Brentuximab védotine

Le brentuximab védotine est un conjugué anticorps-médicament (ADC). Il relie un anticorps IgG1 chimérique humain–murin dirigé contre CD30, produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois, à l’agent antimicrotubules monométhylauristatine E (MMAE) par l’intermédiaire d’un linker clivable par les protéases. Le lymphome de Hodgkin classique, le lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) et des sous-types de lymphome cutané à cellules T (LCCT), notamment le mycosis fongoïde et le lymphome anaplasique à grandes cellules cutané primitif, présentent CD30 à la surface de leurs cellules malignes, quels que soient le stade de la maladie, la ligne de traitement ou le statut de greffe. Comme CD30 reste présent dans la maladie qui ne répond plus à une polychimiothérapie, il constitue la justification biologique de l’utilisation dans la maladie en rechute et réfractaire.

Mécanisme d’action

• Ciblage : la partie anticorps se fixe à CD30 à la surface de la cellule tumorale. Le complexe ADC–CD30 est ensuite internalisé dans la cellule et acheminé vers le compartiment lysosomal.
• Libération de la MMAE : à l’intérieur de la cellule, le clivage protéolytique du linker libère la MMAE, la seule espèce active définie.
• Perturbation des microtubules : la MMAE se lie à la tubuline et détruit le réseau de microtubules de la cellule. Le cycle cellulaire s’arrête (à la transition entre la phase G2 et la mitose) et la cellule exprimant CD30 meurt par apoptose.
• Autres fonctions de l’anticorps : une contribution d’autres fonctions associées à l’anticorps n’a pas été exclue.
• Électrophysiologie cardiaque : dans une étude ouverte portant sur 46 patients atteints d’hémopathies malignes exprimant CD30 et recevant 1,8 mg/kg, l’intervalle QTc moyen n’a pas augmenté de plus de 10 ms par rapport à l’état initial.

Pharmacocinétique

• Exposition : le produit est administré par perfusion, l’absorption ne s’applique donc pas. Les concentrations du conjugué atteignent leur pic à la fin de la perfusion ou à proximité, puis diminuent de façon multi-exponentielle. L’exposition est à peu près proportionnelle à la dose, l’accumulation du conjugué est minime ou nulle avec le schéma toutes les 3 semaines, et l’état d’équilibre est atteint en 21 jours. Après une dose unique de 1,8 mg/kg dans une étude de phase 1, la Cmax typique du conjugué était d’environ 31,98 µg/ml et l’ASC d’environ 79,41 µg × jour/ml.
• MMAE : la MMAE est le principal métabolite. Après une dose unique de 1,8 mg/kg, la Cmax médiane était d’environ 4,97 ng/ml, l’ASC d’environ 37,03 ng × jour/ml et le Tmax d’environ 2 jours. Avec des doses répétées, l’exposition à la MMAE diminue à environ 50–80 % de l’exposition après la première dose. Au cours du premier cycle, une exposition plus élevée à la MMAE s’accompagnait d’une diminution absolue plus importante du nombre de neutrophiles.
• Distribution : in vitro, 68–82 % de la MMAE est liée aux protéines plasmatiques humaines ; il est peu probable qu’elle déplace des médicaments fortement liés aux protéines, ou qu’elle soit déplacée par eux. La MMAE est un substrat de la glycoprotéine P mais n’en est pas un inhibiteur puissant.
• Métabolisme : seule une petite fraction de la MMAE libérée est métabolisée, principalement par oxydation via CYP3A4/5 in vitro. Le principal métabolite secondaire est tout aussi puissant, mais son exposition est environ dix fois plus faible, de sorte qu’il contribue peu. In vitro, la MMAE inhibe CYP3A4/5 mais aucune autre isoforme du CYP, et n’induit pas les principales enzymes du CYP450.
• Élimination : le conjugué a une demi-vie terminale d’environ 4–6 jours. Environ 24 % de la MMAE administrée sous forme de conjugué ont été retrouvés dans les urines et les fèces sur 7 jours, environ 72 % de cette quantité dans les fèces et en majorité sous forme inchangée ; le foie est la principale voie de clairance de la MMAE. Avec 1,2 mg/kg toutes les 2 semaines (schéma AVD), les demi-vies étaient d’environ 4–5 jours pour le conjugué et de 3–4 jours pour la MMAE, et les concentrations résiduelles à l’état d’équilibre étaient atteintes au cycle 3.
• Populations particulières : l’exposition à la MMAE (ASC) était environ 2,2 fois plus élevée chez les patients présentant une insuffisance hépatique que chez ceux dont la fonction hépatique était normale. Dans une petite étude à 1,2 mg/kg, des réactions de grade 3 ou supérieur sont survenues chez les 6 patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, contre 3 sur 8 avec une fonction hépatique normale (voir Administration et posologie pour la dose initiale réduite).

Le brentuximab védotine est autorisé chez l’adulte uniquement.

• Lymphome de Hodgkin non traité antérieurement (avec AVD) : adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin (LH) CD30 positif de stade III ou IV non traité antérieurement, en association à la doxorubicine, à la vinblastine et à la dacarbazine (AVD).
• Lymphome de Hodgkin non traité antérieurement (avec BrECADD) : adultes atteints d’un LH CD30 positif non traité antérieurement, de stade IIB avec facteurs de risque, de stade III ou de stade IV, en association à l’étoposide, au cyclophosphamide, à la doxorubicine, à la dacarbazine et à la dexaméthasone (BrECADD).
• Lymphome de Hodgkin à risque accru de récidive ou de progression : adultes atteints d’un LH CD30 positif à risque accru de récidive ou de progression après une greffe autologue de cellules souches (ASCT).
• Lymphome de Hodgkin en rechute ou réfractaire : adultes atteints d’un LH CD30 positif en rechute ou réfractaire (1) après une ASCT, ou (2) après au moins deux traitements antérieurs lorsque l’ASCT ou une polychimiothérapie n’est pas une option thérapeutique.
• Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) : adultes atteints d’un LAGCs non traité antérieurement, en association au cyclophosphamide, à la doxorubicine et à la prednisone (CHP) ; et adultes atteints d’un LAGCs en rechute ou réfractaire.
• Lymphome cutané à cellules T (LCCT) : adultes atteints d’un LCCT CD30 positif après au moins un traitement systémique antérieur.

• Hypersensibilité au brentuximab védotine ou à l’un des excipients (acide citrique monohydraté, citrate de sodium dihydraté, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 80).
• Utilisation concomitante de bléomycine, car cette association provoque une toxicité pulmonaire.

Le profil de sécurité provient d’essais cliniques, d’un programme d’accès nominatif et de l’expérience après commercialisation. Dans les données regroupées en monothérapie, les réactions les plus fréquentes (≥10 %) étaient des infections, une neuropathie sensitive périphérique, des nausées, de la fatigue, de la diarrhée, de la fièvre, une neutropénie, des infections des voies respiratoires supérieures, des arthralgies, des rashs, de la toux, des vomissements, du prurit, une neuropathie motrice périphérique, des réactions liées à la perfusion, de la constipation, de la dyspnée, des myalgies, une perte de poids et des douleurs abdominales. Des effets indésirables médicamenteux graves sont survenus chez 12 % des patients en monothérapie, et des événements indésirables ont conduit à l’arrêt du traitement chez 24 % d’entre eux. Avec les associations de chimiothérapie (AVD ou CHP), des effets indésirables graves sont survenus chez 34 % des patients, le plus souvent une neutropénie fébrile (15 %), de la fièvre (5 %) et une neutropénie (3 %), et des événements indésirables ont conduit à l’arrêt du traitement chez 10 % d’entre eux. Les groupes ci-dessous décrivent la monothérapie ; les différences en association thérapeutique sont signalées.

Très fréquents (≥1/10) : infection, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie, neuropathie sensitive périphérique, neuropathie motrice périphérique, toux, dyspnée, nausées, diarrhée, vomissements, constipation, douleur abdominale, rash, prurit, arthralgie, myalgie, fatigue, fièvre, réactions liées à la perfusion, perte de poids. Avec les associations de chimiothérapie, l’anémie, la neutropénie fébrile, la diminution de l’appétit, l’insomnie, les sensations vertigineuses, la stomatite, l’alopécie, les douleurs osseuses et les dorsalgies sont également très fréquentes, tandis que le prurit et les réactions liées à la perfusion sont fréquents.

Fréquents (≥1/100 à <1/10) : zona, pneumonie, herpès simplex, candidose buccale, anémie, thrombopénie, hyperglycémie, sensations vertigineuses, augmentation de l’alanine et de l’aspartate aminotransférases, alopécie, dorsalgie, frissons. Avec les associations de chimiothérapie, le sepsis ou le choc septique, le prurit et les réactions liées à la perfusion sont également fréquents.

Peu fréquents (≥1/1 000 à <1/100) : pneumonie à Pneumocystis jiroveci, bactériémie à staphylocoques, infection ou réactivation à cytomégalovirus, sepsis ou choc septique, neutropénie fébrile, réaction anaphylactique, syndrome de lyse tumorale, polyneuropathie démyélinisante, pancréatite aiguë, syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique. Avec les associations de chimiothérapie, l’herpès simplex et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci sont peu fréquents, de même que la réaction anaphylactique, le syndrome de lyse tumorale, la pancréatite aiguë et le syndrome de Stevens-Johnson (aucune nécrolyse épidermique toxique n’a été rapportée dans le cadre de l’association).

Fréquence indéterminée : leucoencéphalopathie multifocale progressive, réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) et extravasation au site de perfusion (pouvant provoquer rougeur, douleur, gonflement, formation de bulles, exfoliation ou cellulite au site de perfusion ou autour de celui-ci).

Réactions graves importantes :

• Neuropathie périphérique : en monothérapie, une neuropathie apparue sous traitement est survenue chez 57 % des patients (neuropathie motrice périphérique chez 13 %), avec un délai médian d’apparition de 12 semaines. Elle a conduit à l’arrêt du traitement chez 15 %, à une réduction de dose chez 15 % et à un retard de dose chez 16 %. Avec les associations, une neuropathie est survenue chez 67 % (AVD) et 52 % (CHP) des patients, et une neuropathie sensitive chez 38,8 % avec BrECADD. Parmi les patients suivis après le traitement, la plupart ont présenté une amélioration ou une résolution (82–85 % après la monothérapie, 86 % après AVD).
• Neutropénie : en monothérapie, une neutropénie de grade 3 est survenue chez 13 % et de grade 4 chez 5 %. Avec AVD ou CHP, le grade 3 est survenu chez 17 % et le grade 4 chez 41 % ; une neutropénie fébrile est survenue chez 20 % des patients sans prophylaxie primaire par G-CSF et chez 13 % avec celle-ci. Avec BrECADD (tous les patients recevant une prophylaxie par G-CSF), une neutropénie fébrile est survenue chez 26,5 %.
• Infections : des infections graves et opportunistes sont survenues chez 10 % des patients en monothérapie (sepsis ou choc septique chez moins de 1 %) et chez 15 % avec AVD ou CHP (sepsis, sepsis neutropénique, choc septique ou bactériémie chez 4 %). Le zona et l’herpès simplex étaient les infections opportunistes les plus fréquentes.
• Réactions liées à la perfusion : rapportées chez 12 % (monothérapie) et 8 % (AVD ou CHP) des patients ; des réactions anaphylactiques ont été rapportées. Les réactions étaient plus fréquentes chez les patients dont les anticorps dirigés contre le conjugué restaient positifs de façon persistante.
• Schéma BrECADD : des effets indésirables graves sont survenus chez 39,4 % des patients (36,4 % avec le comparateur eBEACOPP), le plus souvent une neutropénie fébrile (19,3 %), de la fièvre (3,9 %) et une neutropénie (3,2 %). Des réactions cardiaques graves sont survenues chez 2,7 %.
• Patients âgés : en monothérapie, les patients âgés peuvent être plus sensibles à la pneumonie, à la neutropénie et à la neutropénie fébrile. Avec les associations, les patients âgés de 60 ans ou plus ont présenté davantage d’événements graves et de modifications de dose, et l’âge avancé était un facteur de risque de neutropénie fébrile.

Les interactions concernent la MMAE, la charge utile active libérée par le conjugué.

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (par exemple le kétoconazole) : l’exposition à la MMAE a augmenté d’environ 73 % sans modification de l’exposition au conjugué, de sorte que la neutropénie peut devenir plus fréquente. Si une neutropénie survient, suivre les recommandations posologiques en cas de neutropénie (voir Administration et posologie).
• Inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple la rifampicine) : l’exposition au conjugué n’a pas changé ; des données limitées suggèrent des concentrations plus faibles des métabolites de la MMAE qui ont pu être mesurés.
• Médicaments métabolisés par le CYP3A4 : une étude avec un substrat sonde du CYP3A4 n’a montré aucune modification de son métabolisme ; il n’est donc pas attendu que le brentuximab védotine modifie l’exposition à ces médicaments.
• Bléomycine : contre-indiquée, car l’association provoque une toxicité pulmonaire.
• AVD (doxorubicine, vinblastine, dacarbazine) et CHP (cyclophosphamide, doxorubicine, prednisone) : la pharmacocinétique du conjugué et de la MMAE était similaire à celle observée en monothérapie. Le brentuximab védotine n’a pas modifié l’exposition à l’AVD et il n’est pas attendu qu’il modifie l’exposition au CHP.
• Pamplemousse et millepertuis : le pamplemousse inhibe le CYP3A4 et peut augmenter les concentrations de MMAE ; le millepertuis induit le CYP3A4 et peut les diminuer. La prudence est recommandée avec les deux.

Le traitement doit être administré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans l’utilisation des anticancéreux. La dose est calculée d’après le poids corporel (au-delà de 100 kg, 100 kg est utilisé dans le calcul) et perfusée par voie intraveineuse en 30 minutes par une ligne dédiée. Elle ne doit pas être administrée en injection intraveineuse directe ni en bolus et ne doit pas être mélangée à d’autres médicaments. La poudre est reconstituée et diluée avant utilisation (voir rubrique 6.6 du RCP). Une numération formule sanguine complète est contrôlée avant chaque dose, et les patients sont surveillés pendant et après la perfusion.

Dose recommandée

• LH non traité antérieurement avec AVD : 1,2 mg/kg aux jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours, pendant 6 cycles. Une prophylaxie primaire par facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dès la première dose est recommandée.
• LH non traité antérieurement avec BrECADD : 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines, jusqu’à 6 cycles. Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être administrée à partir du jour 5 de chaque cycle, et une prophylaxie antibiotique 3 fois par semaine pendant toute la chimiothérapie. De la dexaméthasone pendant 4 jours avant le premier cycle est recommandée chez les patients de plus de 40 ans ou à la discrétion du médecin.
• LH à risque accru de récidive ou de progression : 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines, en commençant après la récupération suivant l’ASCT selon le jugement clinique, jusqu’à 16 cycles.
• LH en rechute ou réfractaire ou LAGCs : 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Les patients qui atteignent une maladie stable ou mieux reçoivent un minimum de 8 et jusqu’à 16 cycles (environ 1 an). Pour le retraitement de patients ayant répondu auparavant, la dose initiale est de 1,8 mg/kg ou, à défaut, la dernière dose tolérée.
• LAGCs non traité antérieurement avec CHP : 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 6 à 8 cycles, avec une prophylaxie primaire par G-CSF recommandée dès la première dose.
• LCCT : 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines, jusqu’à 16 cycles.
• La chimiothérapie associée est administrée comme indiqué dans son propre RCP ; le RCP d’Adcetris indique les niveaux de dose de BrECADD.

Ajustements posologiques

• Neutropénie en monothérapie : les grades 1 ou 2 (neutrophiles descendant jusqu’à 1 000/mm³) ne nécessitent aucune modification. Pour les grades 3 ou 4 (inférieurs à 1 000/mm³), la dose est suspendue jusqu’à récupération au grade 2 ou à l’état initial, puis reprise à la même dose et selon le même schéma ; le G-CSF ou le GM-CSF peut être envisagé lors des cycles suivants. Une lymphopénie de grade 3 ou 4 n’impose pas d’interruption.
• Neutropénie avec AVD ou CHP : une prophylaxie primaire par G-CSF est recommandée dès la première dose, et la dose et le schéma sont poursuivis sans modification.
• Numération sanguine avec BrECADD : le traitement est suspendu lorsque les numérations passent sous les seuils du RCP, jusqu’à récupération, puis peut être repris à une dose réduite de 1,2 mg/kg (maximum 120 mg) toutes les 3 semaines. Les médicaments associés sont réduits d’un niveau de dose après un cycle comportant des événements précis (par exemple une leucopénie de plus de 4 jours, une thrombopénie, une infection de grade 4 ou une autre toxicité de grade 4, ou un retard de plus de 2 semaines pour la récupération de la numération sanguine) et au niveau le plus bas si des événements surviennent lors de deux cycles successifs.
• Neuropathie périphérique en monothérapie : le grade 1 ne nécessite aucune modification. Pour le grade 2 ou 3, la dose est suspendue jusqu’à récupération au grade 1 ou à l’état initial, puis reprise à 1,2 mg/kg (maximum 120 mg) toutes les 3 semaines. Grade 4 : arrêt du traitement.
• Neuropathie périphérique avec les associations : chaque schéma comporte ses propres étapes (par exemple, avec AVD, le grade 2 impose une réduction à 0,9 mg/kg, maximum 90 mg, toutes les 2 semaines). Le grade 4 impose l’arrêt du traitement dans tous les schémas.

Populations particulières

• Insuffisance rénale : en monothérapie, la dose initiale en cas d’insuffisance sévère est de 1,2 mg/kg toutes les 3 semaines, avec une surveillance étroite. En association à la chimiothérapie, l’utilisation doit être évitée en cas d’insuffisance sévère (aucune expérience dans les essais avec une créatininémie de 2,0 mg/dl ou plus, ou une clairance de la créatinine de 40 ml/min ou moins).
• Insuffisance hépatique : en monothérapie, la dose initiale est de 1,2 mg/kg toutes les 3 semaines, avec une surveillance étroite. En association, une insuffisance légère impose une dose initiale de 0,9 mg/kg toutes les 2 semaines avec AVD ou de 1,2 mg/kg toutes les 3 semaines avec CHP ; l’utilisation avec la chimiothérapie doit être évitée en cas d’insuffisance modérée ou sévère.
• Sujets âgés : même posologie que chez les autres adultes. La sécurité et l’efficacité dans le cadre de BrECADD n’ont pas été établies chez les patients âgés de 60 ans et plus.
• Enfants et adolescents : la sécurité et l’efficacité chez les moins de 18 ans n’ont pas été établies. Le RCP décrit les données disponibles, mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Traçabilité

Comme il s’agit d’un médicament biologique, le nom et le numéro de lot de chaque dose administrée doivent être clairement consignés.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

La réactivation du virus John Cunningham (JCV) peut provoquer une LEMP, une maladie démyélinisante du système nerveux central rare et souvent mortelle, chez les patients traités. Des cas ont été rapportés chez des personnes ayant reçu de multiples schémas de chimiothérapie antérieurs. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de dépister des signes et symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux nouveaux ou qui s’aggravent, dont certains peuvent échapper au patient. Le traitement est suspendu en cas de suspicion. L’évaluation peut comprendre une consultation de neurologie, une IRM cérébrale avec injection de gadolinium et une analyse du liquide céphalorachidien à la recherche d’ADN du JCV par PCR, ou une biopsie cérébrale ; une PCR négative n’exclut pas une LEMP. Le traitement est arrêté définitivement si la LEMP est confirmée.

Neuropathie périphérique

La neuropathie sensitive et motrice périphérique figure parmi les toxicités les plus fréquentes (voir Effets indésirables). Les patients doivent signaler à l’équipe soignante tout engourdissement, fourmillement, douleur ou faiblesse nouveau ou qui s’aggrave. Une neuropathie nouvelle ou qui s’aggrave est prise en charge par le report d’une dose, sa réduction ou l’arrêt du traitement, selon le grade (voir Administration et posologie).

Neutropénie et infections

Une neutropénie sévère et prolongée (1 semaine ou plus) peut survenir et peut augmenter le risque d’infection grave. La numération sanguine est contrôlée avant chaque dose. Des infections graves et opportunistes ont été rapportées, notamment des pneumonies, des bactériémies à staphylocoques, des sepsis ou chocs septiques (d’issue fatale), des zonas, des réactivations à cytomégalovirus, des pneumonies à Pneumocystis jiroveci et des candidoses buccales. Les patients doivent être surveillés attentivement pendant le traitement afin de les dépister.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, immédiates et retardées, ainsi que des réactions anaphylactiques ont été rapportées. Les patients sont surveillés étroitement pendant et après chaque perfusion. En cas de réaction anaphylactique, la perfusion est arrêtée immédiatement et définitivement et un traitement médical approprié est instauré.

Pancréatite aiguë

Une pancréatite aiguë, parfois d’issue fatale, a été observée. Les patients doivent être surveillés afin de dépister toute douleur abdominale nouvelle ou qui s’aggrave. L’évaluation peut comprendre un examen clinique, le dosage de l’amylase et de la lipase sériques et une imagerie abdominale. Le traitement est suspendu en cas de suspicion et arrêté si le diagnostic est confirmé.

Toxicité pulmonaire

Des pneumopathies inflammatoires, des pneumopathies interstitielles diffuses et des syndromes de détresse respiratoire aiguë, certains d’issue fatale, ont été rapportés. Un lien de causalité n’a pas été établi, mais le risque ne peut pas être exclu. Des symptômes respiratoires nouveaux ou qui s’aggravent (par exemple toux ou dyspnée) nécessitent une évaluation rapide, et l’administration peut être suspendue pendant l’évaluation et jusqu’à l’amélioration des symptômes. L’utilisation concomitante de bléomycine est contre-indiquée.

Autres réactions graves

Le RCP mentionne également le syndrome de lyse tumorale, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, le DRESS, l’hyperglycémie et l’augmentation des enzymes hépatiques parmi les réactions rapportées (voir Effets indésirables).

Grossesse, allaitement et fertilité

• Contraception : les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et pendant 6 mois après.
• Grossesse : il n’existe pas de données chez la femme enceinte, et les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction. Le brentuximab védotine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice pour la mère l’emporte sur le risque possible pour le fœtus ; une femme enceinte qui a besoin d’un traitement doit être clairement informée de ce risque.
• Allaitement : on ne sait pas si le brentuximab védotine ou ses métabolites passent dans le lait maternel, et un risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. Il est décidé d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou d’éviter le traitement.
• Fertilité : des études chez l’animal ont montré une toxicité testiculaire, de sorte que la fertilité masculine peut être affectée, et la MMAE possède des propriétés aneugènes. Il est conseillé aux hommes de faire congeler et conserver des échantillons de sperme avant le traitement et de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après la dernière dose.

Excipients

Chaque flacon contient environ 13,2 mg de sodium et environ 2 mg de polysorbate 80.

Effet sur l’aptitude à conduire

Le brentuximab védotine peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, par exemple en raison de sensations vertigineuses.

Les flacons d’Adcetris sont conservés au réfrigérateur à 2–8 °C et ne doivent pas être congelés. Conserver le flacon dans son carton d’origine à l’abri de la lumière. La chaîne du froid s’applique de l’expédition à l’administration : le produit reste à 2–8 °C pendant le transport et le stockage hospitalier. Après reconstitution et dilution (voir rubrique 6.6 du RCP), la solution doit être utilisée immédiatement ; la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C.

4 ans pour le flacon non ouvert conservé comme indiqué ci-dessus. Après reconstitution et dilution, le produit doit être utilisé immédiatement d’un point de vue microbiologique ; la stabilité en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2–8 °C.

Sur ordonnance uniquement (Rx), sur prescription médicale restreinte (Annexe II B) : le traitement est instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des anticancéreux. Le brentuximab védotine est administré en perfusion à l’hôpital ; il est donc fourni à l’hôpital ou à la clinique qui l’administre, avec une livraison en chaîne du froid à 2–8 °C.