Dupilumab

Le dupilumab est un anticorps monoclonal IgG4 entièrement humain qui se lie avec une forte affinité à la sous-unité alpha du récepteur de l’interleukine-4 (IL-4Rα). L’IL-4Rα étant une composante partagée à la fois des complexes récepteurs de type I et de type II de l’IL-4 et du complexe récepteur de l’IL-13, le dupilumab inhibe simultanément la signalisation des deux cytokines centrales de l’inflammation de type 2 — IL-4 et IL-13 — agissant sur la voie en amont commune des maladies allergiques, atopiques et éosinophiliques.

Mécanisme d’action

• Biologie de l’inflammation de type 2 (Th2) : dans les affections atopiques, allergiques et éosinophiliques, les lymphocytes Th2, les cellules lymphoïdes innées du groupe 2 (ILC2), les basophiles, éosinophiles et mastocytes libèrent IL-4, IL-5, IL-9 et IL-13. L’IL-4 et l’IL-13 entraînent conjointement la différenciation Th2, la commutation isotypique vers les IgE, le recrutement des éosinophiles et basophiles, l’hypersécrétion de mucus, l’hyperréactivité musculaire lisse et les défauts de barrière cutanée à l’origine de la dermatite atopique.
• Structure du récepteur : l’IL-4 se lie au récepteur de type I (IL-4Rα + γc) sur les lymphocytes — entraînant la différenciation Th2 — et au récepteur de type II (IL-4Rα + IL-13Rα1) sur les cellules épithéliales, musculaires lisses et myéloïdes. L’IL-13 ne se lie qu’au récepteur de type II.
• Blocage par le dupilumab : en occupant l’IL-4Rα, le dupilumab bloque simultanément la signalisation de l’IL-4 par les deux types de récepteurs et la signalisation de l’IL-13 par le récepteur de type II, régule à la baisse la voie JAK1/STAT6 et supprime la cascade en aval de cytokines, chimiokines (TARC/CCL17, éotaxine-3/CCL26), molécules d’adhésion, IgE totales et spécifiques, et FeNO.
• Biomarqueurs pharmacodynamiques : réductions rapides du TARC/CCL17, des IgE totales et spécifiques, de la périostine, de l’éotaxine-3, du FeNO et de la LDH sérique ; suppression durable observée dans les essais cliniques. Les enzymes CYP ne sont pas significativement modifiées (une étude d’interactions ouverte n’a montré aucun effet sur les activités CYP3A, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2 ou CYP2D6).

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité sous-cutanée de 61 à 64 % dans la dermatite atopique et l’asthme ; Tmax 3 à 7 jours.
• Distribution : volume de distribution estimé à 4,8 ± 1,3 L (essentiellement vasculaire, comme pour toute IgG).
• Métabolisme : catabolisé en peptides et acides aminés par le système réticuloendothélial ; aucune voie CYP ou transporteur.
• Élimination : voies parallèles linéaire (protéolyse non spécifique) et non linéaire (médiée par la cible, IL-4Rα saturable).
• Demi-vie : données humaines limitées — la demi-vie posologique effective autorise des schémas tous les 2 ou 4 semaines selon l’indication.
• Immunogénicité : faible taux d’anticorps anti-médicament apparaissant sous traitement ; les anticorps neutralisants cliniquement significatifs sont peu fréquents.

Les indications autorisées, variables selon l’âge et la région, comprennent :

• Dermatite atopique — forme modérée à sévère chez l’adulte et l’enfant ≥ 6 mois ; avec ou sans corticostéroïdes topiques.
• Asthme — traitement de fond en complément chez les patients ≥ 6 ans atteints d’asthme modéré à sévère à phénotype éosinophilique ou corticodépendant.
• Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) — traitement de fond en complément chez l’adulte atteint de BPCO insuffisamment contrôlée à phénotype éosinophilique.
• Rhinosinusite chronique avec polypose nasale (CRSwNP) — traitement de fond en complément chez l’adulte insuffisamment contrôlé par le traitement standard ; en UE/Canada, utilisé avec un corticostéroïde intranasal.
• Œsophagite à éosinophiles (OE) — chez l’adulte et l’enfant ≥ 1 an pesant ≥ 15 kg.
• Prurigo nodulaire (PN) — modéré à sévère chez l’adulte candidat à un traitement systémique.
• Urticaire chronique spontanée (UCS) — chez l’adulte et l’enfant ≥ 2 ans restant symptomatique malgré un traitement antihistaminique H1.
• Rhinosinusite fongique allergique (RSFA) — chez l’adulte et l’enfant ≥ 6 ans avec antécédent de chirurgie nasosinusienne.
• Pemphigoïde bulleuse — chez l’adulte (extension d’AMM en cours dans plusieurs régions).

Le dupilumab n’est pas indiqué dans le bronchospasme aigu ni dans l’état de mal asthmatique.

• Hypersensibilité au dupilumab ou à l’un des excipients.

Très fréquents (≥ 1/10) : réactions au site d’injection (érythème, gonflement, douleur, prurit), conjonctivite (notamment chez les patients atteints de dermatite atopique), éosinophilie (habituellement transitoire et infraclinique).

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : herpès oral, céphalées, blépharite, prurit oculaire, sécheresse oculaire, kératite, infection cutanée à herpès simplex, arthralgies.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : maladie sérique ou réactions de type maladie sérique, kératite ulcéreuse (rare), réactions d’hypersensibilité y compris anaphylaxie (très rare), affections éosinophiliques (granulomatose éosinophilique avec polyangéite — association temporelle rapportée à la baisse des corticoïdes oraux chez les patients asthmatiques).

Observation de classe : le nombre d’éosinophiles peut s’élever transitoirement, le signal de migration vers les tissus étant bloqué ; une éosinophilie persistante ou symptomatique justifie une évaluation.

• Vaccins vivants : à éviter pendant le traitement par dupilumab en raison du risque théorique ; compléter les vaccinations vivantes avant l’instauration lorsque possible. Les vaccins inactivés restent efficaces et recommandés.
• Pas d’effet cliniquement pertinent sur les enzymes du CYP450 — le dupilumab ne nécessite pas de surveillance des substrats des CYP.
• Immunomodulateurs et biologiques concomitants : données d’interaction limitées ; l’association à d’autres biologiques immunomodulateurs n’est pas recommandée pour la même indication.
• Infections helminthiques : le dupilumab inhibe la signalisation IL-4/IL-13, qui contribue à la réponse de l’hôte contre les parasites. Traiter les infections parasitaires avant l’instauration ; en cas d’infection sous traitement ne répondant pas aux antiparasitaires, envisager l’arrêt du dupilumab.

Pas d’interaction cliniquement significative avec l’alimentation ou l’alcool.

Injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen (sauf zone de 5 cm autour du nombril) ou le haut du bras (si administrée par un aidant). Laisser le dispositif revenir à température ambiante environ 45 minutes avant l’injection. Alterner les sites d’injection.

Dermatite atopique — adultes et adolescents ≥ 12 ans et ≥ 60 kg

• Dose de charge : 600 mg (deux injections de 300 mg) au jour 1.
• Entretien : 300 mg toutes les 2 semaines.

Dermatite atopique — adolescents 12–17 ans et < 60 kg

• Dose de charge : 400 mg au jour 1.
• Entretien : 200 mg toutes les 2 semaines.

Dermatite atopique — enfants 6–11 ans (selon le poids)

• ≥ 15 à < 30 kg : 600 mg en charge, puis 300 mg toutes les 4 semaines ; en cas de réponse insuffisante, possibilité d’augmenter à 200 mg toutes les 2 semaines.
• ≥ 30 à < 60 kg : 400 mg en charge, puis 200 mg toutes les 2 semaines.
• ≥ 60 kg : posologie adulte.

Dermatite atopique — enfants 6 mois à 5 ans (selon le poids)

• 5 à < 15 kg : 200 mg toutes les 4 semaines (pas de dose de charge).
• 15 à < 30 kg : 300 mg toutes les 4 semaines (pas de dose de charge).

Asthme (≥ 12 ans et ≥ 6 ans selon la région) et CRSwNP

• Standard : 400 mg en charge au jour 1, puis 200 mg toutes les 2 semaines ; OU 600 mg en charge, puis 300 mg toutes les 2 semaines en cas de corticodépendance orale ou de dermatite atopique modérée à sévère comorbide. La posologie pédiatrique de l’asthme est selon le poids.

BPCO

• Adulte : 300 mg toutes les 2 semaines (pas de dose de charge).

Œsophagite à éosinophiles (adultes et pédiatrie ≥ 1 an, ≥ 15 kg)

• Adultes et adolescents ≥ 40 kg : 300 mg chaque semaine.
• Enfants et adolescents selon le poids : conformément à l’AMM en vigueur.

Prurigo nodulaire (adulte)

• 600 mg en charge, puis 300 mg toutes les 2 semaines.

Urticaire chronique spontanée

• Adultes et adolescents ≥ 60 kg : dose de charge de 300 mg, puis 300 mg toutes les 2 semaines.
• Pédiatrie < 60 kg : posologie selon le poids.

Insuffisance rénale/hépatique

Pas d’ajustement posologique.

Dose oubliée

Pour une administration toutes les 2 semaines : si dans les 7 jours, administrer la dose oubliée puis reprendre le schéma initial ; si plus de 7 jours, administrer et démarrer un nouveau schéma à partir de la date de cette dose. Pour une administration toutes les 4 semaines : administrer la dose oubliée puis reprendre le schéma initial.

Conjonctivite et kératite

La conjonctivite est l’effet indésirable le plus distinctif, particulièrement chez les patients atteints de dermatite atopique (chez qui une atteinte initiale de la surface oculaire est fréquente). Conseiller la lubrification, l’hygiène palpébrale et une évaluation rapide en cas de kératite ulcéreuse. Une atteinte sévère ou persistante justifie un avis ophtalmologique et peut nécessiter l’interruption du traitement.

Initiation de l’asthme et décroissance des corticostéroïdes

Ne pas utiliser le dupilumab dans le bronchospasme aigu ou l’état de mal asthmatique. À l’instauration chez un patient sous corticoïdes oraux pour asthme, décroître progressivement la corticothérapie — un arrêt brutal est associé à des affections éosinophiliques, y compris la granulomatose éosinophilique avec polyangéite (EGPA). Surveiller la survenue d’éruption vasculitique, d’aggravation pulmonaire, de complications cardiaques et de neuropathie.

Hypersensibilité

Arrêter et traiter immédiatement toute anaphylaxie ou réaction de type maladie sérique ; ne pas réintroduire après une réaction sévère.

Manipulation en chaîne du froid

Maintenir entre 2 et 8 °C ; le produit peut séjourner jusqu’à 14 jours à température ambiante (≤ 25 °C) dans l’emballage d’origine si nécessaire. Une fois exposé à des températures > 25 °C, ou maintenu à température ambiante au-delà de 14 jours, à jeter. Ne pas congeler ; ne pas agiter.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : données humaines limitées ; les anticorps IgG4 traversent le placenta aux deuxième et troisième trimestres. À utiliser uniquement si clairement nécessaire.
• Allaitement : données limitées ; évaluation bénéfice/risque requise.

Pédiatrie

Autorisé à partir de 6 mois dans la dermatite atopique ; les seuils d’âge pour les autres indications varient (par ex. ≥ 1 an pour l’OE, ≥ 6 ans pour l’asthme dans certaines régions, ≥ 2 ans pour l’UCS).

Personnes âgées

Pas d’ajustement spécifique.

Effet sur la conduite

Aucune influence sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Conserver au réfrigérateur (2–8 °C) dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Si nécessaire, la seringue préremplie ou le stylo peut être retiré du réfrigérateur et conservé dans l’emballage pendant 14 jours maximum à température ambiante jusqu’à 25 °C, à l’abri de la lumière ; consigner la date de retrait sur la boîte et jeter s’il est resté hors du réfrigérateur plus de 14 jours ou si la date de péremption est dépassée.

3 ans à compter de la fabrication. Au sein de la durée de conservation, le délai de 14 jours à température ambiante s’applique en une seule excursion.

Soumis à prescription médicale (Rx). Logistique en chaîne du froid requise pour la distribution. Souvent délivré via une pharmacie spécialisée, avec des programmes d’accompagnement pour la formation à l’auto-injection.