Dupilumab

Dupilumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 totalmente humano que se une con alta afinidad a la subunidad alfa del receptor de la interleucina-4 (IL-4Rα). Dado que IL-4Rα es un componente compartido tanto de los complejos receptores de IL-4 de tipo I y tipo II como del complejo receptor de IL-13, dupilumab inhibe simultáneamente la señalización de dos citocinas inflamatorias de tipo 2 centrales — IL-4 e IL-13 —, abordando la vía común aguas arriba de las enfermedades alérgicas, atópicas y eosinofílicas.

Mecanismo de acción

• Biología de la inflamación de tipo 2 (Th2): en los procesos atópicos, alérgicos y eosinofílicos, las células Th2, las células linfoides innatas del grupo 2 (ILC2), los basófilos, los eosinófilos y los mastocitos liberan IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. La IL-4 y la IL-13 impulsan conjuntamente la diferenciación Th2, el cambio de isotipo a IgE, el reclutamiento de eosinófilos y basófilos, la hipersecreción de moco, la hiperreactividad del músculo liso y los defectos de la barrera cutánea que subyacen a la dermatitis atópica.
• Estructura del receptor: la IL-4 se une al receptor de tipo I (IL-4Rα + γc) en los linfocitos — impulsando la diferenciación Th2 — y al receptor de tipo II (IL-4Rα + IL-13Rα1) en células epiteliales, de músculo liso y mieloides. La IL-13 se une únicamente al receptor de tipo II.
• Bloqueo por dupilumab: al ocupar IL-4Rα, dupilumab bloquea simultáneamente la señalización de IL-4 a través de ambos tipos de receptor y la de IL-13 a través del receptor de tipo II, reduciendo la vía JAK1/STAT6 y suprimiendo la cascada posterior de citocinas, quimiocinas (TARC/CCL17, eotaxina-3/CCL26), moléculas de adhesión, IgE total y específica de alérgeno, y FeNO.
• Biomarcadores farmacodinámicos: reducciones rápidas de TARC/CCL17, IgE total y específica de alérgeno, periostina, eotaxina-3, FeNO y LDH sérica; supresión mantenida observada en los ensayos clínicos. Las enzimas CYP no se alteran de forma significativa (un estudio abierto de interacciones farmacológicas no mostró efecto sobre la actividad de CYP3A, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 o CYP2D6).

Farmacocinética

• Absorción: biodisponibilidad subcutánea del 61 al 64 % en dermatitis atópica y asma; Tmáx de 3 a 7 días.
• Distribución: volumen de distribución estimado de 4,8 ± 1,3 L (principalmente vascular para una IgG).
• Metabolismo: catabolizado a péptidos y aminoácidos por el sistema reticuloendotelial; sin vías CYP ni de transportadores.
• Eliminación: vías paralelas lineal (proteólisis inespecífica) y no lineal (mediada por la diana, IL-4Rα saturable).
• Semivida: datos humanos limitados — la semivida efectiva de la dosificación respalda regímenes cada 2 o 4 semanas según la indicación.
• Inmunogenicidad: baja tasa de anticuerpos antifármaco emergentes con el tratamiento; los anticuerpos neutralizantes clínicamente significativos son poco frecuentes.

Las indicaciones aprobadas, con variaciones de edad y regionales, incluyen:

• Dermatitis atópica — moderada a grave en adultos y pacientes pediátricos ≥ 6 meses; con o sin corticoides tópicos.
• Asma — tratamiento de mantenimiento adicional en pacientes ≥ 6 años con asma moderada a grave caracterizada por un fenotipo eosinofílico o por dependencia de corticoides orales.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) — tratamiento de mantenimiento adicional en adultos con EPOC insuficientemente controlada y fenotipo eosinofílico.
• Rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCcPN) — tratamiento de mantenimiento adicional en adultos insuficientemente controlados con la terapia estándar; en la UE/Canadá se utiliza con corticoides intranasales.
• Esofagitis eosinofílica (EoE) — en adultos y niños ≥ 1 año con peso ≥ 15 kg.
• Prurigo nodular (PN) — moderado a grave en adultos candidatos a tratamiento sistémico.
• Urticaria espontánea crónica (UEC) — en adultos y pacientes pediátricos ≥ 2 años que permanecen sintomáticos a pesar del tratamiento con antihistamínicos H1.
• Rinosinusitis fúngica alérgica (RSFA) — en adultos y pacientes pediátricos ≥ 6 años con antecedentes de cirugía sinonasal.
• Penfigoide ampolloso — en adultos (aprobación en expansión por regiones).

Dupilumab no está indicado para el broncoespasmo agudo ni para el estado asmático.

• Hipersensibilidad al dupilumab o a alguno de los excipientes.

Muy frecuentes (≥ 1/10): reacciones en el sitio de inyección (eritema, hinchazón, dolor, prurito), conjuntivitis (notablemente en pacientes con dermatitis atópica), eosinofilia (habitualmente transitoria y subclínica).

Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10): herpes oral, cefalea, blefaritis, prurito ocular, sequedad ocular, queratitis, infección cutánea por herpes simple, artralgia.

Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100): enfermedad del suero o reacciones de tipo enfermedad del suero, queratitis ulcerosa (rara), reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia (muy rara), procesos eosinofílicos (granulomatosis eosinofílica con poliangitis — asociación temporal notificada con la reducción de los corticoides orales en pacientes asmáticos).

Observación de clase: el recuento de eosinófilos puede aumentar transitoriamente al bloquearse el estímulo de migración para la infiltración tisular; una eosinofilia persistente o sintomática requiere evaluación.

• Vacunas vivas: evitar durante el tratamiento con dupilumab por el riesgo teórico; completar las vacunaciones vivas antes del inicio cuando sea posible. Las vacunas inactivadas siguen siendo eficaces y recomendadas.
• Sin efecto clínicamente significativo sobre las enzimas CYP450 — dupilumab no requiere monitorización de los sustratos CYP.
• Inmunomoduladores y biológicos concomitantes: datos de interacción limitados; no se recomienda la combinación con otros biológicos inmunomoduladores para la misma indicación.
• Infecciones por helmintos: dupilumab inhibe la señalización IL-4/IL-13, que contribuye a la respuesta del huésped frente a las infecciones parasitarias. Tratar las infecciones parasitarias antes del inicio; si aparece una infección durante el tratamiento y no responde al antihelmíntico, considerar la suspensión de dupilumab.

Sin interacciones con alimentos o alcohol de relevancia clínica.

Inyección subcutánea en el muslo, el abdomen (excepto la zona de 5 cm alrededor del ombligo) o el brazo (si la administra un cuidador). Dejar que el dispositivo alcance la temperatura ambiente durante aproximadamente 45 minutos antes de la inyección. Rotar los sitios de inyección.

Dermatitis atópica — adultos y adolescentes ≥ 12 años y ≥ 60 kg

• Carga: 600 mg (dos inyecciones de 300 mg) el día 1.
• Mantenimiento: 300 mg cada 2 semanas.

Dermatitis atópica — adolescentes 12–17 años y < 60 kg

• Carga: 400 mg el día 1.
• Mantenimiento: 200 mg cada 2 semanas.

Dermatitis atópica — niños 6–11 años (por bandas de peso)

• ≥ 15 a < 30 kg: 600 mg de carga, después 300 mg cada 4 semanas; si la respuesta es inadecuada, puede aumentarse a 200 mg cada 2 semanas.
• ≥ 30 a < 60 kg: 400 mg de carga, después 200 mg cada 2 semanas.
• ≥ 60 kg: igual que la dosificación de adultos.

Dermatitis atópica — niños de 6 meses a 5 años (por bandas de peso)

• 5 a < 15 kg: 200 mg cada 4 semanas (sin carga).
• 15 a < 30 kg: 300 mg cada 4 semanas (sin carga).

Asma (≥ 12 años y ≥ 6 años según la región) y RSCcPN

• Estándar: 400 mg de carga el día 1, después 200 mg cada 2 semanas; O 600 mg de carga, después 300 mg cada 2 semanas en pacientes dependientes de corticoides orales o con dermatitis atópica moderada a grave concomitante. La dosificación pediátrica del asma se realiza por bandas de peso.

EPOC

• Adultos: 300 mg cada 2 semanas (sin carga).

Esofagitis eosinofílica (adultos y pediátricos ≥ 1 año, ≥ 15 kg)

• Adultos y adolescentes ≥ 40 kg: 300 mg cada semana.
• Niños y adolescentes por bandas de peso: según la ficha técnica vigente.

Prurigo nodular (adultos)

• 600 mg de carga, después 300 mg cada 2 semanas.

Urticaria espontánea crónica

• Adultos y adolescentes ≥ 60 kg: 300 mg de dosis de carga, después 300 mg cada 2 semanas.
• Pediátrico < 60 kg: dosificación por bandas de peso.

Insuficiencia renal/hepática

Sin ajuste de dosis.

Olvido de dosis

Para la dosificación cada 2 semanas: si se identifica en los 7 días, administrar la dosis olvidada y reanudar el calendario original; si han pasado más de 7 días, administrar y comenzar un nuevo calendario desde la fecha de la dosis. Para la dosificación cada 4 semanas: administrar la dosis olvidada y reanudar el calendario original.

Conjuntivitis y queratitis

La conjuntivitis es el efecto adverso más característico, particularmente en pacientes con dermatitis atópica (en los que es frecuente la enfermedad basal de la superficie ocular). Aconsejar a los pacientes sobre la lubricación, la higiene palpebral y la evaluación precoz de la queratitis ulcerosa. La enfermedad ocular grave o persistente requiere derivación a oftalmología y puede precisar la interrupción del tratamiento.

Inicio del asma y reducción de corticoides

No utilizar dupilumab para tratar el broncoespasmo agudo ni el estado asmático. Al iniciar dupilumab en pacientes con corticoides orales para el asma, reducir los corticoides de forma gradual — la suspensión brusca se asocia a procesos eosinofílicos, incluida la granulomatosis eosinofílica con poliangitis (GEPA). Vigilar la aparición de erupción vasculítica, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y neuropatía.

Hipersensibilidad

Suspender y tratar inmediatamente la anafilaxia o las reacciones tipo enfermedad del suero; no reexponer tras reacciones graves.

Manejo de la cadena de frío

Mantener a 2 a 8 °C; el producto puede permanecer hasta 14 días a temperatura ambiente (≤ 25 °C) en el envase original si es necesario. Una vez expuesto a temperaturas superiores a 25 °C, o mantenido a temperatura ambiente más de 14 días, desechar. No congelar; no agitar.

Embarazo y lactancia

• Embarazo: datos humanos limitados; los anticuerpos IgG4 atraviesan la placenta en el segundo y tercer trimestres. Utilizar solo si es claramente necesario.
• Lactancia: datos limitados; se requiere una evaluación beneficio-riesgo.

Pediatría

Aprobado a partir de los 6 meses para la dermatitis atópica; las edades mínimas para otras indicaciones varían (p. ej., ≥ 1 año para EoE, ≥ 6 años para asma en algunas regiones, ≥ 2 años para UEC).

Pacientes de edad avanzada

Sin ajuste de dosis específico.

Efecto sobre la conducción

Sin influencia sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

Conservar en nevera (2 a 8 °C) en el envase original para protegerlo de la luz. No congelar. Si es necesario, la jeringa o pluma precargada puede retirarse de la nevera y mantenerse en el envase hasta 14 días a temperatura ambiente, hasta 25 °C, protegida de la luz; anotar la fecha de retirada en el envase exterior y desechar si se mantiene fuera más de 14 días o si ha pasado la fecha de caducidad.

3 años desde la fabricación. Dentro del período de validez, se aplica la ventana de 14 días a temperatura ambiente como excursión única.

Con receta médica (Rx). Se requiere logística de cadena de frío para la distribución. A menudo se dispensa a través de farmacia especializada con programas de apoyo al paciente para la formación en autoinyección.