Dupilumab

Dupilumab è un anticorpo monoclonale IgG4 completamente umano che si lega con alta affinità alla subunità alfa del recettore dell’interleuchina-4 (IL-4Rα). Poiché IL-4Rα è una componente condivisa sia dei complessi recettoriali di tipo I e tipo II dell’IL-4 sia del complesso recettoriale dell’IL-13, dupilumab inibisce simultaneamente la segnalazione di due citochine infiammatorie centrali di tipo 2 — IL-4 e IL-13 — affrontando la via comune a monte di malattie allergiche, atopiche ed eosinofile.

Meccanismo d’azione

• Biologia dell’infiammazione di tipo 2 (Th2): nelle condizioni atopiche, allergiche ed eosinofile, cellule Th2, cellule linfoidi innate di gruppo 2 (ILC2), basofili, eosinofili e mastociti rilasciano IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. IL-4 e IL-13 guidano congiuntamente la differenziazione Th2, lo switch isotipico verso IgE, il reclutamento di eosinofili e basofili, l’ipersecrezione di muco, l’iperreattività della muscolatura liscia e i difetti della barriera cutanea alla base della dermatite atopica.
• Struttura recettoriale: l’IL-4 si lega al recettore di tipo I (IL-4Rα + γc) sui linfociti — guidando la differenziazione Th2 — e al recettore di tipo II (IL-4Rα + IL-13Rα1) sulle cellule epiteliali, muscolari lisce e mieloidi. L’IL-13 si lega solo al recettore di tipo II.
• Blocco da dupilumab: occupando IL-4Rα, dupilumab blocca contemporaneamente la segnalazione dell’IL-4 attraverso entrambi i tipi recettoriali e quella dell’IL-13 attraverso il recettore di tipo II, regolando in basso la via JAK1/STAT6 e sopprimendo la cascata a valle di citochine, chemochine (TARC/CCL17, eotaxina-3/CCL26), molecole di adesione, IgE totali e allergene-specifiche e FeNO.
• Biomarcatori farmacodinamici: rapide riduzioni di TARC/CCL17, IgE totali e allergene-specifiche, periostina, eotaxina-3, FeNO e LDH sierico; soppressione sostenuta osservata negli studi clinici. Gli enzimi CYP non risultano significativamente alterati (uno studio in aperto sulle DDI non ha mostrato effetti sull’attività di CYP3A, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 o CYP2D6).

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità sottocutanea 61–64% in dermatite atopica e asma; Tmax 3–7 giorni.
• Distribuzione: volume di distribuzione stimato 4,8 ± 1,3 L (in gran parte vascolare per un IgG).
• Metabolismo: catabolizzato a peptidi e amminoacidi dal sistema reticoloendoteliale; nessuna via CYP o di trasporto.
• Eliminazione: vie parallele lineare (proteolisi aspecifica) e non lineare (target-mediated, saturabile IL-4Rα).
• Emivita: dati nell’uomo limitati — l’emivita di dosaggio efficace supporta regimi ogni 2 o 4 settimane a seconda dell’indicazione.
• Immunogenicità: basso tasso di anticorpi anti-farmaco emergenti dal trattamento; anticorpi neutralizzanti clinicamente significativi sono rari.

Le indicazioni approvate, con variazioni per età e regione, includono:

• Dermatite atopica — da moderata a grave negli adulti e nei pazienti pediatrici ≥6 mesi; con o senza corticosteroidi topici.
• Asma — terapia aggiuntiva di mantenimento in pazienti ≥6 anni con asma da moderata a grave caratterizzata da fenotipo eosinofilo o dipendenza da corticosteroidi orali.
• Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) — terapia aggiuntiva di mantenimento in adulti con BPCO non adeguatamente controllata e fenotipo eosinofilo.
• Rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP) — terapia aggiuntiva di mantenimento in adulti non adeguatamente controllati con la terapia standard; in UE/Canada utilizzata con corticosteroidi intranasali.
• Esofagite eosinofila (EoE) — in adulti e bambini ≥1 anno di peso ≥15 kg.
• Prurigo nodulare (PN) — da moderato a grave negli adulti candidati a terapia sistemica.
• Orticaria cronica spontanea (CSU) — in adulti e pazienti pediatrici ≥2 anni che restano sintomatici nonostante la terapia con antistaminici H1.
• Rinosinusite fungina allergica (AFRS) — in adulti e pazienti pediatrici ≥6 anni con anamnesi di chirurgia rinosinusale.
• Pemfigoide bolloso — negli adulti (approvazione in espansione nelle varie regioni).

Dupilumab non è indicato per broncospasmo acuto o stato asmatico.

• Ipersensibilità a dupilumab o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Molto comuni (≥1/10): reazioni nel sito di iniezione (eritema, gonfiore, dolore, prurito), congiuntivite (in particolare nei pazienti con dermatite atopica), eosinofilia (di solito transitoria e subclinica).

Comuni (≥1/100, <1/10): herpes orale, mal di testa, blefarite, prurito oculare, occhio secco, cheratite, infezione cutanea da herpes simplex, artralgia.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): malattia da siero o reazioni simili a malattia da siero, cheratite ulcerativa (rara), reazioni di ipersensibilità inclusa anafilassi (molto rara), condizioni eosinofile (granulomatosi eosinofila con poliangioite — associazione temporale segnalata con la riduzione dei corticosteroidi orali nei pazienti asmatici).

Osservazione di classe: la conta degli eosinofili può aumentare transitoriamente poiché viene bloccata la chemiotassi per l’infiltrazione tissutale; eosinofilia persistente o sintomatica richiede valutazione.

• Vaccini vivi: evitare durante la terapia con dupilumab per il rischio teorico; completare le vaccinazioni con vaccini vivi prima dell’inizio ove possibile. I vaccini inattivati rimangono efficaci e raccomandati.
• Nessun effetto clinicamente significativo sugli enzimi CYP450 — dupilumab non richiede il monitoraggio dei substrati CYP.
• Immunomodulatori e biologici concomitanti: dati di interazione limitati; non è raccomandata la combinazione con altri biologici immunomodulanti per la stessa indicazione.
• Infezioni da elminti: dupilumab inibisce la segnalazione IL-4/IL-13, che contribuisce alla risposta dell’ospite contro le infezioni parassitarie. Trattare le infezioni parassitarie prima dell’inizio; se un’infezione si verifica durante la terapia e non risponde al trattamento antielmintico, considerare la sospensione di dupilumab.

Nessuna interazione clinicamente significativa con cibo o alcol.

Iniezione sottocutanea nella coscia, nell’addome (eccetto l’area di 5 cm intorno all’ombelico) o nella parte superiore del braccio (se somministrato da un caregiver). Lasciare il dispositivo a temperatura ambiente per circa 45 minuti prima dell’iniezione. Alternare i siti di iniezione.

Dermatite atopica — adulti e adolescenti ≥12 anni e ≥60 kg

• Carico: 600 mg (due iniezioni da 300 mg) al giorno 1.
• Mantenimento: 300 mg ogni 2 settimane.

Dermatite atopica — adolescenti 12–17 anni e <60 kg

• Carico: 400 mg al giorno 1.
• Mantenimento: 200 mg ogni 2 settimane.

Dermatite atopica — bambini 6–11 anni (per fascia di peso)

• ≥15 a <30 kg: carico 600 mg, poi 300 mg ogni 4 settimane; se risposta inadeguata, può essere aumentato a 200 mg ogni 2 settimane.
• ≥30 a <60 kg: carico 400 mg, poi 200 mg ogni 2 settimane.
• ≥60 kg: come dosaggio adulto.

Dermatite atopica — bambini 6 mesi a 5 anni (per fascia di peso)

• 5 a <15 kg: 200 mg ogni 4 settimane (senza carico).
• 15 a <30 kg: 300 mg ogni 4 settimane (senza carico).

Asma (≥12 anni e ≥6 anni secondo regione) e CRSwNP

• Standard: carico 400 mg al giorno 1, poi 200 mg ogni 2 settimane; OPPURE carico 600 mg, poi 300 mg ogni 2 settimane per pazienti dipendenti da corticosteroidi orali o con comorbilità di dermatite atopica da moderata a grave. Il dosaggio pediatrico per l’asma è per fasce di peso.

BPCO

• Adulti: 300 mg ogni 2 settimane (senza carico).

Esofagite eosinofila (adulti e pediatria ≥1 anno, ≥15 kg)

• Adulti e adolescenti ≥40 kg: 300 mg ogni settimana.
• Bambini e adolescenti per fascia di peso: secondo l’etichettatura corrente.

Prurigo nodulare (adulti)

• Carico 600 mg, poi 300 mg ogni 2 settimane.

Orticaria cronica spontanea

• Adulti e adolescenti ≥60 kg: dose di carico 300 mg, poi 300 mg ogni 2 settimane.
• Pediatria <60 kg: dosaggio per fascia di peso.

Insufficienza renale/epatica

Nessun aggiustamento di dose.

Dose dimenticata

Per dosaggio ogni 2 settimane: se entro 7 giorni, somministrare la dose dimenticata e poi riprendere lo schema originale; se oltre 7 giorni, somministrare e iniziare un nuovo schema dalla data della dose. Per dosaggio ogni 4 settimane: somministrare la dose dimenticata e poi riprendere lo schema originale.

Congiuntivite e cheratite

La congiuntivite è l’effetto indesiderato più distintivo, in particolare nei pazienti con dermatite atopica (dove la malattia della superficie oculare al basale è comune). Informare i pazienti sulla lubrificazione, sull’igiene palpebrale e sulla pronta valutazione della cheratite ulcerativa. Una malattia oculare grave o persistente richiede invio oftalmologico e può necessitare di interruzione del trattamento.

Inizio nell’asma e riduzione dei corticosteroidi

Non utilizzare dupilumab per trattare broncospasmo acuto o stato asmatico. Quando si inizia dupilumab in pazienti in terapia con corticosteroidi orali per asma, ridurre gradualmente il corticosteroide — la sospensione brusca è associata a condizioni eosinofile inclusa la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA). Monitorare per esantema vasculitico, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e neuropatia.

Ipersensibilità

Sospendere e trattare immediatamente l’anafilassi o le reazioni di tipo malattia da siero; non ripetere la somministrazione dopo reazioni gravi.

Gestione della catena del freddo

Mantenere a 2–8 °C; il prodotto può rimanere fino a 14 giorni a temperatura ambiente (≤25 °C) nell’astuccio originale se necessario. Una volta esposto a temperature superiori a 25 °C, o tenuto a temperatura ambiente oltre 14 giorni, eliminarlo. Non congelare; non agitare.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: dati nell’uomo limitati; gli anticorpi IgG4 attraversano la placenta nel secondo e terzo trimestre. Utilizzare solo se chiaramente necessario.
• Allattamento: dati limitati; è richiesta una valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Pediatria

Approvato dai 6 mesi per la dermatite atopica; i limiti di età per altre indicazioni variano (es. ≥1 anno per EoE, ≥6 anni per asma in alcune regioni, ≥2 anni per CSU).

Anziani

Nessun aggiustamento di dose specifico.

Effetti sulla guida

Nessuna influenza sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari.

Conservare in frigorifero (2–8 °C) nell’astuccio originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Se necessario, la siringa o la penna preriempita possono essere rimosse dal frigorifero e conservate nella confezione fino a 14 giorni a temperatura ambiente fino a 25 °C, al riparo dalla luce; annotare la data di rimozione sull’astuccio esterno ed eliminare se lasciato fuori per più di 14 giorni o se è stata superata la data di scadenza.

3 anni dalla produzione. Entro la durata di conservazione, la finestra di 14 giorni a temperatura ambiente vale come singola escursione.

Richiesta prescrizione medica (Rx). Logistica della catena del freddo necessaria per la distribuzione. Spesso dispensato attraverso farmacie specialistiche con programmi di supporto al paziente per l’addestramento all’autoiniezione.