Дупилумаб

Дупилумаб — полностью человеческое моноклональное антитело IgG4, с высокой аффинностью связывающее альфа-субъединицу рецептора интерлейкина-4 (IL-4Rα). Поскольку IL-4Rα — общий компонент рецепторных комплексов IL-4 типа I и II, а также рецепторного комплекса IL-13, дупилумаб одновременно ингибирует сигнализацию двух центральных цитокинов воспаления 2-го типа — IL-4 и IL-13 — воздействуя на общий вышерасположенный путь аллергических, атопических и эозинофильных заболеваний.

Механизм действия

• Биология воспаления 2-го типа (Th2): при атопических, аллергических и эозинофильных состояниях Th2-клетки, врождённые лимфоидные клетки 2-й группы (ILC2), базофилы, эозинофилы и тучные клетки выделяют IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13. IL-4 и IL-13 совместно поддерживают дифференцировку Th2, переключение классов IgE, привлечение эозинофилов и базофилов, гиперсекрецию слизи, гиперреактивность гладких мышц и нарушение кожного барьера — основу атопического дерматита.
• Структура рецепторов: IL-4 связывается с рецептором I типа (IL-4Rα + γc) на лимфоцитах — поддерживая дифференцировку Th2, — и с рецептором II типа (IL-4Rα + IL-13Rα1) на эпителиальных, гладкомышечных и миелоидных клетках. IL-13 связывается только с рецептором II типа.
• Блокада дупилумабом: занимая IL-4Rα, дупилумаб одновременно блокирует передачу сигнала IL-4 через оба типа рецепторов и IL-13 через рецептор II типа, подавляя путь JAK1/STAT6 и каскад нижестоящих цитокинов, хемокинов (TARC/CCL17, эотаксин-3/CCL26), молекул адгезии, общего и аллерген-специфического IgE и FeNO.
• Фармакодинамические биомаркеры: быстрое снижение TARC/CCL17, общего и аллерген-специфического IgE, периостина, эотаксина-3, FeNO и сывороточной ЛДГ; устойчивое подавление наблюдается в клинических исследованиях. Активность CYP-ферментов существенно не изменяется (открытое исследование лекарственных взаимодействий не выявило влияния на активность CYP3A, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 или CYP2D6).

Фармакокинетика

• Всасывание: подкожная биодоступность 61–64 % при атопическом дерматите и бронхиальной астме; Tmax 3–7 суток.
• Распределение: предполагаемый объём распределения 4,8 ± 1,3 л (преимущественно сосудистый компартмент, как и для других IgG).
• Метаболизм: расщепляется ретикулоэндотелиальной системой до пептидов и аминокислот; CYP и транспортёры не задействованы.
• Элиминация: параллельные линейный (неспецифический протеолиз) и нелинейный (target-mediated, насыщаемое связывание с IL-4Rα) пути.
• Период полувыведения: данных у человека немного — эффективный период полувыведения обеспечивает режимы каждые 2 или 4 недели в зависимости от показания.
• Иммуногенность: низкая частота возникающих на фоне терапии антител к препарату; клинически значимые нейтрализующие антитела встречаются нечасто.

Одобренные показания (с возрастными и региональными отличиями):

• Атопический дерматит — среднетяжёлый и тяжёлый у взрослых и детей ≥ 6 месяцев; с топическими ГКС или без них.
• Бронхиальная астма — дополнительная поддерживающая терапия у пациентов ≥ 6 лет со среднетяжёлой и тяжёлой астмой с эозинофильным фенотипом или со стероидзависимостью.
• Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) — дополнительная поддерживающая терапия у взрослых с недостаточно контролируемой ХОБЛ и эозинофильным фенотипом.
• Хронический риносинусит с полипами носа (ХРСсПН) — дополнительная поддерживающая терапия у взрослых, недостаточно контролируемая стандартной терапией; в ЕС/Канаде применяется с интраназальными ГКС.
• Эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) — у взрослых и детей ≥ 1 года с массой тела ≥ 15 кг.
• Узловатая почесуха (УП) — среднетяжёлая и тяжёлая у взрослых, являющихся кандидатами на системную терапию.
• Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) — у взрослых и детей ≥ 2 лет, сохраняющих симптомы на фоне терапии H1-антигистаминными.
• Аллергический грибковый риносинусит (АГР) — у взрослых и детей ≥ 6 лет с операциями на синусах в анамнезе.
• Буллёзный пемфигоид — у взрослых (одобрение расширяется по регионам).

Дупилумаб не показан при остром бронхоспазме или астматическом статусе.

• Гиперчувствительность к дупилумабу или к любому из вспомогательных веществ.

Очень частые (≥ 1/10): реакции в месте инъекции (эритема, отёк, боль, зуд), конъюнктивит (особенно у пациентов с атопическим дерматитом), эозинофилия (обычно преходящая и субклиническая).

Частые (≥ 1/100 до < 1/10): оральный герпес, головная боль, блефарит, зуд глаз, сухость глаз, кератит, простой герпес кожи, артралгия.

Нечастые (≥ 1/1 000 до < 1/100): сывороточная болезнь или сывороточноподобные реакции, язвенный кератит (редко), реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (очень редко), эозинофильные состояния (эозинофильный гранулематоз с полиангиитом — описана временная связь со снижением дозы пероральных ГКС у пациентов с астмой).

Классовое наблюдение: количество эозинофилов может временно повышаться, поскольку блокируется их сигнал миграции в ткани; стойкая или симптомная эозинофилия требует обследования.

• Живые вакцины: избегать в период терапии в связи с теоретическим риском; по возможности завершить вакцинацию живыми вакцинами до начала терапии. Инактивированные вакцины сохраняют эффективность и рекомендуются.
• Клинически значимого влияния на ферменты CYP450 нет — дупилумаб не требует мониторинга субстратов CYP.
• Совместные иммуномодуляторы и биологические препараты: данных мало; комбинация с другими иммуномодулирующими биологическими препаратами по тому же показанию не рекомендуется.
• Гельминтные инфекции: дупилумаб ингибирует сигнализацию IL-4/IL-13, участвующую в защите от паразитарных инфекций. До начала терапии лечить паразитарные инфекции; если инфекция возникает на фоне терапии и не отвечает на противогельминтное лечение, следует рассмотреть отмену дупилумаба.

Клинически значимых взаимодействий с пищей или алкоголем нет.

Подкожная инъекция в бедро, живот (за исключением 5-см зоны вокруг пупка) или плечо (если введение производит ухаживающее лицо). Перед инъекцией дать устройству около 45 минут для прогрева до комнатной температуры. Чередовать места инъекций.

Атопический дерматит — взрослые и подростки ≥ 12 лет и ≥ 60 кг

• Нагрузка: 600 мг (две инъекции по 300 мг) в 1-й день.
• Поддержание: 300 мг каждые 2 недели.

Атопический дерматит — подростки 12–17 лет и < 60 кг

• Нагрузка: 400 мг в 1-й день.
• Поддержание: 200 мг каждые 2 недели.

Атопический дерматит — дети 6–11 лет (по массе тела)

• ≥ 15 до < 30 кг: нагрузка 600 мг, затем 300 мг каждые 4 недели; при недостаточном ответе возможна эскалация до 200 мг каждые 2 недели.
• ≥ 30 до < 60 кг: нагрузка 400 мг, затем 200 мг каждые 2 недели.
• ≥ 60 кг: как у взрослых.

Атопический дерматит — дети от 6 месяцев до 5 лет (по массе тела)

• 5 до < 15 кг: 200 мг каждые 4 недели (без нагрузки).
• 15 до < 30 кг: 300 мг каждые 4 недели (без нагрузки).

Бронхиальная астма (≥ 12 лет и ≥ 6 лет в зависимости от региона) и ХРСсПН

• Стандарт: нагрузка 400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 2 недели; ИЛИ нагрузка 600 мг, затем 300 мг каждые 2 недели при стероидзависимости или сочетании со среднетяжёлым/тяжёлым атопическим дерматитом. У детей с астмой — дозирование по массе тела.

ХОБЛ

• Взрослые: 300 мг каждые 2 недели (без нагрузки).

Эозинофильный эзофагит (взрослые и дети ≥ 1 года, ≥ 15 кг)

• Взрослые и подростки ≥ 40 кг: 300 мг еженедельно.
• Дети и подростки по массе тела: согласно действующей инструкции.

Узловатая почесуха (взрослые)

• Нагрузка 600 мг, затем 300 мг каждые 2 недели.

Хроническая спонтанная крапивница

• Взрослые и подростки ≥ 60 кг: нагрузочная доза 300 мг, затем 300 мг каждые 2 недели.
• Дети < 60 кг: дозирование по массе тела.

Почечная/печёночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется.

Пропущенная доза

При режиме каждые 2 недели: если прошло не более 7 дней, ввести пропущенную дозу и продолжить по прежнему графику; если более 7 дней, ввести и начать новый график от даты введения. При режиме каждые 4 недели: ввести пропущенную дозу и продолжить по прежнему графику.

Конъюнктивит и кератит

Конъюнктивит — наиболее характерный нежелательный эффект, особенно у пациентов с атопическим дерматитом (у которых исходно часто имеются заболевания поверхности глаза). Информировать пациентов о необходимости увлажнения, гигиены век и своевременной оценки при подозрении на язвенный кератит. Тяжёлые или сохраняющиеся поражения глаз требуют консультации офтальмолога и могут потребовать перерыва в терапии.

Начало терапии при астме и снижение дозы ГКС

Дупилумаб не применяют для лечения острого бронхоспазма или астматического статуса. При начале терапии дупилумабом у пациентов на пероральных ГКС по поводу астмы кортикостероид следует отменять постепенно — резкая отмена связана с эозинофильными состояниями, включая эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (EGPA). Наблюдать за пациентом на предмет васкулитной сыпи, ухудшения лёгочных симптомов, сердечных осложнений и нейропатий.

Гиперчувствительность

Немедленно прекратить терапию и купировать анафилаксию или сывороточные реакции; после тяжёлых реакций повторное назначение не проводить.

Соблюдение холодовой цепи

Поддерживать температуру 2–8 °C; препарат может находиться при комнатной температуре (≤ 25 °C) в оригинальной упаковке до 14 дней при необходимости. При воздействии температур выше 25 °C или при пребывании при комнатной температуре более 14 дней — утилизировать. Не замораживать; не встряхивать.

Беременность и грудное вскармливание

• Беременность: данных у человека мало; антитела IgG4 проникают через плаценту во II и III триместрах. Применять только при явной необходимости.
• Грудное вскармливание: данных мало; необходима оценка соотношения польза/риск.

Дети

Одобрен с 6 месяцев при атопическом дерматите; возрастные границы для других показаний различаются (например, ≥ 1 года для ЭоЭ, ≥ 6 лет для астмы в некоторых регионах, ≥ 2 лет для ХСК).

Пожилые пациенты

Специальная коррекция дозы не требуется.

Влияние на способность управлять транспортом

Не влияет на способность управлять транспортом и работать с механизмами.

Хранить в холодильнике (2–8 °C) в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Не замораживать. При необходимости предзаполненный шприц или шприц-ручка может быть извлечён из холодильника и храниться в упаковке до 14 дней при комнатной температуре до 25 °C, защищая от света; дату извлечения отметить на внешней картонной упаковке и утилизировать, если препарат пробыл вне холодильника более 14 дней или истёк срок годности.

3 года с момента производства. В пределах срока годности допустим однократный 14-дневный период хранения при комнатной температуре.

Отпускается по рецепту (Rx). Для дистрибуции требуется холодовая цепь. Часто отпускается через специализированные аптечные каналы с программами поддержки пациентов для обучения самостоятельным инъекциям.