Brentuximab vedotina

Brentuximab vedotina é um conjugado anticorpo-fármaco (ADC). Liga um anticorpo IgG1 quimérico humano–murino dirigido contra o CD30, produzido em células do ovário de hamster chinês, ao agente antimicrotúbulos monometil auristatina E (MMAE) através de um ligante clivável por proteases. O linfoma de Hodgkin clássico, o linfoma anaplásico de grandes células sistémico (sALCL) e subtipos de linfoma cutâneo de células T (CTCL), incluindo a micose fungoide e o linfoma anaplásico de grandes células cutâneo primário, apresentam o CD30 na superfície das suas células malignas, independentemente do estádio da doença, da linha de terapêutica ou do estado de transplante. Uma vez que o CD30 permanece presente na doença que já não responde à poliquimioterapia, constitui o fundamento biológico para a utilização na doença recidivante e refratária.

Mecanismo de ação

• Direcionamento: a parte do anticorpo liga-se ao CD30 na superfície da célula tumoral. O complexo ADC–CD30 é depois internalizado na célula e transportado para o compartimento lisossómico.
• Libertação de MMAE: no interior da célula, a clivagem proteolítica do ligante liberta a MMAE, a única espécie ativa definida.
• Rutura dos microtúbulos: a MMAE liga-se à tubulina e destrói a rede de microtúbulos da célula. O ciclo celular é interrompido (na transição de G2 para a mitose) e a célula que expressa o CD30 morre por apoptose.
• Outras funções do anticorpo: não foi excluída a contribuição de outras funções associadas ao anticorpo.
• Eletrofisiologia cardíaca: num estudo aberto com 46 doentes com neoplasias hematológicas que expressavam o CD30, a quem foram administrados 1,8 mg/kg, o intervalo QTc médio não aumentou mais de 10 ms em relação ao valor inicial.

Farmacocinética

• Exposição: o medicamento é administrado por perfusão, pelo que a absorção não se aplica. As concentrações do conjugado atingem o pico no fim da perfusão ou perto dele e depois diminuem de forma multiexponencial. A exposição é aproximadamente proporcional à dose, a acumulação do conjugado é mínima ou nula com o esquema a cada 3 semanas, e o estado estacionário é atingido no prazo de 21 dias. Após uma dose única de 1,8 mg/kg num estudo de fase 1, a Cmax típica do conjugado foi de cerca de 31,98 µg/ml e a AUC de cerca de 79,41 µg × dia/ml.
• MMAE: a MMAE é o principal metabolito. Após uma dose única de 1,8 mg/kg, a Cmax mediana foi de cerca de 4,97 ng/ml, a AUC de cerca de 37,03 ng × dia/ml e o Tmax de cerca de 2 dias. Com doses repetidas, a exposição à MMAE desce para cerca de 50–80% da exposição após a primeira dose. No primeiro ciclo, uma maior exposição à MMAE associou-se a uma maior diminuição absoluta da contagem de neutrófilos.
• Distribuição: in vitro, 68–82% da MMAE liga-se às proteínas plasmáticas humanas; é pouco provável que desloque, ou seja deslocada por, medicamentos com elevada ligação às proteínas. A MMAE é um substrato da glicoproteína P, mas não um inibidor potente desta.
• Metabolismo: apenas uma pequena fração da MMAE libertada é metabolizada, principalmente por oxidação mediada pelo CYP3A4/5 in vitro. O principal metabolito adicional é igualmente potente, mas a sua exposição é cerca de dez vezes inferior, pelo que contribui pouco. In vitro, a MMAE inibe o CYP3A4/5 mas nenhuma outra isoforma do CYP, e não induz as principais enzimas do CYP450.
• Eliminação: o conjugado tem uma semivida terminal de cerca de 4–6 dias. Cerca de 24% da MMAE administrada como parte do conjugado foi recuperada na urina e nas fezes ao longo de 7 dias, cerca de 72% da qual nas fezes e na sua maioria inalterada; o fígado é a principal via de depuração da MMAE. Com 1,2 mg/kg a cada 2 semanas (esquema AVD), as semividas foram de cerca de 4–5 dias para o conjugado e de 3–4 dias para a MMAE, e as concentrações mínimas no estado estacionário foram atingidas até ao ciclo 3.
• Populações especiais: a exposição à MMAE (AUC) foi cerca de 2,2 vezes superior em doentes com compromisso hepático do que naqueles com função hepática normal. Num pequeno estudo com 1,2 mg/kg, ocorreram reações de grau 3 ou superior em todos os 6 doentes com compromisso hepático moderado ou grave, contra 3 de 8 com função hepática normal (para a dose inicial reduzida, ver Administração e posologia).

Brentuximab vedotina está autorizada apenas em adultos.

• Linfoma de Hodgkin não tratado previamente (com AVD): adultos com linfoma de Hodgkin (LH) CD30 positivo em estádio III ou IV não tratado previamente, em associação com doxorrubicina, vimblastina e dacarbazina (AVD).
• Linfoma de Hodgkin não tratado previamente (com BrECADD): adultos com LH CD30 positivo não tratado previamente em estádio IIB com fatores de risco, estádio III ou estádio IV, em associação com etoposido, ciclofosfamida, doxorrubicina, dacarbazina e dexametasona (BrECADD).
• Linfoma de Hodgkin com risco aumentado de recidiva ou progressão: adultos com LH CD30 positivo com risco aumentado de recidiva ou progressão após transplante autólogo de células estaminais (ASCT).
• Linfoma de Hodgkin recidivante ou refratário: adultos com LH CD30 positivo recidivante ou refratário (1) após ASCT, ou (2) após pelo menos duas terapêuticas anteriores quando a ASCT ou a poliquimioterapia não é uma opção de tratamento.
• Linfoma anaplásico de grandes células sistémico (sALCL): adultos com sALCL não tratado previamente, em associação com ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (CHP); e adultos com sALCL recidivante ou refratário.
• Linfoma cutâneo de células T (CTCL): adultos com CTCL CD30 positivo após pelo menos uma terapêutica sistémica anterior.

• Hipersensibilidade a brentuximab vedotina ou a qualquer um dos excipientes (ácido cítrico mono-hidratado, citrato de sódio di-hidratado, α,α-trealose di-hidratada, polissorbato 80).
• Utilização combinada com bleomicina, porque a combinação causa toxicidade pulmonar.

O perfil de segurança provém de ensaios clínicos, de um programa de doentes nominais e da experiência pós-comercialização. Nos dados agrupados de monoterapia, as reações mais frequentes (≥10%) foram infeções, neuropatia sensorial periférica, náuseas, fadiga, diarreia, pirexia, neutropenia, infeção das vias respiratórias superiores, artralgia, erupção cutânea, tosse, vómitos, prurido, neuropatia motora periférica, reações relacionadas com a perfusão, obstipação, dispneia, mialgia, diminuição de peso e dor abdominal. Ocorreram reações adversas medicamentosas graves em 12% dos doentes em monoterapia, e os acontecimentos adversos levaram à descontinuação em 24%. Com as associações com quimioterapia (AVD ou CHP), ocorreram reações adversas graves em 34% dos doentes, mais frequentemente neutropenia febril (15%), pirexia (5%) e neutropenia (3%), e os acontecimentos adversos levaram à descontinuação em 10%. Os grupos abaixo descrevem a monoterapia; as diferenças na terapêutica de associação estão indicadas.

Muito frequentes (≥1/10): infeção, infeção das vias respiratórias superiores, neutropenia, neuropatia sensorial periférica, neuropatia motora periférica, tosse, dispneia, náuseas, diarreia, vómitos, obstipação, dor abdominal, erupção cutânea, prurido, artralgia, mialgia, fadiga, pirexia, reações relacionadas com a perfusão, diminuição de peso. Com as associações com quimioterapia, anemia, neutropenia febril, diminuição do apetite, insónia, tonturas, estomatite, alopecia, dor óssea e dor nas costas também são muito frequentes, enquanto o prurido e as reações relacionadas com a perfusão são frequentes.

Frequentes (≥1/100 a <1/10): herpes zóster, pneumonia, herpes simplex, candidíase oral, anemia, trombocitopenia, hiperglicemia, tonturas, aumento da alanina aminotransferase e da aspartato aminotransferase, alopecia, dor nas costas, arrepios. Com as associações com quimioterapia, sépsis ou choque séptico, prurido e reações relacionadas com a perfusão também são frequentes.

Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100): pneumonia por Pneumocystis jiroveci, bacteriemia estafilocócica, infeção ou reativação por citomegalovírus, sépsis ou choque séptico, neutropenia febril, reação anafilática, síndrome de lise tumoral, polineuropatia desmielinizante, pancreatite aguda, síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. Com as associações com quimioterapia, herpes simplex e pneumonia por Pneumocystis jiroveci são pouco frequentes, tal como reação anafilática, síndrome de lise tumoral, pancreatite aguda e síndrome de Stevens-Johnson (não foi notificada necrólise epidérmica tóxica no contexto da associação).

Desconhecido: leucoencefalopatia multifocal progressiva, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (DRESS) e extravasamento no local da perfusão (que pode causar vermelhidão, dor, tumefação, formação de bolhas, esfoliação ou celulite no local da perfusão ou à sua volta).

Reações graves importantes:

• Neuropatia periférica: com monoterapia, a neuropatia emergente do tratamento ocorreu em 57% dos doentes (neuropatia motora periférica em 13%), com um tempo mediano até ao início de 12 semanas. Levou à descontinuação em 15%, à redução da dose em 15% e ao atraso da dose em 16%. Com as associações, a neuropatia ocorreu em 67% (AVD) e 52% (CHP) dos doentes, e a neuropatia sensorial em 38,8% com BrECADD. Entre os doentes acompanhados após o tratamento, a maioria teve melhoria ou resolução (82–85% após monoterapia, 86% após AVD).
• Neutropenia: com monoterapia, a neutropenia de grau 3 ocorreu em 13% e a de grau 4 em 5%. Com AVD ou CHP, o grau 3 ocorreu em 17% e o grau 4 em 41%; a neutropenia febril ocorreu em 20% dos doentes sem profilaxia primária com G-CSF e em 13% com esta. Com BrECADD (todos os doentes com profilaxia com G-CSF), a neutropenia febril ocorreu em 26,5%.
• Infeções: ocorreram infeções graves e oportunistas em 10% dos doentes em monoterapia (sépsis ou choque séptico em menos de 1%) e em 15% com AVD ou CHP (sépsis, sépsis neutropénica, choque séptico ou bacteriemia em 4%). O herpes zóster e o herpes simplex foram as infeções oportunistas mais comuns.
• Reações relacionadas com a perfusão: notificadas em 12% (monoterapia) e 8% (AVD ou CHP) dos doentes; foram notificadas reações anafiláticas. As reações foram mais frequentes em doentes com anticorpos persistentemente positivos contra o conjugado.
• Esquema BrECADD: ocorreram reações adversas graves em 39,4% dos doentes (36,4% com o comparador eBEACOPP), mais frequentemente neutropenia febril (19,3%), pirexia (3,9%) e neutropenia (3,2%). Ocorreram reações cardíacas graves em 2,7%.
• Doentes idosos: em monoterapia, os doentes idosos podem ser mais suscetíveis a pneumonia, neutropenia e neutropenia febril. Com as associações, os doentes com 60 anos ou mais tiveram mais acontecimentos graves e modificações da dose, e a idade avançada foi um fator de risco para neutropenia febril.

As interações dizem respeito à MMAE, a carga útil ativa libertada do conjugado.

• Inibidores potentes do CYP3A4 e da glicoproteína P (por exemplo, cetoconazol): a exposição à MMAE aumentou cerca de 73% sem qualquer alteração da exposição ao conjugado, pelo que a neutropenia pode tornar-se mais frequente. Se se desenvolver neutropenia, seguir as recomendações posológicas para a neutropenia (ver Administração e posologia).
• Indutores potentes do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina): a exposição ao conjugado não se alterou; dados limitados sugerem concentrações mais baixas dos metabolitos da MMAE que puderam ser medidos.
• Medicamentos metabolizados pelo CYP3A4: um estudo com um substrato-sonda do CYP3A4 não mostrou alteração do seu metabolismo, pelo que não se espera que brentuximab vedotina altere a exposição a esses medicamentos.
• Bleomicina: contraindicada, porque a utilização combinada causa toxicidade pulmonar.
• AVD (doxorrubicina, vimblastina, dacarbazina) e CHP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona): a farmacocinética do conjugado e da MMAE foi semelhante à observada em monoterapia. Brentuximab vedotina não afetou a exposição ao AVD e não se espera que afete a exposição ao CHP.
• Toranja e hipericão: a toranja inibe o CYP3A4 e pode aumentar as concentrações de MMAE; o hipericão induz o CYP3A4 e pode diminuí-las. Recomenda-se precaução com ambos.

O tratamento deve ser administrado sob a supervisão de um médico com experiência na utilização de agentes antineoplásicos. A dose é calculada com base no peso corporal (acima de 100 kg, utilizam-se 100 kg no cálculo) e perfundida por via intravenosa durante 30 minutos através de uma linha dedicada. Não deve ser administrada como injeção intravenosa rápida nem em bólus e não deve ser misturada com outros medicamentos. O pó é reconstituído e diluído antes da utilização (ver secção 6.6 do RCM). O hemograma completo é verificado antes de cada dose e os doentes são observados durante e após a perfusão.

Dose recomendada

• LH não tratado previamente com AVD: 1,2 mg/kg nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias, durante 6 ciclos. Recomenda-se a profilaxia primária com fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF) desde a primeira dose.
• LH não tratado previamente com BrECADD: 1,8 mg/kg a cada 3 semanas, até 6 ciclos. A profilaxia primária com G-CSF tem de ser administrada a partir do dia 5 de cada ciclo, e a profilaxia antibiótica 3 vezes por semana durante toda a quimioterapia. A dexametasona durante 4 dias antes do primeiro ciclo é recomendada para doentes com mais de 40 anos ou ao critério do médico.
• LH com risco aumentado de recidiva ou progressão: 1,8 mg/kg a cada 3 semanas, começando após a recuperação da ASCT segundo o critério clínico, até 16 ciclos.
• LH ou sALCL recidivante ou refratário: 1,8 mg/kg a cada 3 semanas até à progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os doentes que atingem doença estável ou melhor recebem um mínimo de 8 e até 16 ciclos (cerca de 1 ano). Para o retratamento de doentes que responderam anteriormente, a dose inicial é de 1,8 mg/kg ou, em alternativa, a última dose tolerada.
• sALCL não tratado previamente com CHP: 1,8 mg/kg a cada 3 semanas durante 6 a 8 ciclos, com profilaxia primária com G-CSF recomendada desde a primeira dose.
• CTCL: 1,8 mg/kg a cada 3 semanas, até 16 ciclos.
• A quimioterapia associada é administrada conforme estabelecido no respetivo RCM; o RCM de Adcetris indica os níveis de dose de BrECADD.

Ajustes de dose

• Neutropenia em monoterapia: o grau 1 ou 2 (neutrófilos a descer até 1000/mm³) não requer alterações. No grau 3 ou 4 (abaixo de 1000/mm³), suspende-se a dose até à recuperação para o grau 2 ou valor inicial, retomando depois com a mesma dose e esquema; em ciclos posteriores pode considerar-se G-CSF ou GM-CSF. A linfopenia de grau 3 ou 4 não requer interrupção.
• Neutropenia com AVD ou CHP: recomenda-se a profilaxia primária com G-CSF desde a primeira dose, e a dose e o esquema continuam sem alteração.
• Hemograma com BrECADD: o tratamento é suspenso quando as contagens descem abaixo dos limiares do RCM, até à recuperação, e pode depois ser retomado com uma dose reduzida de 1,2 mg/kg (máximo de 120 mg) a cada 3 semanas. Os medicamentos associados são reduzidos em um nível de dose após um ciclo com acontecimentos específicos (por exemplo, leucopenia durante mais de 4 dias, trombocitopenia, infeção de grau 4 ou outra toxicidade de grau 4, ou um atraso superior a 2 semanas para a recuperação do hemograma) e para o nível mais baixo se os acontecimentos ocorrerem em dois ciclos sucessivos.
• Neuropatia periférica em monoterapia: o grau 1 não requer alterações. No grau 2 ou 3, suspende-se a dose até à recuperação para o grau 1 ou valor inicial, recomeçando depois com 1,2 mg/kg (máximo de 120 mg) a cada 3 semanas. Grau 4: descontinuar.
• Neuropatia periférica com associações: cada esquema tem os seus próprios passos (por exemplo, com AVD, o grau 2 exige uma redução para 0,9 mg/kg, máximo de 90 mg, a cada 2 semanas). O grau 4 exige a descontinuação em todos os esquemas.

Populações especiais

• Compromisso renal: em monoterapia, a dose inicial no compromisso grave é de 1,2 mg/kg a cada 3 semanas, com monitorização rigorosa. Em associação com quimioterapia, deve evitar-se a utilização no compromisso grave (sem experiência em ensaios com creatinina sérica de 2,0 mg/dl ou mais, ou depuração da creatinina de 40 ml/min ou menos).
• Compromisso hepático: em monoterapia, a dose inicial é de 1,2 mg/kg a cada 3 semanas, com monitorização rigorosa. Em associação, o compromisso ligeiro exige uma dose inicial de 0,9 mg/kg a cada 2 semanas com AVD ou de 1,2 mg/kg a cada 3 semanas com CHP; deve evitar-se a utilização com quimioterapia no compromisso moderado ou grave.
• Idosos: a mesma posologia que para outros adultos. A segurança e a eficácia como parte do BrECADD não foram estabelecidas em doentes com 60 anos ou mais.
• Crianças e adolescentes: a segurança e a eficácia em menores de 18 anos não foram estabelecidas. O RCM descreve os dados disponíveis, mas não é possível fazer nenhuma recomendação posológica.

Rastreabilidade

Por se tratar de um medicamento biológico, o nome e o número do lote de cada dose administrada devem ser claramente registados.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva

A reativação do vírus John Cunningham (JCV) pode causar LMP, uma doença desmielinizante rara e frequentemente fatal do sistema nervoso central, nos doentes tratados. Foram notificados casos em pessoas que tinham recebido múltiplos regimes de quimioterapia anteriores. Os doentes devem ser monitorizados de perto quanto a sinais e sintomas neurológicos, cognitivos ou comportamentais novos ou em agravamento, alguns dos quais o doente pode não notar. O tratamento é suspenso perante qualquer caso suspeito. A avaliação pode incluir consulta de neurologia, ressonância magnética cerebral com gadolínio e análise do líquido cefalorraquidiano para pesquisa de ADN do JCV por PCR ou biopsia cerebral; uma PCR negativa não exclui a LMP. O tratamento é descontinuado definitivamente se a LMP for confirmada.

Neuropatia periférica

A neuropatia periférica sensorial e motora está entre as toxicidades mais frequentes (ver Efeitos indesejáveis). Os doentes devem comunicar à equipa de tratamento qualquer dormência, formigueiro, dor ou fraqueza novos ou em agravamento. A neuropatia nova ou em agravamento é gerida adiando uma dose, reduzindo-a ou parando o tratamento, consoante o grau (ver Administração e posologia).

Neutropenia e infeções

Pode ocorrer neutropenia grave e prolongada (1 semana ou mais), que pode aumentar o risco de infeção grave. O hemograma é verificado antes de cada dose. Foram notificadas infeções graves e oportunistas, incluindo pneumonia, bacteriemia estafilocócica, sépsis ou choque séptico (com desfecho fatal), herpes zóster, reativação por citomegalovírus, pneumonia por Pneumocystis jiroveci e candidíase oral. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a estas situações durante o tratamento.

Reações relacionadas com a perfusão

Foram notificadas reações imediatas e tardias relacionadas com a perfusão, bem como reações anafiláticas. Os doentes são observados de perto durante e após cada perfusão. Se ocorrer uma reação anafilática, a perfusão é interrompida imediatamente e de forma definitiva e é administrado o tratamento médico adequado.

Pancreatite aguda

Foi observada pancreatite aguda, por vezes fatal. Os doentes devem ser monitorizados quanto a dor abdominal nova ou em agravamento. A avaliação pode incluir exame, amilase e lipase séricas e imagiologia abdominal. O tratamento é suspenso perante qualquer caso suspeito e descontinuado se o diagnóstico for confirmado.

Toxicidade pulmonar

Foram notificados pneumonite, doença pulmonar intersticial e síndrome de dificuldade respiratória aguda, alguns com desfecho fatal. Não foi estabelecida uma relação causal, mas o risco não pode ser excluído. Os sintomas respiratórios novos ou em agravamento (por exemplo, tosse ou dispneia) requerem avaliação imediata, e a administração pode ser suspensa durante a avaliação e até à melhoria dos sintomas. A utilização combinada com bleomicina está contraindicada.

Outras reações graves

O RCM também lista síndrome de lise tumoral, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica, DRESS, hiperglicemia e enzimas hepáticas aumentadas entre as reações notificadas (ver Efeitos indesejáveis).

Gravidez, amamentação e fertilidade

• Contraceção: as mulheres com potencial para engravidar devem utilizar dois métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante os 6 meses seguintes.
• Gravidez: não existem dados em mulheres grávidas e os estudos em animais mostraram toxicidade reprodutiva. Brentuximab vedotina não deve ser utilizada durante a gravidez, a menos que o benefício para a mãe supere o possível risco para o feto; uma mulher grávida que necessite de tratamento deve ser claramente informada desse risco.
• Amamentação: desconhece-se se brentuximab vedotina ou os seus metabolitos passam para o leite humano, e não se pode excluir um risco para o lactente. Decide-se se se deve interromper a amamentação ou interromper ou evitar o tratamento.
• Fertilidade: os estudos em animais mostraram toxicidade testicular, pelo que a fertilidade masculina pode ser afetada, e a MMAE tem propriedades aneugénicas. Aconselha-se os homens a congelar e armazenar amostras de esperma antes do tratamento e a não conceber um filho durante o tratamento e até 6 meses após a última dose.

Excipientes

Cada frasco para injetáveis contém cerca de 13,2 mg de sódio e cerca de 2 mg de polissorbato 80.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir

Brentuximab vedotina pode ter uma influência moderada sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas, por exemplo devido a tonturas.

Os frascos para injetáveis de Adcetris são conservados num frigorífico a 2–8 °C e não devem ser congelados. Manter o frasco para injetáveis na embalagem de origem para proteger da luz. A cadeia de frio aplica-se desde a expedição até à administração: o produto permanece a 2–8 °C durante o transporte e o armazenamento hospitalar. Após reconstituição e diluição (ver secção 6.6 do RCM), a solução deve ser utilizada imediatamente; a estabilidade química e física em utilização foi demonstrada durante 24 horas a 2–8 °C.

4 anos para o frasco para injetáveis fechado conservado como acima indicado. Após reconstituição e diluição, do ponto de vista microbiológico, o produto deve ser utilizado imediatamente; a estabilidade em utilização foi demonstrada durante 24 horas a 2–8 °C.

Medicamento sujeito a receita médica (Rx), de receita médica restrita (Anexo II B): o tratamento é iniciado e supervisionado por um médico com experiência na utilização de agentes antineoplásicos. Brentuximab vedotina é administrada por perfusão no hospital, pelo que é fornecida ao hospital ou à clínica que a administra, com entrega em cadeia de frio a 2–8 °C.