Брентуксимаб ведотин

Брентуксимаб ведотин — конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC). Он соединяет химерное антитело IgG1 человека и мыши, направленное против CD30 и полученное в клетках яичника китайского хомячка, с антимикротубулярным агентом монометилауристатином E (MMAE) с помощью расщепляемого протеазами линкера. Классическая лимфома Ходжкина, системная анапластическая крупноклеточная лимфома (сАККЛ) и подтипы кожной Т-клеточной лимфомы (КТКЛ), включая грибовидный микоз и первичную кожную анапластическую крупноклеточную лимфому, несут CD30 на поверхности своих злокачественных клеток независимо от стадии заболевания, линии терапии или статуса трансплантации. Поскольку CD30 сохраняется при заболевании, которое перестало отвечать на полихимиотерапию, он служит биологическим обоснованием применения при рецидивирующем и рефрактерном заболевании.

Механизм действия

• Нацеливание: антительная часть связывается с CD30 на поверхности опухолевой клетки. Затем комплекс ADC–CD30 поглощается клеткой и переносится в лизосомальный компартмент.
• Высвобождение MMAE: внутри клетки протеолитическое расщепление линкера освобождает MMAE — единственную определённую активную форму.
• Нарушение работы микротрубочек: MMAE связывается с тубулином и разрушает сеть микротрубочек клетки. Клеточный цикл останавливается (на переходе от фазы G2 к митозу), и клетка, экспрессирующая CD30, погибает путём апоптоза.
• Другие функции антитела: вклад других функций, связанных с антителом, не исключён.
• Сердечная электрофизиология: в открытом исследовании с участием 46 пациентов с CD30-экспрессирующими гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших 1,8 мг/кг, средний интервал QTc не увеличился более чем на 10 мс по сравнению с исходным уровнем.

Фармакокинетика

• Экспозиция: препарат вводится инфузионно, поэтому всасывание не применимо. Концентрации конъюгата достигают пика в конце инфузии или близко к нему, а затем снижаются по мультиэкспоненциальному типу. Экспозиция примерно пропорциональна дозе, при схеме введения каждые 3 недели накопление конъюгата минимально или отсутствует, а равновесное состояние достигается в течение 21 суток. После однократного введения 1,8 мг/кг в исследовании фазы 1 типичная Cmax конъюгата составила около 31,98 мкг/мл, а AUC — около 79,41 мкг × сут/мл.
• MMAE: MMAE — основной метаболит. После однократной дозы 1,8 мг/кг медианная Cmax составила около 4,97 нг/мл, AUC — около 37,03 нг × сут/мл, а Tmax — около 2 суток. При повторных введениях экспозиция MMAE снижается примерно до 50–80% от экспозиции после первой дозы. В первом цикле более высокая экспозиция MMAE сопровождалась более значительным абсолютным снижением числа нейтрофилов.
• Распределение: in vitro 68–82% MMAE связывается с белками плазмы человека; маловероятно, что он вытесняет препараты с высокой степенью связывания с белками или вытесняется ими. MMAE является субстратом P-гликопротеина, но не его мощным ингибитором.
• Метаболизм: метаболизируется лишь небольшая часть высвободившегося MMAE, главным образом путём окисления при участии CYP3A4/5 in vitro. Основной дальнейший метаболит так же активен, но его экспозиция примерно в десять раз ниже, поэтому его вклад невелик. In vitro MMAE ингибирует CYP3A4/5, но не другие изоферменты CYP, и не индуцирует основные ферменты CYP450.
• Выведение: конечный период полувыведения конъюгата составляет около 4–6 суток. Около 24% MMAE, введённого в составе конъюгата, было обнаружено в моче и кале в течение 7 суток, около 72% из этого количества — в кале, преимущественно в неизменённом виде; печень является основным путём клиренса MMAE. При введении 1,2 мг/кг каждые 2 недели (схема AVD) периоды полувыведения составили около 4–5 суток для конъюгата и 3–4 суток для MMAE, а равновесные минимальные концентрации достигались к циклу 3.
• Особые группы пациентов: экспозиция MMAE (AUC) была примерно в 2,2 раза выше у пациентов с печёночной недостаточностью, чем у пациентов с нормальной функцией печени. В небольшом исследовании при дозе 1,2 мг/кг реакции степени 3 или выше возникли у всех 6 пациентов с печёночной недостаточностью умеренной или тяжёлой степени, тогда как у пациентов с нормальной функцией печени — у 3 из 8 (о сниженной начальной дозе см. Применение и дозировка).

Брентуксимаб ведотин разрешён к применению только у взрослых.

• Ранее не леченная лимфома Ходжкина (с AVD): взрослые с ранее не леченной CD30-положительной лимфомой Ходжкина (ЛХ) III или IV стадии в сочетании с доксорубицином, винбластином и дакарбазином (AVD).
• Ранее не леченная лимфома Ходжкина (с BrECADD): взрослые с ранее не леченной CD30-положительной ЛХ IIB стадии с факторами риска, III стадии или IV стадии в сочетании с этопозидом, циклофосфамидом, доксорубицином, дакарбазином и дексаметазоном (BrECADD).
• Лимфома Ходжкина с повышенным риском рецидива или прогрессирования: взрослые с CD30-положительной ЛХ с повышенным риском рецидива или прогрессирования после аутологичной трансплантации стволовых клеток (ASCT).
• Рецидивирующая или рефрактерная лимфома Ходжкина: взрослые с рецидивирующей или рефрактерной CD30-положительной ЛХ (1) после ASCT или (2) после как минимум двух предшествующих видов терапии, когда ASCT или полихимиотерапия не являются вариантом лечения.
• Системная анапластическая крупноклеточная лимфома (сАККЛ): взрослые с ранее не леченной сАККЛ в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (CHP); а также взрослые с рецидивирующей или рефрактерной сАККЛ.
• Кожная Т-клеточная лимфома (КТКЛ): взрослые с CD30-положительной КТКЛ после как минимум одной предшествующей системной терапии.

• Гиперчувствительность к брентуксимабу ведотину или к любому из вспомогательных веществ (лимонная кислота моногидрат, натрия цитрат дигидрат, α,α-трегалоза дигидрат, полисорбат 80).
• Одновременное применение с блеомицином, поскольку эта комбинация вызывает лёгочную токсичность.

Профиль безопасности основан на данных клинических исследований, программы индивидуального обеспечения конкретных пациентов и опыта пострегистрационного применения. В объединённых данных по монотерапии наиболее частыми реакциями (≥10%) были инфекции, периферическая сенсорная нейропатия, тошнота, утомляемость, диарея, лихорадка, нейтропения, инфекции верхних дыхательных путей, артралгия, сыпь, кашель, рвота, зуд, периферическая моторная нейропатия, реакции, связанные с инфузией, запор, одышка, миалгия, снижение массы тела и боль в животе. Серьёзные нежелательные реакции на препарат возникли у 12% пациентов на монотерапии, а нежелательные явления привели к прекращению лечения у 24%. При комбинациях с химиотерапией (AVD или CHP) серьёзные нежелательные реакции возникли у 34% пациентов, чаще всего фебрильная нейтропения (15%), лихорадка (5%) и нейтропения (3%), а нежелательные явления привели к прекращению лечения у 10%. Приведённые ниже группы описывают монотерапию; различия при комбинированной терапии отмечены.

Очень частые (≥1/10): инфекция, инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая моторная нейропатия, кашель, одышка, тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе, сыпь, зуд, артралгия, миалгия, утомляемость, лихорадка, реакции, связанные с инфузией, снижение массы тела. При комбинациях с химиотерапией анемия, фебрильная нейтропения, снижение аппетита, бессонница, головокружение, стоматит, алопеция, боль в костях и боль в спине также являются очень частыми, тогда как зуд и реакции, связанные с инфузией, являются частыми.

Частые (≥1/100 до <1/10): опоясывающий герпес, пневмония, простой герпес, кандидоз полости рта, анемия, тромбоцитопения, гипергликемия, головокружение, повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, алопеция, боль в спине, озноб. При комбинациях с химиотерапией также часты сепсис или септический шок, зуд и реакции, связанные с инфузией.

Нечастые (≥1/1 000 до <1/100): пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, цитомегаловирусная инфекция или её реактивация, сепсис или септический шок, фебрильная нейтропения, анафилактическая реакция, синдром лизиса опухоли, демиелинизирующая полинейропатия, острый панкреатит, синдром Стивенса–Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. При комбинациях с химиотерапией нечастыми являются простой герпес и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, а также анафилактическая реакция, синдром лизиса опухоли, острый панкреатит и синдром Стивенса–Джонсона (токсический эпидермальный некролиз при комбинированной терапии не отмечался).

Частота неизвестна: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и экстравазация в месте инфузии (которая может вызывать покраснение, боль, отёк, образование пузырей, шелушение или целлюлит в месте инфузии или вокруг него).

Важные серьёзные реакции:

• Периферическая нейропатия: при монотерапии нейропатия, возникшая на фоне лечения, развилась у 57% пациентов (периферическая моторная нейропатия — у 13%), медиана времени до начала составила 12 недель. Она привела к прекращению лечения у 15%, снижению дозы у 15% и задержке введения дозы у 16%. При комбинациях нейропатия развилась у 67% (AVD) и 52% (CHP) пациентов, а сенсорная нейропатия — у 38,8% при BrECADD. Среди пациентов, наблюдавшихся после лечения, у большинства отмечалось улучшение или разрешение (82–85% после монотерапии, 86% после AVD).
• Нейтропения: при монотерапии нейтропения степени 3 развилась у 13%, степени 4 — у 5%. При AVD или CHP степень 3 отмечена у 17%, степень 4 — у 41%; фебрильная нейтропения развилась у 20% пациентов без первичной профилактики Г-КСФ и у 13% — с ней. При BrECADD (все пациенты получали профилактику Г-КСФ) фебрильная нейтропения развилась у 26,5%.
• Инфекции: серьёзные и оппортунистические инфекции возникли у 10% пациентов на монотерапии (сепсис или септический шок — менее чем у 1%) и у 15% на AVD или CHP (сепсис, нейтропенический сепсис, септический шок или бактериемия — у 4%). Наиболее частыми оппортунистическими инфекциями были опоясывающий герпес и простой герпес.
• Реакции, связанные с инфузией: отмечены у 12% (монотерапия) и 8% (AVD или CHP) пациентов; сообщалось об анафилактических реакциях. Реакции были более частыми у пациентов со стойко положительными антителами к конъюгату.
• Схема BrECADD: серьёзные нежелательные реакции возникли у 39,4% пациентов (36,4% при схеме сравнения eBEACOPP), чаще всего фебрильная нейтропения (19,3%), лихорадка (3,9%) и нейтропения (3,2%). Серьёзные сердечные реакции возникли у 2,7%.
• Пациенты пожилого возраста: при монотерапии пациенты пожилого возраста могут быть более восприимчивы к пневмонии, нейтропении и фебрильной нейтропении. При комбинациях у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось больше серьёзных явлений и изменений дозы, а пожилой возраст был фактором риска фебрильной нейтропении.

Взаимодействия касаются MMAE — активной полезной нагрузки, высвобождающейся из конъюгата.

• Мощные ингибиторы CYP3A4 и P-гликопротеина (например, кетоконазол): экспозиция MMAE повышалась примерно на 73% без изменения экспозиции конъюгата, поэтому нейтропения может возникать чаще. При развитии нейтропении следует соблюдать рекомендации по дозированию при нейтропении (см. Применение и дозировка).
• Мощные индукторы CYP3A4 (например, рифампицин): экспозиция конъюгата не изменялась; ограниченные данные указывают на более низкие концентрации тех метаболитов MMAE, которые удалось измерить.
• Препараты, метаболизируемые CYP3A4: исследование с пробным субстратом CYP3A4 не выявило изменения его метаболизма, поэтому не ожидается, что брентуксимаб ведотин изменит экспозицию таких препаратов.
• Блеомицин: противопоказан, поскольку совместное применение вызывает лёгочную токсичность.
• AVD (доксорубицин, винбластин, дакарбазин) и CHP (циклофосфамид, доксорубицин, преднизон): фармакокинетика конъюгата и MMAE была сходной с таковой при монотерапии. Брентуксимаб ведотин не влиял на экспозицию AVD, и не ожидается, что он повлияет на экспозицию CHP.
• Грейпфрут и зверобой: грейпфрут ингибирует CYP3A4 и может повышать концентрации MMAE; зверобой индуцирует CYP3A4 и может снижать их. При употреблении любого из них рекомендуется осторожность.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Доза рассчитывается по массе тела (при массе выше 100 кг для расчёта используется 100 кг) и вводится внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут через отдельную линию. Препарат нельзя вводить внутривенно струйно или болюсно, и его нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Порошок восстанавливают и разводят перед применением (см. раздел 6.6 SmPC). Перед каждой дозой выполняют общий анализ крови, а за пациентами наблюдают во время и после инфузии.

Рекомендуемая доза

• Ранее не леченная ЛХ с AVD: 1,2 мг/кг в дни 1 и 15 каждого 28-дневного цикла, 6 циклов. Рекомендуется первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) начиная с первой дозы.
• Ранее не леченная ЛХ с BrECADD: 1,8 мг/кг каждые 3 недели, до 6 циклов. Первичную профилактику Г-КСФ необходимо проводить с 5-го дня каждого цикла, а антибиотикопрофилактику — 3 раза в неделю на протяжении всей химиотерапии. Дексаметазон в течение 4 дней перед первым циклом рекомендуется пациентам старше 40 лет или по усмотрению врача.
• ЛХ с повышенным риском рецидива или прогрессирования: 1,8 мг/кг каждые 3 недели, начиная после восстановления после ASCT по клиническому решению, до 16 циклов.
• Рецидивирующая или рефрактерная ЛХ или сАККЛ: 1,8 мг/кг каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты, достигшие стабилизации заболевания или лучшего ответа, получают минимум 8 и до 16 циклов (около 1 года). При повторном лечении пациентов, ранее ответивших на терапию, начальная доза составляет 1,8 мг/кг или, как вариант, последняя переносимая доза.
• Ранее не леченная сАККЛ с CHP: 1,8 мг/кг каждые 3 недели в течение от 6 до 8 циклов, при этом рекомендуется первичная профилактика Г-КСФ начиная с первой дозы.
• КТКЛ: 1,8 мг/кг каждые 3 недели, до 16 циклов.
• Химиотерапия препаратами-партнёрами проводится согласно их собственным SmPC; в SmPC Adcetris указаны уровни доз для BrECADD.

Коррекция дозы

• Нейтропения при монотерапии: при степени 1 или 2 (нейтрофилы снижаются до 1 000/мм³) изменения не требуются. При степени 3 или 4 (ниже 1 000/мм³) введение дозы откладывают до восстановления до степени 2 или исходного уровня, затем возобновляют в той же дозе и по той же схеме; в последующих циклах можно рассмотреть Г-КСФ или ГМ-КСФ. Лимфопения степени 3 или 4 не требует прерывания лечения.
• Нейтропения при AVD или CHP: рекомендуется первичная профилактика Г-КСФ начиная с первой дозы, доза и схема остаются без изменений.
• Показатели крови при BrECADD: лечение приостанавливают, когда показатели опускаются ниже пороговых значений, указанных в SmPC, до восстановления, и затем его можно возобновить в сниженной дозе 1,2 мг/кг (максимум 120 мг) каждые 3 недели. Препараты-партнёры снижают на один уровень дозы после цикла с определёнными событиями (например, лейкопения более 4 дней, тромбоцитопения, инфекция степени 4 или другая токсичность степени 4, либо задержка более чем на 2 недели из-за восстановления показателей крови) и до самого низкого уровня, если события возникают в двух последовательных циклах.
• Периферическая нейропатия при монотерапии: при степени 1 изменения не требуются. При степени 2 или 3 введение дозы откладывают до восстановления до степени 1 или исходного уровня, затем возобновляют в дозе 1,2 мг/кг (максимум 120 мг) каждые 3 недели. Степень 4: лечение прекращают.
• Периферическая нейропатия при комбинациях: для каждой схемы предусмотрены свои шаги (например, при AVD степень 2 требует снижения до 0,9 мг/кг, максимум 90 мг, каждые 2 недели). Степень 4 требует прекращения лечения при любой схеме.

Особые группы пациентов

• Почечная недостаточность: при монотерапии начальная доза при тяжёлой недостаточности составляет 1,2 мг/кг каждые 3 недели при тщательном наблюдении. В комбинации с химиотерапией следует избегать применения при тяжёлой недостаточности (нет опыта в исследованиях при креатинине сыворотки 2,0 мг/дл и выше или клиренсе креатинина 40 мл/мин и ниже).
• Печёночная недостаточность: при монотерапии начальная доза составляет 1,2 мг/кг каждые 3 недели при тщательном наблюдении. В комбинации при лёгкой недостаточности начальная доза составляет 0,9 мг/кг каждые 2 недели с AVD или 1,2 мг/кг каждые 3 недели с CHP; при умеренной или тяжёлой недостаточности следует избегать применения с химиотерапией.
• Пожилые пациенты: та же дозировка, что и для других взрослых. Безопасность и эффективность в составе BrECADD у пациентов в возрасте 60 лет и старше не установлены.
• Дети и подростки: безопасность и эффективность в возрасте до 18 лет не установлены. В SmPC описаны имеющиеся данные, но рекомендации по дозе дать нельзя.

Прослеживаемость

Поскольку это биологический лекарственный препарат, название и номер серии каждой введённой дозы следует чётко регистрировать.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Реактивация вируса Джона Каннингема (JCV) у пациентов, получающих лечение, может вызвать ПМЛ — редкое и часто смертельное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. Случаи отмечались у людей, ранее получавших несколько схем химиотерапии. За пациентами следует внимательно наблюдать для выявления новых или усиливающихся неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов, некоторые из которых сам пациент может не замечать. При любом подозрении лечение приостанавливают. Обследование может включать консультацию невролога, МРТ головного мозга с контрастированием гадолинием и исследование спинномозговой жидкости на ДНК JCV методом ПЦР или биопсию головного мозга; отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Лечение прекращают навсегда, если ПМЛ подтверждена.

Периферическая нейропатия

Периферическая сенсорная и моторная нейропатия относится к наиболее частым токсическим эффектам (см. Побочные эффекты). Пациентам следует сообщать лечащей команде о новом или усиливающемся онемении, покалывании, боли или слабости. Новая или усиливающаяся нейропатия корригируется задержкой введения дозы, её снижением или прекращением лечения в зависимости от степени (см. Применение и дозировка).

Нейтропения и инфекции

Может развиться тяжёлая и длительная (1 неделя и более) нейтропения, которая может повысить риск серьёзных инфекций. Общий анализ крови выполняют перед каждой дозой. Сообщалось о серьёзных и оппортунистических инфекциях, включая пневмонию, стафилококковую бактериемию, сепсис или септический шок (со смертельным исходом), опоясывающий герпес, реактивацию цитомегаловируса, пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci, и кандидоз полости рта. За пациентами во время лечения следует тщательно наблюдать для выявления этих осложнений.

Реакции, связанные с инфузией

Сообщалось о немедленных и отсроченных реакциях, связанных с инфузией, а также об анафилактических реакциях. За пациентами внимательно наблюдают во время и после каждой инфузии. При возникновении анафилактической реакции инфузию немедленно и окончательно прекращают и проводят соответствующее медицинское лечение.

Острый панкреатит

Наблюдался острый панкреатит, иногда со смертельным исходом. За пациентами следует наблюдать для выявления новой или усиливающейся боли в животе. Обследование может включать осмотр, определение амилазы и липазы в сыворотке крови и визуализацию органов брюшной полости. При любом подозрении лечение приостанавливают, а при подтверждении диагноза прекращают.

Лёгочная токсичность

Сообщалось о пневмоните, интерстициальном заболевании лёгких и остром респираторном дистресс-синдроме, в некоторых случаях со смертельным исходом. Причинно-следственная связь не установлена, но риск исключить нельзя. Новые или усиливающиеся респираторные симптомы (например, кашель или одышка) требуют быстрого обследования, а введение препарата можно приостановить на время обследования и до улучшения симптомов. Совместное применение с блеомицином противопоказано.

Другие серьёзные реакции

В SmPC среди сообщавшихся реакций также указаны синдром лизиса опухоли, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, DRESS, гипергликемия и повышение активности печёночных ферментов (см. Побочные эффекты).

Беременность, грудное вскармливание и фертильность

• Контрацепция: женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом следует использовать два эффективных метода контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после него.
• Беременность: данных о применении у беременных женщин нет, а в исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Брентуксимаб ведотин не следует применять при беременности, если польза для матери не превышает возможный риск для плода; беременной женщине, нуждающейся в лечении, следует чётко разъяснить этот риск.
• Грудное вскармливание: неизвестно, проникают ли брентуксимаб ведотин или его метаболиты в грудное молоко, и риск для ребёнка исключить нельзя. Принимается решение о прекращении грудного вскармливания либо о прекращении или отказе от лечения.
• Фертильность: в исследованиях на животных выявлена токсичность в отношении яичек, поэтому мужская фертильность может быть нарушена, а MMAE обладает анеугенными свойствами. Мужчинам рекомендуется заморозить и сохранить образцы спермы до начала лечения и не зачинать ребёнка во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон содержит около 13,2 мг натрия и около 2 мг полисорбата 80.

Влияние на способность управлять транспортными средствами

Брентуксимаб ведотин может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, например из-за головокружения.

Флаконы Adcetris хранят в холодильнике при температуре 2–8 °C; замораживать их нельзя. Флакон хранят в оригинальной картонной упаковке для защиты от света. Холодовая цепь действует от отправки до введения: во время транспортировки и хранения в больнице препарат остаётся при температуре 2–8 °C. После восстановления и разведения (см. раздел 6.6 SmPC) раствор следует использовать немедленно; химическая и физическая стабильность при использовании подтверждена в течение 24 часов при температуре 2–8 °C.

4 года для невскрытого флакона, хранящегося как указано выше. После восстановления и разведения с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно; стабильность при использовании подтверждена в течение 24 часов при температуре 2–8 °C.

Только по рецепту (Rx), по ограниченному медицинскому назначению (Приложение II B): лечение начинает и контролирует врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Брентуксимаб ведотин вводится в виде инфузии в больнице, поэтому он поставляется в больницу или клинику, которые его вводят, с доставкой в холодовой цепи при температуре 2–8 °C.