Brentuximab vedotina

Brentuximab vedotina es un conjugado anticuerpo-fármaco (CAF). Une un anticuerpo IgG1 quimérico humano-murino dirigido contra CD30, producido en células de ovario de hámster chino, con el agente antimicrotúbulos monometil auristatina E (MMAE) mediante un conector escindible por proteasas. El linfoma de Hodgkin clásico, el linfoma anaplásico de células grandes sistémico (LACGs) y subtipos del linfoma cutáneo de células T (LCCT), incluidos la micosis fungoide y el linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario, presentan CD30 en la superficie de sus células malignas, con independencia del estadio de la enfermedad, de la línea de tratamiento o del estado de trasplante. Dado que CD30 sigue presente en la enfermedad que ya no responde a la poliquimioterapia, constituye la base biológica para su uso en la enfermedad en recaída y refractaria.

Mecanismo de acción

• Direccionamiento: la parte de anticuerpo se une a CD30 en la superficie de la célula tumoral. A continuación, el complejo CAF–CD30 es internalizado y transportado al compartimento lisosomal.
• Liberación de MMAE: dentro de la célula, la escisión proteolítica del conector libera la MMAE, la única especie activa definida.
• Alteración de los microtúbulos: la MMAE se une a la tubulina y destruye la red de microtúbulos de la célula. El ciclo celular se detiene (en la transición de G2 a mitosis) y la célula que expresa CD30 muere por apoptosis.
• Otras funciones del anticuerpo: no se ha excluido la contribución de otras funciones asociadas al anticuerpo.
• Electrofisiología cardíaca: en un estudio abierto con 46 pacientes con neoplasias hematológicas que expresaban CD30 y que recibieron 1,8 mg/kg, el intervalo QTc medio no aumentó más de 10 ms respecto al valor basal.

Farmacocinética

• Exposición: el medicamento se administra en perfusión, por lo que no procede la absorción. Las concentraciones del conjugado alcanzan su máximo al final de la perfusión o cerca de él y después disminuyen de forma multiexponencial. La exposición es aproximadamente proporcional a la dosis, hay una acumulación mínima o nula del conjugado con la pauta de administración cada 3 semanas y el estado estacionario se alcanza en un plazo de 21 días. Tras una dosis única de 1,8 mg/kg en un estudio de fase 1, la Cmax típica del conjugado fue de aproximadamente 31,98 µg/ml y el AUC de aproximadamente 79,41 µg × día/ml.
• MMAE: la MMAE es el metabolito principal. Tras una dosis única de 1,8 mg/kg, la Cmax mediana fue de aproximadamente 4,97 ng/ml, el AUC de aproximadamente 37,03 ng × día/ml y la Tmax de aproximadamente 2 días. Con dosis repetidas, la exposición a la MMAE disminuye hasta aproximadamente el 50–80% de la exposición tras la primera dosis. En el primer ciclo, una mayor exposición a la MMAE se asoció con una mayor disminución absoluta del recuento de neutrófilos.
• Distribución: in vitro, el 68–82% de la MMAE se une a las proteínas plasmáticas humanas; es poco probable que desplace a medicamentos con alta unión a proteínas, o que sea desplazada por ellos. La MMAE es un sustrato de la glucoproteína P, pero no un inhibidor potente de esta.
• Metabolismo: solo una pequeña fracción de la MMAE liberada se metaboliza, principalmente por oxidación mediada por CYP3A4/5 in vitro. El principal metabolito adicional es igual de potente, pero su exposición es unas diez veces menor, por lo que aporta poco. In vitro, la MMAE inhibe CYP3A4/5, pero ninguna otra isoenzima del CYP, y no induce las principales enzimas del CYP450.
• Eliminación: el conjugado tiene una semivida terminal de aproximadamente 4–6 días. Aproximadamente el 24% de la MMAE administrada como parte del conjugado se recuperó en la orina y las heces a lo largo de 7 días, aproximadamente el 72% de ella en las heces y en su mayor parte sin modificar; el hígado es la principal vía de aclaramiento de la MMAE. Con 1,2 mg/kg cada 2 semanas (pauta AVD), las semividas fueron de aproximadamente 4–5 días para el conjugado y 3–4 días para la MMAE, y las concentraciones mínimas en estado estacionario se alcanzaron en el ciclo 3.
• Poblaciones especiales: la exposición a la MMAE (AUC) fue aproximadamente 2,2 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática que en los que tenían una función hepática normal. En un estudio pequeño con 1,2 mg/kg, se produjeron reacciones de grado 3 o superior en los 6 pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, frente a 3 de 8 con función hepática normal (para la dosis inicial reducida, véase Administración y posología).

Brentuximab vedotina está autorizada únicamente en adultos.

• Linfoma de Hodgkin no tratado previamente (con AVD): adultos con linfoma de Hodgkin (LH) CD30 positivo en estadio III o IV no tratado previamente, en combinación con doxorubicina, vinblastina y dacarbazina (AVD).
• Linfoma de Hodgkin no tratado previamente (con BrECADD): adultos con LH CD30 positivo no tratado previamente en estadio IIB con factores de riesgo, estadio III o estadio IV, en combinación con etopósido, ciclofosfamida, doxorubicina, dacarbazina y dexametasona (BrECADD).
• Linfoma de Hodgkin con aumento del riesgo de recaída o progresión: adultos con LH CD30 positivo con aumento del riesgo de recaída o progresión tras un trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos (TAPH).
• Linfoma de Hodgkin en recaída o refractario: adultos con LH CD30 positivo en recaída o refractario (1) tras un TAPH, o (2) tras al menos dos tratamientos previos cuando el TAPH o la poliquimioterapia no son una opción terapéutica.
• Linfoma anaplásico de células grandes sistémico (LACGs): adultos con LACGs no tratado previamente, en combinación con ciclofosfamida, doxorubicina y prednisona (CHP); y adultos con LACGs en recaída o refractario.
• Linfoma cutáneo de células T (LCCT): adultos con LCCT CD30 positivo tras al menos un tratamiento sistémico previo.

• Hipersensibilidad a brentuximab vedotina o a alguno de los excipientes (ácido cítrico monohidrato, citrato de sodio dihidrato, α,α-trehalosa dihidrato, polisorbato 80).
• Uso combinado con bleomicina, porque la combinación causa toxicidad pulmonar.

El perfil de seguridad procede de ensayos clínicos, un programa para pacientes nominales y la experiencia poscomercialización. En los datos agrupados de monoterapia, las reacciones más frecuentes (≥10%) fueron infecciones, neuropatía sensitiva periférica, náuseas, fatiga, diarrea, pirexia, neutropenia, infección del tracto respiratorio superior, artralgia, erupción cutánea, tos, vómitos, prurito, neuropatía motora periférica, reacciones relacionadas con la perfusión, estreñimiento, disnea, mialgia, disminución de peso y dolor abdominal. Se produjeron reacciones adversas graves a medicamentos en el 12% de los pacientes en monoterapia, y los acontecimientos adversos condujeron a la interrupción del tratamiento en el 24%. Con las combinaciones con quimioterapia (AVD o CHP), se produjeron reacciones adversas graves en el 34% de los pacientes, con mayor frecuencia neutropenia febril (15%), pirexia (5%) y neutropenia (3%), y los acontecimientos adversos condujeron a la interrupción del tratamiento en el 10%. Los grupos siguientes describen la monoterapia; se indican las diferencias en el tratamiento combinado.

Muy frecuentes (≥1/10): infección, infección del tracto respiratorio superior, neutropenia, neuropatía sensitiva periférica, neuropatía motora periférica, tos, disnea, náuseas, diarrea, vómitos, estreñimiento, dolor abdominal, erupción cutánea, prurito, artralgia, mialgia, fatiga, pirexia, reacciones relacionadas con la perfusión, disminución de peso. Con las combinaciones con quimioterapia, la anemia, la neutropenia febril, la disminución del apetito, el insomnio, el mareo, la estomatitis, la alopecia, el dolor óseo y el dolor de espalda también son muy frecuentes, mientras que el prurito y las reacciones relacionadas con la perfusión son frecuentes.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): herpes zóster, neumonía, herpes simple, candidiasis oral, anemia, trombocitopenia, hiperglucemia, mareo, aumento de la alanina y la aspartato aminotransferasa, alopecia, dolor de espalda, escalofríos. Con las combinaciones con quimioterapia, también son frecuentes la sepsis o el shock séptico, el prurito y las reacciones relacionadas con la perfusión.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): neumonía por Pneumocystis jiroveci, bacteriemia estafilocócica, infección o reactivación por citomegalovirus, sepsis o shock séptico, neutropenia febril, reacción anafiláctica, síndrome de lisis tumoral, polineuropatía desmielinizante, pancreatitis aguda, síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. Con las combinaciones con quimioterapia, el herpes simple y la neumonía por Pneumocystis jiroveci son poco frecuentes, al igual que la reacción anafiláctica, el síndrome de lisis tumoral, la pancreatitis aguda y el síndrome de Stevens-Johnson (no se notificó necrólisis epidérmica tóxica en el contexto de la combinación).

Frecuencia no conocida: leucoencefalopatía multifocal progresiva, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y extravasación en el lugar de la perfusión (que puede causar enrojecimiento, dolor, hinchazón, ampollas, exfoliación o celulitis en el lugar de la perfusión o alrededor de este).

Reacciones graves importantes:

• Neuropatía periférica: con monoterapia, la neuropatía surgida durante el tratamiento se produjo en el 57% de los pacientes (neuropatía motora periférica en el 13%), con una mediana de inicio de 12 semanas. Condujo a la interrupción del tratamiento en el 15%, a la reducción de la dosis en el 15% y al retraso de la dosis en el 16%. Con las combinaciones, la neuropatía se produjo en el 67% (AVD) y el 52% (CHP) de los pacientes, y la neuropatía sensitiva en el 38,8% con BrECADD. Entre los pacientes con seguimiento tras el tratamiento, la mayoría presentó mejoría o resolución (82–85% tras la monoterapia, 86% tras AVD).
• Neutropenia: con monoterapia, la neutropenia de grado 3 se produjo en el 13% y la de grado 4 en el 5%. Con AVD o CHP, la de grado 3 se produjo en el 17% y la de grado 4 en el 41%; la neutropenia febril se produjo en el 20% de los pacientes sin profilaxis primaria con G-CSF y en el 13% con ella. Con BrECADD (todos los pacientes con profilaxis con G-CSF), la neutropenia febril se produjo en el 26,5%.
• Infecciones: se produjeron infecciones graves y oportunistas en el 10% de los pacientes en monoterapia (sepsis o shock séptico en menos del 1%) y en el 15% con AVD o CHP (sepsis, sepsis neutropénica, shock séptico o bacteriemia en el 4%). El herpes zóster y el herpes simple fueron las infecciones oportunistas más frecuentes.
• Reacciones relacionadas con la perfusión: notificadas en el 12% (monoterapia) y el 8% (AVD o CHP) de los pacientes; se han notificado reacciones anafilácticas. Las reacciones fueron más frecuentes en los pacientes con anticuerpos persistentemente positivos frente al conjugado.
• Pauta BrECADD: se produjeron reacciones adversas graves en el 39,4% de los pacientes (36,4% con el comparador eBEACOPP), con mayor frecuencia neutropenia febril (19,3%), pirexia (3,9%) y neutropenia (3,2%). Se produjeron reacciones cardíacas graves en el 2,7%.
• Pacientes de edad avanzada: en monoterapia, los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a neumonía, neutropenia y neutropenia febril. Con las combinaciones, los pacientes de 60 años o más presentaron más acontecimientos graves y modificaciones de la dosis, y la edad avanzada fue un factor de riesgo de neutropenia febril.

Las interacciones afectan a la MMAE, la carga útil activa que se libera del conjugado.

• Inhibidores potentes de CYP3A4 y de la glucoproteína P (por ejemplo, ketoconazol): la exposición a la MMAE aumentó aproximadamente un 73% sin ningún cambio en la exposición al conjugado, por lo que la neutropenia puede hacerse más frecuente. Si se desarrolla neutropenia, deben seguirse las recomendaciones posológicas para la neutropenia (véase Administración y posología).
• Inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina): la exposición al conjugado no cambió; los datos limitados sugieren concentraciones más bajas de los metabolitos de la MMAE que pudieron medirse.
• Medicamentos metabolizados por CYP3A4: un estudio con un sustrato de prueba de CYP3A4 no mostró ningún cambio en su metabolismo, por lo que no se espera que brentuximab vedotina altere la exposición a dichos medicamentos.
• Bleomicina: contraindicada, porque el uso combinado causa toxicidad pulmonar.
• AVD (doxorubicina, vinblastina, dacarbazina) y CHP (ciclofosfamida, doxorubicina, prednisona): la farmacocinética del conjugado y de la MMAE fue similar a la observada en monoterapia. Brentuximab vedotina no afectó a la exposición a AVD y no se espera que afecte a la exposición a CHP.
• Pomelo y hierba de San Juan: el pomelo inhibe CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones de MMAE; la hierba de San Juan induce CYP3A4 y puede disminuirlas. Se aconseja precaución con ambos.

El tratamiento debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La dosis se calcula a partir del peso corporal (por encima de 100 kg, se utilizan 100 kg para el cálculo) y se perfunde por vía intravenosa durante 30 minutos a través de una vía dedicada. No debe administrarse como inyección intravenosa rápida ni en bolo, y no debe mezclarse con otros medicamentos. El polvo se reconstituye y se diluye antes de su uso (véase la sección 6.6 de la ficha técnica). Se controla el hemograma completo antes de cada dosis y se observa a los pacientes durante y después de la perfusión.

Dosis recomendada

• LH no tratado previamente con AVD: 1,2 mg/kg los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días, durante 6 ciclos. Se recomienda la profilaxis primaria con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) desde la primera dosis.
• LH no tratado previamente con BrECADD: 1,8 mg/kg cada 3 semanas, hasta 6 ciclos. La profilaxis primaria con G-CSF debe administrarse a partir del día 5 de cada ciclo, y la profilaxis antibiótica 3 veces por semana durante toda la quimioterapia. Se recomienda dexametasona durante 4 días antes del primer ciclo en pacientes mayores de 40 años o a criterio del médico.
• LH con aumento del riesgo de recaída o progresión: 1,8 mg/kg cada 3 semanas, comenzando tras la recuperación del TAPH según el criterio clínico, hasta 16 ciclos.
• LH en recaída o refractario o LACGs: 1,8 mg/kg cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que alcanzan enfermedad estable o mejor respuesta reciben un mínimo de 8 y hasta 16 ciclos (aproximadamente 1 año). En el retratamiento de pacientes que respondieron anteriormente, la dosis inicial es de 1,8 mg/kg o, alternativamente, la última dosis tolerada.
• LACGs no tratado previamente con CHP: 1,8 mg/kg cada 3 semanas durante 6 a 8 ciclos, con profilaxis primaria con G-CSF recomendada desde la primera dosis.
• LCCT: 1,8 mg/kg cada 3 semanas, hasta 16 ciclos.
• La quimioterapia asociada se administra según se establece en su propia ficha técnica; la ficha técnica de Adcetris indica los niveles de dosis de BrECADD.

Ajustes de dosis

• Neutropenia en monoterapia: el grado 1 o 2 (neutrófilos que descienden hasta 1.000/mm³) no requiere cambios. En el grado 3 o 4 (por debajo de 1.000/mm³), se suspende la dosis hasta la recuperación al grado 2 o al valor basal y después se reanuda con la misma dosis y pauta; en ciclos posteriores puede considerarse el G-CSF o el GM-CSF. La linfopenia de grado 3 o 4 no requiere interrupción.
• Neutropenia con AVD o CHP: se recomienda la profilaxis primaria con G-CSF desde la primera dosis, y la dosis y la pauta continúan sin cambios.
• Hemograma con BrECADD: el tratamiento se suspende cuando los recuentos descienden por debajo de los umbrales de la ficha técnica, hasta la recuperación, y después puede reanudarse con una dosis reducida de 1,2 mg/kg (máximo 120 mg) cada 3 semanas. Los fármacos asociados se reducen un nivel de dosis tras un ciclo con acontecimientos específicos (por ejemplo, leucopenia durante más de 4 días, trombocitopenia, infección de grado 4 u otra toxicidad de grado 4, o un retraso de más de 2 semanas por la recuperación del hemograma) y al nivel más bajo si los acontecimientos se producen en dos ciclos consecutivos.
• Neuropatía periférica en monoterapia: el grado 1 no requiere cambios. En el grado 2 o 3, se suspende la dosis hasta la recuperación al grado 1 o al valor basal y después se reinicia con 1,2 mg/kg (máximo 120 mg) cada 3 semanas. Grado 4: suspender el tratamiento definitivamente.
• Neuropatía periférica con combinaciones: cada pauta tiene sus propios pasos (por ejemplo, con AVD, el grado 2 requiere una reducción a 0,9 mg/kg, máximo 90 mg, cada 2 semanas). El grado 4 requiere la suspensión definitiva en todas las pautas.

Poblaciones especiales

• Insuficiencia renal: en monoterapia, la dosis inicial en la insuficiencia grave es de 1,2 mg/kg cada 3 semanas, con una estrecha vigilancia. En combinación con quimioterapia, debe evitarse el uso en la insuficiencia grave (no hay experiencia en ensayos con creatinina sérica de 2,0 mg/dl o más, o aclaramiento de creatinina de 40 ml/min o menos).
• Insuficiencia hepática: en monoterapia, la dosis inicial es de 1,2 mg/kg cada 3 semanas, con una estrecha vigilancia. En combinación, la insuficiencia leve requiere una dosis inicial de 0,9 mg/kg cada 2 semanas con AVD o de 1,2 mg/kg cada 3 semanas con CHP; debe evitarse el uso con quimioterapia en la insuficiencia moderada o grave.
• Pacientes de edad avanzada: la misma dosificación que para otros adultos. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia como parte de BrECADD en pacientes de 60 años o más.
• Niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia en menores de 18 años. La ficha técnica describe los datos disponibles, pero no puede hacerse ninguna recomendación posológica.

Trazabilidad

Al tratarse de un medicamento biológico, el nombre y el número de lote de cada dosis administrada deben registrarse claramente.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

La reactivación del virus John Cunningham (JCV) puede causar LMP, una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, rara y a menudo mortal, en los pacientes tratados. Se notificaron casos en personas que habían recibido múltiples regímenes de quimioterapia previos. Debe vigilarse estrechamente a los pacientes por si aparecen signos y síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales nuevos o que empeoran, algunos de los cuales el paciente puede no percibir. El tratamiento se suspende ante cualquier caso sospechoso. La evaluación puede incluir una consulta de neurología, una resonancia magnética cerebral con gadolinio y un análisis del líquido cefalorraquídeo para detectar ADN del JCV mediante PCR o una biopsia cerebral; una PCR negativa no descarta la LMP. El tratamiento se suspende de forma definitiva si se confirma la LMP.

Neuropatía periférica

La neuropatía periférica sensitiva y motora se cuenta entre las toxicidades más frecuentes (véase Efectos adversos). Los pacientes deben comunicar al equipo tratante cualquier entumecimiento, hormigueo, dolor o debilidad nuevos o que empeoren. La neuropatía nueva o que empeora se maneja retrasando una dosis, reduciéndola o suspendiendo el tratamiento, según el grado (véase Administración y posología).

Neutropenia e infecciones

Puede producirse una neutropenia grave y prolongada (de 1 semana o más), que puede aumentar el riesgo de infección grave. El hemograma se controla antes de cada dosis. Se han notificado infecciones graves y oportunistas, entre ellas neumonía, bacteriemia estafilocócica, sepsis o shock séptico (con desenlace mortal), herpes zóster, reactivación por citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci y candidiasis oral. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes durante el tratamiento por si aparecen.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Se han notificado reacciones inmediatas y tardías relacionadas con la perfusión, así como reacciones anafilácticas. Se observa estrechamente a los pacientes durante y después de cada perfusión. Si se produce una reacción anafiláctica, la perfusión se interrumpe de inmediato y de forma definitiva y se administra el tratamiento médico adecuado.

Pancreatitis aguda

Se ha observado pancreatitis aguda, en ocasiones mortal. Debe vigilarse a los pacientes por si aparece dolor abdominal nuevo o que empeora. La evaluación puede incluir exploración, amilasa y lipasa séricas y pruebas de imagen abdominales. El tratamiento se suspende ante cualquier caso sospechoso y se interrumpe definitivamente si se confirma el diagnóstico.

Toxicidad pulmonar

Se han notificado neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial y síndrome de dificultad respiratoria aguda, algunos con desenlace mortal. No se ha establecido una relación causal, pero no puede descartarse el riesgo. Los síntomas respiratorios nuevos o que empeoran (por ejemplo, tos o disnea) requieren una evaluación inmediata, y la administración puede suspenderse durante la evaluación y hasta que los síntomas mejoren. El uso combinado con bleomicina está contraindicado.

Otras reacciones graves

La ficha técnica también incluye el síndrome de lisis tumoral, el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, el DRESS, la hiperglucemia y el aumento de las enzimas hepáticas entre las reacciones notificadas (véase Efectos adversos).

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores.
• Embarazo: no hay datos en mujeres embarazadas y los estudios en animales mostraron toxicidad para la reproducción. Brentuximab vedotina no debe usarse durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere el posible riesgo para el feto; a una mujer embarazada que necesite tratamiento se le debe informar claramente de ese riesgo.
• Lactancia: se desconoce si brentuximab vedotina o sus metabolitos pasan a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Se decide si debe interrumpirse la lactancia o interrumpir o evitar el tratamiento.
• Fertilidad: los estudios en animales mostraron toxicidad testicular, por lo que la fertilidad masculina puede verse afectada, y la MMAE tiene propiedades aneugénicas. Se aconseja a los hombres que congelen y almacenen muestras de semen antes del tratamiento y que no engendren un hijo durante el tratamiento ni hasta 6 meses después de la última dosis.

Excipientes

Cada vial contiene aproximadamente 13,2 mg de sodio y aproximadamente 2 mg de polisorbato 80.

Efectos sobre la capacidad para conducir

Brentuximab vedotina puede tener una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, por ejemplo, a causa de mareo.

Los viales de Adcetris se conservan en un frigorífico a 2–8 °C y no deben congelarse. Mantener el vial en el cartón original para protegerlo de la luz. La cadena de frío se aplica desde el envío hasta la administración: el producto permanece a 2–8 °C durante el transporte y el almacenamiento hospitalario. Tras la reconstitución y la dilución (véase la sección 6.6 de la ficha técnica), la solución debe utilizarse inmediatamente; se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 24 horas a 2–8 °C.

4 años para el vial sin abrir conservado como se indica arriba. Tras la reconstitución y la dilución, desde el punto de vista microbiológico el producto debe utilizarse inmediatamente; se ha demostrado la estabilidad durante el uso durante 24 horas a 2–8 °C.

Solo con receta médica (Rx), con prescripción médica restringida (Anexo II B): el tratamiento lo inicia y supervisa un médico con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. Brentuximab vedotina se administra mediante perfusión en el hospital, por lo que se suministra al hospital o la clínica que la administra, con entrega en cadena de frío a 2–8 °C.