliche Verschreibung (Rx), eingeschränkte ärztliche Verschreibung: Die Behandlung erfolgt unter der Aufsicht von medizinischem Fachpersonal mit Qualifikation in der Krebstherapie. Epcoritamab ist eine subkutane Injektion, die von medizinischem Fachpersonal gegeben wird, und wird daher als Kühlkettenprodukt bei 2–8 °C an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht. In der anwendenden Einrichtung muss vor der Anwendung in Zyklus 1 Tocilizumab verfügbar sein.