Дупілумаб

Dupilumab — повністю людське моноклональне антитіло IgG4, що з високою афінністю зв’язується з альфа-субодиницею рецептора інтерлейкіну-4 (IL-4Rα). Оскільки IL-4Rα — спільний компонент як рецепторних комплексів IL-4 типів I і II, так і рецепторного комплексу IL-13, dupilumab одночасно інгібує сигналізацію двох центральних цитокінів запалення типу 2 — IL-4 та IL-13 — впливаючи на спільний верхній шлях алергічних, атопічних та еозинофільних захворювань.

Механізм дії

• Біологія запалення типу 2 (Th2): при атопічних, алергічних та еозинофільних станах Th2-клітини, природні лімфоїдні клітини групи 2 (ILC2), базофіли, еозинофіли та тучні клітини вивільняють IL-4, IL-5, IL-9 та IL-13. IL-4 та IL-13 спільно зумовлюють Th2-диференціювання, перемикання класів імуноглобулінів на IgE, рекрутування еозинофілів і базофілів, гіперсекрецію слизу, гіперреактивність гладкої мускулатури та дефекти шкірного бар’єра, що лежать в основі атопічного дерматиту.
• Структура рецепторів: IL-4 зв’язується з рецептором типу I (IL-4Rα + γc) на лімфоцитах — зумовлюючи Th2-диференціювання — і з рецептором типу II (IL-4Rα + IL-13Rα1) на епітеліальних, гладком’язових і мієлоїдних клітинах. IL-13 зв’язується лише з рецептором типу II.
• Блокада dupilumab: займаючи IL-4Rα, dupilumab одночасно блокує сигналізацію IL-4 через обидва типи рецепторів та сигналізацію IL-13 через рецептор типу II, знижуючи активність шляху JAK1/STAT6 і пригнічуючи каскад нижчих цитокінів, хемокінів (TARC/CCL17, eotaxin-3/CCL26), молекул адгезії, загальних і алерген-специфічних IgE та FeNO.
• Фармакодинамічні біомаркери: швидке зниження TARC/CCL17, загального та алерген-специфічного IgE, періостину, eotaxin-3, FeNO та сироваткової ЛДГ; стійке пригнічення спостерігається в клінічних дослідженнях. Ферменти CYP суттєво не змінюються (відкрите дослідження міжлікарських взаємодій не показало впливу на активність CYP3A, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 або CYP2D6).

Фармакокінетика

• Абсорбція: підшкірна біодоступність 61–64 % при атопічному дерматиті та астмі; Tmax 3–7 днів.
• Розподіл: розрахований об’єм розподілу 4,8 ± 1,3 л (переважно судинний компартмент для IgG).
• Метаболізм: катаболізується до пептидів і амінокислот ретикулоендотеліальною системою; немає шляхів CYP або транспортерів.
• Виведення: паралельні лінійні (неспецифічний протеоліз) та нелінійні (опосередковані мішенню, насичувані IL-4Rα) шляхи.
• Період напіввиведення: обмежені людські дані — ефективний дозовий період напіввиведення дозволяє режими кожні 2 тижні або кожні 4 тижні залежно від показання.
• Імуногенність: низька частота антитіл до препарату, що виникають при лікуванні; клінічно значущі нейтралізуючі антитіла трапляються рідко.

Затверджені показання, з варіаціями за віком і регіоном, включають:

• Атопічний дерматит — помірний до тяжкого у дорослих та педіатричних пацієнтів ≥ 6 місяців; з топічними кортикостероїдами або без них.
• Бронхіальна астма — додатково до підтримуючої терапії у пацієнтів ≥ 6 років з помірною та тяжкою астмою, що характеризується еозинофільним фенотипом або залежністю від пероральних кортикостероїдів.
• Хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ) — додатково до підтримуючої терапії у дорослих з недостатньо контрольованим ХОЗЛ та еозинофільним фенотипом.
• Хронічний риносинусит з поліпами носа (CRSwNP) — додатково до підтримуючої терапії у дорослих з недостатнім контролем стандартною терапією; в ЄС/Канаді застосовується з інтраназальними кортикостероїдами.
• Еозинофільний езофагіт (EoE) — у дорослих і дітей ≥ 1 року з масою ≥ 15 кг.
• Вузлуватий свербіж — помірний до тяжкого у дорослих, які є кандидатами на системну терапію.
• Хронічна спонтанна кропив’янка — у дорослих та педіатричних пацієнтів ≥ 2 років, які залишаються симптоматичними попри терапію антигістамінами H1.
• Алергічний грибковий риносинусит (AFRS) — у дорослих і педіатричних пацієнтів ≥ 6 років з анамнезом носо-синусової хірургії.
• Бульозний пемфігоїд — у дорослих (схвалення розширюється за регіонами).

Dupilumab не показаний при гострому бронхоспазмі або астматичному статусі.

• Гіперчутливість до dupilumab або до будь-якої з допоміжних речовин.

Дуже часті (≥ 1/10): реакції в місці ін’єкції (еритема, набряк, біль, свербіж), кон’юнктивіт (зокрема, у пацієнтів з атопічним дерматитом), еозинофілія (зазвичай минуща та субклінічна).

Часті (≥ 1/100 до < 1/10): оральний герпес, головний біль, блефарит, очний свербіж, сухість очей, кератит, шкірна інфекція простого герпесу, артралгія.

Нечасті (≥ 1/1 000 до < 1/100): сироваткова хвороба або реакції, подібні до сироваткової хвороби, виразковий кератит (рідко), реакції гіперчутливості, включно з анафілаксією (дуже рідко), еозинофільні стани (еозинофільний гранулематоз з поліангіїтом — повідомлялося про тимчасову асоціацію зі зменшенням пероральних кортикостероїдів у пацієнтів з астмою).

Класове спостереження: кількість еозинофілів може минуще зростати, оскільки блокується сигнал міграції для інфільтрації тканин; стійка або симптоматична еозинофілія потребує оцінки.

• Живі вакцини: уникати під час терапії dupilumab через теоретичний ризик; завершити живі щеплення до початку, де це можливо. Інактивовані вакцини залишаються ефективними та рекомендованими.
• Без клінічно значущого впливу на ферменти CYP450 — dupilumab не потребує моніторингу субстратів CYP.
• Супутні імуномодулятори та біологічні препарати: обмежені дані щодо взаємодії; комбінація з іншими імуномодулюючими біологічними препаратами для одного показання не рекомендована.
• Інфекції гельмінтами: dupilumab інгібує сигналізацію IL-4/IL-13, яка сприяє відповіді господаря проти паразитарних інфекцій. Лікувати паразитарні інфекції до початку; якщо інфекція виникає під час терапії і не відповідає на антигельмінтне лікування, розглянути припинення dupilumab.

Клінічно значущих харчових або алкогольних взаємодій немає.

Підшкірна ін’єкція у стегно, живіт (крім 5-см зони навколо пупка) або плече (якщо вводиться особою, яка доглядає). Дайте пристрою досягти кімнатної температури приблизно за 45 хвилин до ін’єкції. Чергуйте місця ін’єкцій.

Атопічний дерматит — дорослі та підлітки ≥ 12 років і ≥ 60 кг

• Навантажувальна доза: 600 мг (дві ін’єкції по 300 мг) у день 1.
• Підтримка: 300 мг кожні 2 тижні.

Атопічний дерматит — підлітки 12–17 років і < 60 кг

• Навантажувальна доза: 400 мг у день 1.
• Підтримка: 200 мг кожні 2 тижні.

Атопічний дерматит — діти 6–11 років (за ваговими діапазонами)

• ≥ 15 до < 30 кг: 600 мг навантажувальна доза, потім 300 мг кожні 4 тижні; при недостатній відповіді можна збільшити до 200 мг кожні 2 тижні.
• ≥ 30 до < 60 кг: 400 мг навантажувальна доза, потім 200 мг кожні 2 тижні.
• ≥ 60 кг: те саме дозування, що й у дорослих.

Атопічний дерматит — діти від 6 місяців до 5 років (за ваговими діапазонами)

• 5 до < 15 кг: 200 мг кожні 4 тижні (без навантажувальної дози).
• 15 до < 30 кг: 300 мг кожні 4 тижні (без навантажувальної дози).

Астма (≥ 12 років та ≥ 6 років залежно від регіону) та CRSwNP

• Стандартно: 400 мг навантажувальна доза в день 1, потім 200 мг кожні 2 тижні; АБО 600 мг навантажувальна доза, потім 300 мг кожні 2 тижні для пацієнтів, залежних від пероральних кортикостероїдів, або з супутнім помірним-тяжким атопічним дерматитом. Педіатричне дозування при астмі — за ваговими діапазонами.

ХОЗЛ

• Дорослі: 300 мг кожні 2 тижні (без навантажувальної дози).

Еозинофільний езофагіт (дорослі та педіатричні ≥ 1 року, ≥ 15 кг)

• Дорослі та підлітки ≥ 40 кг: 300 мг щотижня.
• Діти та підлітки за ваговими діапазонами: згідно з поточним маркуванням.

Вузлуватий свербіж (дорослі)

• 600 мг навантажувальна доза, потім 300 мг кожні 2 тижні.

Хронічна спонтанна кропив’янка

• Дорослі та підлітки ≥ 60 кг: 300 мг навантажувальна доза, потім 300 мг кожні 2 тижні.
• Педіатричні < 60 кг: дозування за ваговими діапазонами.

Порушення функції нирок/печінки

Корекція дози не потрібна.

Пропущена доза

Для дозування кожні 2 тижні: якщо в межах 7 днів, ввести пропущену дозу та продовжити вихідний графік; якщо більше 7 днів — ввести та розпочати новий графік від дати дози. Для дозування кожні 4 тижні: ввести пропущену дозу та продовжити вихідний графік.

Кон’юнктивіт і кератит

Кон’юнктивіт — найбільш характерний побічний ефект, особливо у пацієнтів з атопічним дерматитом (де часта вихідна хвороба очної поверхні). Консультуйте пацієнтів щодо зволоження, гігієни повік і своєчасної оцінки виразкового кератиту. Тяжке або стійке захворювання очей потребує направлення до офтальмолога і може вимагати тимчасового припинення лікування.

Початок терапії при астмі та зниження дози кортикостероїдів

Не використовувати dupilumab для лікування гострого бронхоспазму або астматичного статусу. При ініціюванні dupilumab у пацієнтів на пероральних кортикостероїдах для астми поступово знижувати дозу кортикостероїду — раптове припинення асоціюється з еозинофільними станами, включно з еозинофільним гранулематозом з поліангіїтом (EGPA). Контролювати васкулітичний висип, погіршення легеневих симптомів, серцеві ускладнення та нейропатію.

Гіперчутливість

Припинити та лікувати анафілаксію або сироваткові реакції негайно; не повторювати після тяжких реакцій.

Поводження з холодовим ланцюгом

Підтримувати 2–8 °C; продукт може зберігатися до 14 днів при кімнатній температурі (≤ 25 °C) в оригінальній упаковці за потреби. Після впливу температур вище 25 °C або зберігання при кімнатній температурі понад 14 днів — утилізувати. Не заморожувати; не струшувати.

Вагітність та грудне вигодовування

• Вагітність: обмежені дані у людей; антитіла IgG4 проникають через плаценту в другому і третьому триместрах. Застосовувати лише за чіткої необхідності.
• Грудне вигодовування: дані обмежені; необхідна оцінка співвідношення користь/ризик.

Педіатричне застосування

Затверджено з 6 місяців для атопічного дерматиту; вікові обмеження для інших показань різняться (наприклад, ≥ 1 року для EoE, ≥ 6 років для астми в деяких регіонах, ≥ 2 років для CSU).

Літні

Спеціальна корекція дози не потрібна.

Вплив на здатність керувати транспортом

Не впливає на здатність керувати транспортом або працювати з механізмами.

Зберігати в холодильнику (2–8 °C) в оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. За потреби попередньо заповнений шприц або шприц-ручку можна вийняти з холодильника та зберігати в упаковці до 14 днів при кімнатній температурі до 25 °C, захищеними від світла; зазначити дату виймання на зовнішній упаковці та утилізувати, якщо залишено понад 14 днів або якщо термін придатності минув.

3 роки з моменту виробництва. У межах терміну придатності 14-денне вікно зберігання при кімнатній температурі застосовується як одноразовий вихід з холодильника.

Відпускається за рецептом (Rx). Для дистрибуції необхідна логістика холодового ланцюга. Часто відпускається через спеціалізовані аптеки з програмами підтримки пацієнтів для навчання самостійним ін’єкціям.