Dupilumab

Dupilumab to w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG4, które wiąże się z wysokim powinowactwem do podjednostki alfa receptora interleukiny-4 (IL-4Rα). Ponieważ IL-4Rα jest wspólnym składnikiem zarówno kompleksów receptora IL-4 typu I i II, jak i kompleksu receptora IL-13, dupilumab jednocześnie hamuje sygnałowanie dwóch centralnych cytokin zapalnych typu 2 — IL-4 i IL-13 — adresując wspólny szlak upstream chorób alergicznych, atopowych i eozynofilowych.

Mechanizm działania

• Biologia zapalenia typu 2 (Th2): w stanach atopowych, alergicznych i eozynofilowych komórki Th2, wrodzone komórki limfoidalne grupy 2 (ILC2), bazofile, eozynofile i komórki tuczne uwalniają IL-4, IL-5, IL-9 i IL-13. IL-4 i IL-13 wspólnie napędzają różnicowanie Th2, przełączanie klas IgE, rekrutację eozynofili i bazofilów, hipersekrecję śluzu, nadreaktywność mięśni gładkich oraz defekty bariery skórnej leżące u podstaw atopowego zapalenia skóry.
• Struktura receptora: IL-4 wiąże się z receptorem typu I (IL-4Rα + γc) na limfocytach — napędzając różnicowanie Th2 — oraz z receptorem typu II (IL-4Rα + IL-13Rα1) na komórkach nabłonkowych, mięśni gładkich i mieloidalnych. IL-13 wiąże się tylko z receptorem typu II.
• Blokada dupilumabu: zajmując IL-4Rα, dupilumab jednocześnie blokuje sygnałowanie IL-4 przez oba typy receptorów oraz sygnałowanie IL-13 przez receptor typu II, regulując w dół szlak JAK1/STAT6 i hamując kaskadę downstream cytokin, chemokin (TARC/CCL17, eotaksyna-3/CCL26), cząsteczek adhezji, całkowitej i specyficznej dla alergenu IgE oraz FeNO.
• Biomarkery farmakodynamiczne: szybkie redukcje TARC/CCL17, całkowitej i specyficznej dla alergenu IgE, periostyny, eotaksyny-3, FeNO i LDH w surowicy; utrzymująca się supresja obserwowana w badaniach klinicznych. Enzymy CYP nie są istotnie zmieniane (otwarte badanie DDI wykazało brak wpływu na aktywność CYP3A, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 lub CYP2D6).

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: biodostępność po podaniu podskórnym 61–64% w atopowym zapaleniu skóry i astmie; Tmax 3–7 dni.
• Dystrybucja: szacowana objętość dystrybucji 4,8 ± 1,3 L (głównie naczyniowa dla IgG).
• Metabolizm: katabolizowany do peptydów i aminokwasów przez układ siateczkowo-śródbłonkowy; brak szlaków CYP ani transporterów.
• Eliminacja: równoległe szlaki liniowe (niespecyficzna proteoliza) i nieliniowe (pośredniczone przez cel, nasycalne IL-4Rα).
• Okres półtrwania: ograniczone dane u ludzi — efektywny okres półtrwania dawki potwierdza schematy co 2 tygodnie lub co 4 tygodnie w zależności od wskazania.
• Immunogenność: niska częstość pojawiających się w trakcie leczenia przeciwciał przeciwlekowych; klinicznie istotne przeciwciała neutralizujące są nieczęste.

Zatwierdzone wskazania, z różnicami wiekowymi i regionalnymi, obejmują:

• Atopowe zapalenie skóry — umiarkowane do ciężkiego u dorosłych i pacjentów pediatrycznych ≥6 miesięcy; z lub bez miejscowych kortykosteroidów.
• Astma — terapia dodatkowa podtrzymująca u pacjentów ≥6 lat z umiarkowaną do ciężkiej astmą o fenotypie eozynofilowym lub zależną od kortykosteroidów doustnych.
• Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) — terapia dodatkowa podtrzymująca u dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną POChP i fenotypem eozynofilowym.
• Przewlekłe zapalenie zatok nosa z polipami (CRSwNP) — terapia dodatkowa podtrzymująca u dorosłych z niedostateczną kontrolą standardową terapią; w UE/Kanadzie stosowany z donosowymi kortykosteroidami.
• Eozynofilowe zapalenie przełyku (EoE) — u dorosłych i dzieci ≥1 roku o masie ciała ≥15 kg.
• Świerzbiączka guzkowa (PN) — umiarkowana do ciężkiej u dorosłych kandydatów do terapii systemowej.
• Przewlekła pokrzywka spontaniczna (CSU) — u dorosłych i pacjentów pediatrycznych ≥2 lat z utrzymującymi się objawami pomimo terapii lekami przeciwhistaminowymi H1.
• Alergiczne grzybicze zapalenie zatok i nosa (AFRS) — u dorosłych i pacjentów pediatrycznych ≥6 lat z wywiadem chirurgii zatok i nosa.
• Pemfigoid pęcherzowy — u dorosłych (zatwierdzenie rozszerzane w różnych regionach).

Dupilumab nie jest wskazany w ostrym skurczu oskrzeli ani stanie astmatycznym.

• Nadwrażliwość na dupilumab lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Bardzo częste (≥1/10): reakcje w miejscu wstrzyknięcia (rumień, obrzęk, ból, świąd), zapalenie spojówek (zwłaszcza u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry), eozynofilia (zwykle przemijająca i podkliniczna).

Częste (≥1/100 do <1/10): opryszczka jamy ustnej, ból głowy, zapalenie brzegów powiek, świąd oczu, suche oko, zapalenie rogówki, zakażenia skóry wirusem opryszczki, ból stawów.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): choroba posurowicza lub reakcje typu choroby posurowiczej, wrzodziejące zapalenie rogówki (rzadko), reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja (bardzo rzadko), stany eozynofilowe (eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń — czasowy związek zgłaszany w połączeniu ze zmniejszeniem kortykosteroidów doustnych u pacjentów astmatycznych).

Obserwacja klasy: liczba eozynofili może przejściowo wzrosnąć, ponieważ blokowany jest sygnał migracji do tkanek; utrzymująca się lub objawowa eozynofilia wymaga oceny.

• Żywe szczepionki: unikać podczas terapii dupilumabem ze względu na teoretyczne ryzyko; zakończyć żywe szczepienia przed rozpoczęciem leczenia tam, gdzie to możliwe. Szczepionki inaktywowane pozostają skuteczne i zalecane.
• Brak klinicznie istotnego wpływu na enzymy CYP450 — dupilumab nie wymaga monitorowania substratów CYP.
• Jednoczesne leki immunomodulujące i biologiczne: ograniczone dane interakcji; skojarzenie z innymi lekami biologicznymi immunomodulującymi nie jest zalecane dla tego samego wskazania.
• Zakażenia robakami: dupilumab hamuje sygnałowanie IL-4/IL-13, które uczestniczy w odpowiedzi gospodarza przeciwko zakażeniom pasożytniczym. Leczyć zakażenia pasożytnicze przed rozpoczęciem terapii; jeśli zakażenie wystąpi w trakcie terapii i nie odpowiada na leczenie przeciwrobacze, rozważyć odstawienie dupilumabu.

Brak klinicznie istotnych interakcji z pokarmem lub alkoholem.

Wstrzyknięcie podskórne w udo, brzuch (z wyjątkiem strefy 5 cm wokół pępka) lub górną część ramienia (jeśli podawane przez opiekuna). Pozwolić urządzeniu osiągnąć temperaturę pokojową przez około 45 minut przed wstrzyknięciem. Zmieniać miejsca wstrzyknięcia.

Atopowe zapalenie skóry — dorośli i młodzież ≥12 lat i ≥60 kg

• Dawka nasycająca: 600 mg (dwa wstrzyknięcia po 300 mg) w dniu 1.
• Dawka podtrzymująca: 300 mg co 2 tygodnie.

Atopowe zapalenie skóry — młodzież 12–17 lat i <60 kg

• Dawka nasycająca: 400 mg w dniu 1.
• Dawka podtrzymująca: 200 mg co 2 tygodnie.

Atopowe zapalenie skóry — dzieci 6–11 lat (według przedziałów masy ciała)

• ≥15 do <30 kg: 600 mg dawka nasycająca, następnie 300 mg co 4 tygodnie; przy niedostatecznej odpowiedzi można zwiększyć do 200 mg co 2 tygodnie.
• ≥30 do <60 kg: 400 mg dawka nasycająca, następnie 200 mg co 2 tygodnie.
• ≥60 kg: tak samo jak dla dorosłych.

Atopowe zapalenie skóry — dzieci od 6 miesięcy do 5 lat (według przedziałów masy ciała)

• 5 do <15 kg: 200 mg co 4 tygodnie (bez dawki nasycającej).
• 15 do <30 kg: 300 mg co 4 tygodnie (bez dawki nasycającej).

Astma (≥12 lat i ≥6 lat w zależności od regionu) i CRSwNP

• Standardowo: 400 mg dawka nasycająca w dniu 1, następnie 200 mg co 2 tygodnie; LUB 600 mg dawka nasycająca, następnie 300 mg co 2 tygodnie dla pacjentów zależnych od kortykosteroidów doustnych lub ze współistniejącym umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry. Dawkowanie u dzieci z astmą według przedziałów masy ciała.

POChP

• Dorośli: 300 mg co 2 tygodnie (bez dawki nasycającej).

Eozynofilowe zapalenie przełyku (dorośli i pediatria ≥1 roku, ≥15 kg)

• Dorośli i młodzież ≥40 kg: 300 mg co tydzień.
• Dzieci i młodzież według przedziałów masy ciała: zgodnie z aktualnym oznakowaniem.

Świerzbiączka guzkowa (dorośli)

• 600 mg dawka nasycająca, następnie 300 mg co 2 tygodnie.

Przewlekła pokrzywka spontaniczna

• Dorośli i młodzież ≥60 kg: 300 mg dawka nasycająca, następnie 300 mg co 2 tygodnie.
• Pediatria < 60 kg: dawkowanie według przedziałów masy ciała.

Zaburzenia czynności nerek/wątroby

Brak dostosowania dawki.

Pominięta dawka

W przypadku dawkowania co 2 tygodnie: jeśli w ciągu 7 dni, podać pominiętą dawkę, następnie wznowić oryginalny harmonogram; jeśli upłynęło więcej niż 7 dni, podać i rozpocząć nowy harmonogram od daty dawki. W przypadku dawkowania co 4 tygodnie: podać pominiętą dawkę, następnie wznowić oryginalny harmonogram.

Zapalenie spojówek i zapalenie rogówki

Zapalenie spojówek jest najbardziej charakterystycznym działaniem niepożądanym, szczególnie u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (gdzie wyjściowa choroba powierzchni oka jest częsta). Doradzać pacjentom w sprawie nawilżania, higieny powiek i niezwłocznej oceny w kierunku wrzodziejącego zapalenia rogówki. Ciężka lub utrzymująca się choroba oka wymaga skierowania do okulisty i może wymagać przerwania leczenia.

Rozpoczęcie leczenia w astmie i odstawienie kortykosteroidów

Nie stosować dupilumabu w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli lub stanu astmatycznego. Przy rozpoczynaniu dupilumabu u pacjentów stosujących kortykosteroidy doustne w astmie stopniowo zmniejszać dawkę kortykosteroidu — nagłe odstawienie wiąże się ze stanami eozynofilowymi, w tym eozynofilową ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń (EGPA). Monitorować wysypkę zapalenia naczyń, nasilenie objawów płucnych, powikłania kardiologiczne i neuropatię.

Nadwrażliwość

Niezwłocznie odstawić i leczyć anafilaksję lub reakcje typu choroby posurowiczej; nie ponawiać ekspozycji po ciężkich reakcjach.

Obsługa w łańcuchu chłodniczym

Utrzymać 2–8 °C; produkt może spędzić do 14 dni w temperaturze pokojowej (≤25 °C) w oryginalnym opakowaniu, jeśli zajdzie taka potrzeba. Po wystawieniu na temperatury powyżej 25 °C lub przechowywaniu w temperaturze pokojowej dłużej niż 14 dni wyrzucić. Nie zamrażać; nie wstrząsać.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: ograniczone dane u ludzi; przeciwciała IgG4 przenikają przez łożysko w drugim i trzecim trymestrze. Stosować tylko wtedy, gdy jest to wyraźnie konieczne.
• Karmienie piersią: ograniczone dane; wymagana ocena stosunku korzyści do ryzyka.

Stosowanie u dzieci

Zatwierdzony od 6. miesiąca życia w atopowym zapaleniu skóry; ograniczenia wiekowe dla innych wskazań różnią się (np. ≥1 roku dla EoE, ≥6 lat dla astmy w niektórych regionach, ≥2 lat dla CSU).

Osoby w podeszłym wieku

Brak specyficznego dostosowania dawki.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Przechowywać w lodówce (2–8°C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. W razie potrzeby fabrycznie napełnioną strzykawkę lub wstrzykiwacz można wyjąć z lodówki i przechowywać w opakowaniu do 14 dni w temperaturze pokojowej do 25°C, chronione przed światłem; zapisać datę wyjęcia na zewnętrznym opakowaniu i wyrzucić, jeśli pozostawione poza lodówką dłużej niż 14 dni lub jeśli upłynęła data ważności.

3 lata od produkcji. W okresie ważności obowiązuje 14-dniowe okno temperatury pokojowej jako pojedynczy wyjątek.

Wymagana recepta (Rx). Wymagana logistyka łańcucha chłodniczego przy dystrybucji. Często wydawany przez aptekę specjalistyczną z programami wsparcia pacjenta w zakresie szkolenia z samodzielnego wstrzyknięcia.