Dupilumab

Dupilumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG4-Antikörper, der mit hoher Affinität an die Alpha-Untereinheit des Interleukin-4-Rezeptors (IL-4Rα) bindet. Da IL-4Rα Bestandteil sowohl der Typ-I- und Typ-II-IL-4-Rezeptorkomplexe als auch des IL-13-Rezeptorkomplexes ist, hemmt Dupilumab gleichzeitig die Signalgebung zweier zentraler Typ-2-Entzündungszytokine — IL-4 und IL-13 — und adressiert damit den gemeinsamen Upstream-Signalweg allergischer, atopischer und eosinophiler Erkrankungen.

Wirkmechanismus

• Biologie der Typ-2-(Th2-)Entzündung: Bei atopischen, allergischen und eosinophilen Erkrankungen setzen Th2-Zellen, angeborene lymphoide Zellen der Gruppe 2 (ILC2), Basophile, Eosinophile und Mastzellen IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13 frei. IL-4 und IL-13 treiben gemeinsam die Th2-Differenzierung, den IgE-Klassenwechsel, die Rekrutierung von Eosinophilen und Basophilen, Schleimhypersekretion, glattmuskuläre Hyperreagibilität sowie die kutanen Barrieredefekte, die der atopischen Dermatitis zugrunde liegen.
• Rezeptorstruktur: IL-4 bindet an den Typ-I-Rezeptor (IL-4Rα + γc) auf Lymphozyten — und treibt die Th2-Differenzierung — sowie an den Typ-II-Rezeptor (IL-4Rα + IL-13Rα1) auf epithelialen, glattmuskulären und myeloischen Zellen. IL-13 bindet ausschließlich an den Typ-II-Rezeptor.
• Blockade durch Dupilumab: Durch Besetzung von IL-4Rα blockiert Dupilumab gleichzeitig die IL-4-Signalgebung über beide Rezeptortypen und die IL-13-Signalgebung über den Typ-II-Rezeptor; der JAK1/STAT6-Signalweg wird heruntergeregelt und die nachgeschaltete Kaskade aus Zytokinen, Chemokinen (TARC/CCL17, Eotaxin-3/CCL26), Adhäsionsmolekülen, Gesamt- und allergenspezifischem IgE sowie FeNO supprimiert.
• Pharmakodynamische Biomarker: rasche Reduktion von TARC/CCL17, Gesamt- und allergenspezifischem IgE, Periostin, Eotaxin-3, FeNO und Serum-LDH; in klinischen Studien wurde eine anhaltende Suppression beobachtet. CYP-Enzyme werden klinisch nicht relevant verändert (eine offene Wechselwirkungsstudie zeigte keinen Effekt auf die Aktivität von CYP3A, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 oder CYP2D6).

Pharmakokinetik

• Resorption: subkutane Bioverfügbarkeit 61–64 % bei atopischer Dermatitis und Asthma; Tmax 3–7 Tage.
• Verteilung: geschätztes Verteilungsvolumen 4,8 ± 1,3 l (überwiegend Vaskularkompartiment, wie bei einem IgG zu erwarten).
• Metabolismus: Abbau zu Peptiden und Aminosäuren durch das retikuloendotheliale System; keine CYP- oder Transporter-vermittelten Eliminationswege.
• Elimination: parallele lineare (unspezifische Proteolyse) und nicht-lineare (zielmolekülvermittelte, IL-4Rα-sättigbare) Routen.
• Halbwertszeit: begrenzte Humandaten — die effektive Dosierungshalbwertszeit unterstützt Schemata alle 2 oder 4 Wochen, je nach Indikation.
• Immunogenität: niedrige Rate behandlungsbedingter Antikörperbildung; klinisch bedeutsame neutralisierende Antikörper sind selten.

Zugelassene Anwendungsgebiete (mit altersbezogenen und regionalen Unterschieden) umfassen:

• Atopische Dermatitis — mittelschwer bis schwer bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab 6 Monaten; mit oder ohne topische Kortikosteroide.
• Asthma — Zusatzerhaltungstherapie bei Personen ab 6 Jahren mit mittelschwerem bis schwerem Asthma vom eosinophilen Phänotyp oder mit oraler Kortikosteroidabhängigkeit.
• Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) — Zusatzerhaltungstherapie bei Erwachsenen mit unzureichend kontrollierter COPD und eosinophilem Phänotyp.
• Chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP) — Zusatzerhaltungstherapie bei Erwachsenen, die mit Standardtherapie unzureichend kontrolliert sind; in der EU/Kanada in Kombination mit intranasalen Kortikosteroiden.
• Eosinophile Ösophagitis (EoE) — bei Erwachsenen und Kindern ab 1 Jahr mit einem Körpergewicht von ≥ 15 kg.
• Prurigo nodularis (PN) — mittelschwer bis schwer bei Erwachsenen, die für eine systemische Therapie infrage kommen.
• Chronische spontane Urtikaria (CSU) — bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab 2 Jahren, die trotz H1-Antihistamin-Therapie symptomatisch bleiben.
• Allergische mykotische Rhinosinusitis (AFRS) — bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab 6 Jahren mit nasennebenhöhlenchirurgischer Vorgeschichte.
• Bullöses Pemphigoid — bei Erwachsenen (Zulassung wird regional ausgeweitet).

Dupilumab ist nicht für die Behandlung akuter Bronchospasmen oder eines Status asthmaticus indiziert.

• Überempfindlichkeit gegen Dupilumab oder einen der sonstigen Bestandteile.

Sehr häufig (≥ 1/10): Reaktionen an der Injektionsstelle (Erythem, Schwellung, Schmerz, Pruritus), Konjunktivitis (insbesondere bei Personen mit atopischer Dermatitis), Eosinophilie (meist vorübergehend und subklinisch).

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): oraler Herpes, Kopfschmerzen, Blepharitis, okulärer Pruritus, trockenes Auge, Keratitis, Herpes-simplex-Hautinfektion, Arthralgie.

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100): Serumkrankheit oder serumkrankheitsähnliche Reaktionen, ulzerative Keratitis (selten), Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie (sehr selten), eosinophile Zustände (eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis — zeitlicher Zusammenhang mit Reduktion oraler Kortikosteroide bei Asthma-Patientinnen und -Patienten berichtet).

Klassenbeobachtung: Die Eosinophilenzahl kann vorübergehend ansteigen, da der Migrationsreiz für die Gewebsinfiltration blockiert wird; eine persistierende oder symptomatische Eosinophilie ist abklärungsbedürftig.

• Lebendimpfstoffe: aufgrund eines theoretischen Risikos während der Therapie mit Dupilumab vermeiden; Lebendimpfungen wenn möglich vor Therapiebeginn vervollständigen. Inaktivierte Impfstoffe bleiben wirksam und werden empfohlen.
• Keine klinisch relevante Beeinflussung der CYP450-Enzyme — eine Überwachung von CYP-Substraten ist unter Dupilumab nicht erforderlich.
• Gleichzeitige Immunmodulatoren und Biologika: begrenzte Interaktionsdaten; eine Kombination mit anderen immunmodulierenden Biologika für dieselbe Indikation wird nicht empfohlen.
• Helmintheninfektionen: Dupilumab hemmt die IL-4/IL-13-Signalgebung, die zur Wirtsantwort gegen Parasiteninfektionen beiträgt. Parasiteninfektionen vor Therapiebeginn behandeln; wenn eine Infektion während der Therapie auftritt und nicht auf eine anthelminthische Behandlung anspricht, das Absetzen von Dupilumab erwägen.

Keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Nahrung oder Alkohol.

Subkutane Injektion in Oberschenkel, Abdomen (mit Ausnahme des 5-cm-Bereichs um den Bauchnabel) oder Oberarm (sofern durch eine Pflegeperson injiziert). Das Injektionsgerät vor der Injektion ca. 45 Minuten Raumtemperatur annehmen lassen. Injektionsstellen rotieren.

Atopische Dermatitis — Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit ≥ 60 kg

• Initialdosis: 600 mg (zwei Injektionen zu je 300 mg) an Tag 1.
• Erhaltung: 300 mg alle 2 Wochen.

Atopische Dermatitis — Jugendliche 12–17 Jahre mit < 60 kg

• Initialdosis: 400 mg an Tag 1.
• Erhaltung: 200 mg alle 2 Wochen.

Atopische Dermatitis — Kinder 6–11 Jahre (gewichtsadaptiert)

• ≥ 15 bis < 30 kg: 600 mg Initialdosis, dann 300 mg alle 4 Wochen; bei unzureichendem Ansprechen ggf. Erhöhung auf 200 mg alle 2 Wochen.
• ≥ 30 bis < 60 kg: 400 mg Initialdosis, dann 200 mg alle 2 Wochen.
• ≥ 60 kg: wie für Erwachsene.

Atopische Dermatitis — Kinder 6 Monate bis 5 Jahre (gewichtsadaptiert)

• 5 bis < 15 kg: 200 mg alle 4 Wochen (keine Initialdosis).
• 15 bis < 30 kg: 300 mg alle 4 Wochen (keine Initialdosis).

Asthma (ab 12 Jahren bzw. regional ab 6 Jahren) und CRSwNP

• Standard: 400 mg Initialdosis an Tag 1, dann 200 mg alle 2 Wochen; ODER 600 mg Initialdosis, dann 300 mg alle 2 Wochen bei oraler Kortikosteroidabhängigkeit oder bei begleitender mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis. Pädiatrische Asthma-Dosierungen sind gewichtsadaptiert.

COPD

• Erwachsene: 300 mg alle 2 Wochen (keine Initialdosis).

Eosinophile Ösophagitis (Erwachsene und pädiatrisch ≥ 1 Jahr, ≥ 15 kg)

• Erwachsene und Jugendliche ≥ 40 kg: 300 mg wöchentlich.
• Kinder und Jugendliche gewichtsadaptiert: gemäß aktueller Fachinformation.

Prurigo nodularis (Erwachsene)

• 600 mg Initialdosis, dann 300 mg alle 2 Wochen.

Chronische spontane Urtikaria

• Erwachsene und Jugendliche ≥ 60 kg: 300 mg Initialdosis, dann 300 mg alle 2 Wochen.
• Pädiatrisch < 60 kg: gewichtsadaptierte Dosierung.

Nieren-/Leberinsuffizienz

Keine Dosisanpassung.

Vergessene Dosis

Bei zweiwöchentlicher Anwendung: Wenn weniger als 7 Tage vergangen sind, die vergessene Dosis nachholen und das ursprüngliche Schema fortsetzen; bei mehr als 7 Tagen die Dosis verabreichen und ab dem Verabreichungstag ein neues Schema beginnen. Bei vierwöchentlicher Anwendung: die vergessene Dosis verabreichen und das ursprüngliche Schema fortsetzen.

Konjunktivitis und Keratitis

Die Konjunktivitis ist die markanteste Nebenwirkung, insbesondere bei Personen mit atopischer Dermatitis (bei denen eine vorbestehende Augenoberflächenerkrankung häufig ist). Patientinnen und Patienten zu Lubrikation, Lidrandhygiene und zur raschen Abklärung einer ulzerativen Keratitis aufklären. Bei schwerer oder anhaltender Augenerkrankung augenärztliche Vorstellung; ggf. Therapieunterbrechung.

Asthma-Therapiestart und Kortikosteroid-Ausschleichen

Dupilumab nicht zur Behandlung eines akuten Bronchospasmus oder eines Status asthmaticus einsetzen. Wenn Dupilumab bei Asthma-Patientinnen und -Patienten unter oralen Kortikosteroiden begonnen wird, das Kortikosteroid stufenweise ausschleichen — ein abruptes Absetzen ist mit eosinophilen Erkrankungen, einschließlich der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), assoziiert. Auf vaskulitisches Exanthem, sich verschlechternde pulmonale Symptome, kardiale Komplikationen und Neuropathie achten.

Überempfindlichkeit

Bei Anaphylaxie oder serumkrankheitsähnlichen Reaktionen sofort absetzen und behandeln; nach schweren Reaktionen keine erneute Exposition.

Kühlkettenhandhabung

2–8 °C einhalten; das Präparat kann bei Bedarf bis zu 14 Tage in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) verbleiben. Nach Exposition gegenüber Temperaturen über 25 °C oder nach mehr als 14 Tagen bei Raumtemperatur verwerfen. Nicht einfrieren; nicht schütteln.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: begrenzte Humandaten; IgG4-Antikörper überqueren im zweiten und dritten Trimenon die Plazenta. Nur bei eindeutiger Indikation anwenden.
• Stillzeit: begrenzte Daten; Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich.

Pädiatrie

Zugelassen für die atopische Dermatitis ab 6 Monaten; die Altersgrenzen weiterer Indikationen variieren (z. B. ≥ 1 Jahr bei EoE, ≥ 6 Jahre bei Asthma in einigen Regionen, ≥ 2 Jahre bei CSU).

Ältere Patientinnen und Patienten

Keine spezifische Dosisanpassung.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Keine Beeinträchtigung der Fahrtüchtigkeit oder der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Kühlschrank (2–8 °C) in der Originalverpackung vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren. Falls erforderlich, kann die Fertigspritze oder der Fertigpen für bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur bis 25 °C, vor Licht geschützt, in der Verpackung aufbewahrt werden; das Datum der Entnahme auf dem Umkarton vermerken und bei mehr als 14 Tagen außerhalb des Kühlschranks oder nach Ablauf des Verfalldatums verwerfen.

3 Jahre ab Herstellung. Innerhalb der Haltbarkeit gilt die 14-tägige Raumtemperaturfrist als einmalige Abweichung.

Verschreibungspflichtig (Rx). Kühlkettenlogistik für die Distribution erforderlich. Häufig über Spezialapotheken mit Patientenhilfsprogrammen für das Training zur Selbstinjektion abgegeben.