Brentuximab Vedotin

Brentuximab vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Es verbindet einen gegen CD30 gerichteten chimären Human-Maus-IgG1-Antikörper, der in Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt wird, über einen durch Proteasen spaltbaren Linker mit dem Antimikrotubuli-Wirkstoff Monomethylauristatin E (MMAE). Das klassische Hodgkin-Lymphom, das systemische anaplastische großzellige Lymphom (sALCL) und Subtypen des kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL), darunter die Mycosis fungoides und das primär kutane anaplastische großzellige Lymphom, tragen CD30 auf der Oberfläche ihrer malignen Zellen, unabhängig vom Krankheitsstadium, von der Therapielinie oder vom Transplantationsstatus. Da CD30 auch bei Erkrankungen vorhanden bleibt, die auf eine Polychemotherapie nicht mehr ansprechen, bildet es die biologische Grundlage für den Einsatz bei rezidivierter und refraktärer Erkrankung.

Wirkmechanismus

• Zielbindung: Der Antikörperanteil bindet an CD30 auf der Oberfläche der Tumorzelle. Der ADC-CD30-Komplex wird dann in die Zelle aufgenommen und in das lysosomale Kompartiment transportiert.
• Freisetzung von MMAE: Im Inneren der Zelle setzt die proteolytische Spaltung des Linkers MMAE frei, die einzige definierte aktive Spezies.
• Störung der Mikrotubuli: MMAE bindet an Tubulin und zerstört das Mikrotubuli-Netzwerk der Zelle. Der Zellzyklus wird angehalten (am Übergang von G2 zur Mitose), und die CD30-exprimierende Zelle stirbt durch Apoptose.
• Andere Antikörperfunktionen: Ein Beitrag anderer antikörperassoziierter Funktionen wurde nicht ausgeschlossen.
• Kardiale Elektrophysiologie: In einer offenen Studie mit 46 Patienten mit CD30-exprimierenden hämatologischen Malignomen, die 1,8 mg/kg erhielten, stieg das mittlere QTc-Intervall gegenüber dem Ausgangswert um nicht mehr als 10 ms an.

Pharmakokinetik

• Exposition: Das Arzneimittel wird infundiert, daher entfällt die Resorption. Die Konzentrationen des Konjugats erreichen ihr Maximum am Ende der Infusion oder nahe daran und fallen danach multiexponentiell ab. Die Exposition ist annähernd dosisproportional, bei dem 3-wöchentlichen Schema kommt es zu keiner oder nur minimaler Akkumulation des Konjugats, und der Steady State wird innerhalb von 21 Tagen erreicht. Nach einer Einzeldosis von 1,8 mg/kg in einer Phase-1-Studie lag die typische Cmax des Konjugats bei etwa 31,98 µg/ml und die AUC bei etwa 79,41 µg × Tag/ml.
• MMAE: MMAE ist der Hauptmetabolit. Nach einer Einzeldosis von 1,8 mg/kg betrugen die mediane Cmax etwa 4,97 ng/ml, die AUC etwa 37,03 ng × Tag/ml und die Tmax etwa 2 Tage. Bei wiederholter Gabe sinkt die MMAE-Exposition auf etwa 50–80 % der Exposition nach der ersten Dosis. Im ersten Zyklus ging eine höhere MMAE-Exposition mit einem stärkeren absoluten Abfall der Neutrophilenzahl einher.
• Verteilung: In vitro sind 68–82 % des MMAE an menschliche Plasmaproteine gebunden; es ist unwahrscheinlich, dass es stark proteingebundene Arzneimittel verdrängt oder von diesen verdrängt wird. MMAE ist ein Substrat von P-Glykoprotein, aber kein potenter Inhibitor davon.
• Metabolismus: Nur ein kleiner Teil des freigesetzten MMAE wird metabolisiert, in vitro hauptsächlich durch Oxidation über CYP3A4/5. Der wichtigste weitere Metabolit ist gleich wirksam, seine Exposition ist jedoch etwa zehnmal niedriger, sodass er wenig beiträgt. In vitro hemmt MMAE CYP3A4/5, aber keine andere CYP-Isoform, und induziert die wichtigen CYP450-Enzyme nicht.
• Elimination: Das Konjugat hat eine terminale Halbwertszeit von etwa 4–6 Tagen. Etwa 24 % des als Teil des Konjugats verabreichten MMAE wurden innerhalb von 7 Tagen in Urin und Stuhl wiedergefunden, etwa 72 % davon im Stuhl und überwiegend unverändert; die Leber ist der Hauptweg der MMAE-Clearance. Mit 1,2 mg/kg alle 2 Wochen (AVD-Schema) betrugen die Halbwertszeiten etwa 4–5 Tage für das Konjugat und 3–4 Tage für MMAE, und die Talspiegel im Steady State wurden bis Zyklus 3 erreicht.
• Besondere Patientengruppen: Die MMAE-Exposition (AUC) war bei Patienten mit Leberfunktionsstörung etwa 2,2-mal höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. In einer kleinen Studie mit 1,2 mg/kg traten Reaktionen vom Grad 3 oder höher bei allen 6 Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberfunktionsstörung auf, gegenüber 3 von 8 mit normaler Leberfunktion (zur reduzierten Anfangsdosis siehe Verabreichung und Dosierung).

Brentuximab vedotin ist nur für Erwachsene zugelassen.

• Zuvor unbehandeltes Hodgkin-Lymphom (mit AVD): Erwachsene mit zuvor unbehandeltem CD30-positivem Hodgkin-Lymphom (HL) im Stadium III oder IV in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD).
• Zuvor unbehandeltes Hodgkin-Lymphom (mit BrECADD): Erwachsene mit zuvor unbehandeltem CD30-positivem HL im Stadium IIB mit Risikofaktoren, im Stadium III oder im Stadium IV in Kombination mit Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Dacarbazin und Dexamethason (BrECADD).
• Hodgkin-Lymphom mit erhöhtem Risiko für ein Rezidiv oder eine Progression: Erwachsene mit CD30-positivem HL mit erhöhtem Risiko für ein Rezidiv oder eine Progression nach autologer Stammzelltransplantation (ASCT).
• Rezidiviertes oder refraktäres Hodgkin-Lymphom: Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem CD30-positivem HL (1) nach ASCT oder (2) nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien, wenn eine ASCT oder eine Polychemotherapie keine Behandlungsoption ist.
• Systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom (sALCL): Erwachsene mit zuvor unbehandeltem sALCL in Kombination mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP); und Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem sALCL.
• Kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL): Erwachsene mit CD30-positivem CTCL nach mindestens einer vorangegangenen systemischen Therapie.

• Überempfindlichkeit gegen Brentuximab vedotin oder einen der sonstigen Bestandteile (Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80).
• Gleichzeitige Anwendung mit Bleomycin, da die Kombination eine Lungentoxizität verursacht.

Das Sicherheitsprofil stammt aus klinischen Studien, einem Named-Patient-Programm und der Erfahrung nach der Markteinführung. In den gepoolten Daten zur Monotherapie waren die häufigsten Reaktionen (≥10 %) Infektionen, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Fatigue, Diarrhö, Fieber, Neutropenie, Infektion der oberen Atemwege, Arthralgie, Ausschlag, Husten, Erbrechen, Pruritus, periphere motorische Neuropathie, infusionsbedingte Reaktionen, Obstipation, Dyspnoe, Myalgie, Gewichtsabnahme und Bauchschmerzen. Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 12 % der Patienten unter Monotherapie auf, und unerwünschte Ereignisse führten bei 24 % zum Abbruch. Bei Kombinationen mit Chemotherapie (AVD oder CHP) traten schwerwiegende Nebenwirkungen bei 34 % der Patienten auf, am häufigsten febrile Neutropenie (15 %), Fieber (5 %) und Neutropenie (3 %), und unerwünschte Ereignisse führten bei 10 % zum Abbruch. Die folgenden Gruppen beschreiben die Monotherapie; Unterschiede bei der Kombinationstherapie sind vermerkt.

Sehr häufig (≥1/10): Infektion, Infektion der oberen Atemwege, Neutropenie, periphere sensorische Neuropathie, periphere motorische Neuropathie, Husten, Dyspnoe, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Bauchschmerzen, Ausschlag, Pruritus, Arthralgie, Myalgie, Fatigue, Fieber, infusionsbedingte Reaktionen, Gewichtsabnahme. Bei Kombinationen mit Chemotherapie sind außerdem Anämie, febrile Neutropenie, verminderter Appetit, Schlaflosigkeit, Schwindel, Stomatitis, Alopezie, Knochenschmerzen und Rückenschmerzen sehr häufig, während Pruritus und infusionsbedingte Reaktionen häufig sind.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Herpes zoster, Pneumonie, Herpes simplex, orale Candidiasis, Anämie, Thrombozytopenie, Hyperglykämie, Schwindel, erhöhte Alanin- und Aspartat-Aminotransferase, Alopezie, Rückenschmerzen, Schüttelfrost. Bei Kombinationen mit Chemotherapie sind außerdem Sepsis oder septischer Schock, Pruritus und infusionsbedingte Reaktionen häufig.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Cytomegalovirus-Infektion oder -Reaktivierung, Sepsis oder septischer Schock, febrile Neutropenie, anaphylaktische Reaktion, Tumorlysesyndrom, demyelinisierende Polyneuropathie, akute Pankreatitis, Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse. Bei Kombinationen mit Chemotherapie sind Herpes simplex und Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie gelegentlich, ebenso anaphylaktische Reaktion, Tumorlysesyndrom, akute Pankreatitis und Stevens-Johnson-Syndrom (eine toxische epidermale Nekrolyse wurde bei der Kombinationsbehandlung nicht berichtet).

Nicht bekannt: progressive multifokale Leukoenzephalopathie, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) und Extravasation an der Infusionsstelle (die Rötung, Schmerzen, Schwellung, Blasenbildung, Hautabschälung oder Zellulitis an der Infusionsstelle oder in deren Umgebung verursachen kann).

Wichtige schwerwiegende Reaktionen:

• Periphere Neuropathie: Bei Monotherapie trat eine unter der Behandlung aufgetretene Neuropathie bei 57 % der Patienten auf (periphere motorische Neuropathie bei 13 %), mit einem medianen Beginn nach 12 Wochen. Sie führte bei 15 % zum Abbruch, bei 15 % zur Dosisreduktion und bei 16 % zur Dosisverzögerung. Bei Kombinationen trat eine Neuropathie bei 67 % (AVD) und 52 % (CHP) der Patienten auf, und eine sensorische Neuropathie bei 38,8 % mit BrECADD. Bei den nach der Behandlung weiter beobachteten Patienten kam es bei den meisten zu einer Besserung oder Rückbildung (82–85 % nach Monotherapie, 86 % nach AVD).
• Neutropenie: Bei Monotherapie trat eine Neutropenie vom Grad 3 bei 13 % und vom Grad 4 bei 5 % auf. Mit AVD oder CHP trat Grad 3 bei 17 % und Grad 4 bei 41 % auf; eine febrile Neutropenie trat bei 20 % der Patienten ohne primäre G-CSF-Prophylaxe und bei 13 % mit dieser auf. Mit BrECADD (alle Patienten mit G-CSF-Prophylaxe) trat eine febrile Neutropenie bei 26,5 % auf.
• Infektionen: Schwerwiegende und opportunistische Infektionen traten bei 10 % der Patienten unter Monotherapie auf (Sepsis oder septischer Schock bei unter 1 %) und bei 15 % unter AVD oder CHP (Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock oder Bakteriämie bei 4 %). Herpes zoster und Herpes simplex waren die häufigsten opportunistischen Infektionen.
• Infusionsbedingte Reaktionen: Berichtet bei 12 % (Monotherapie) und 8 % (AVD oder CHP) der Patienten; es wurden anaphylaktische Reaktionen berichtet. Die Reaktionen waren bei Patienten mit anhaltend positiven Antikörpern gegen das Konjugat häufiger.
• BrECADD-Schema: Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 39,4 % der Patienten auf (36,4 % mit dem Vergleichsschema eBEACOPP), am häufigsten febrile Neutropenie (19,3 %), Fieber (3,9 %) und Neutropenie (3,2 %). Schwerwiegende kardiale Reaktionen traten bei 2,7 % auf.
• Ältere Patienten: Unter Monotherapie können ältere Patienten anfälliger für Pneumonie, Neutropenie und febrile Neutropenie sein. Bei Kombinationen hatten Patienten im Alter von 60 Jahren oder älter mehr schwerwiegende Ereignisse und Dosisanpassungen, und höheres Alter war ein Risikofaktor für febrile Neutropenie.

Die Wechselwirkungen betreffen MMAE, die aus dem Konjugat freigesetzte aktive Nutzlast.

• Starke CYP3A4- und P-Glykoprotein-Inhibitoren (zum Beispiel Ketoconazol): Die MMAE-Exposition stieg um etwa 73 %, ohne dass sich die Exposition gegenüber dem Konjugat änderte, sodass eine Neutropenie häufiger auftreten kann. Entwickelt sich eine Neutropenie, sind die Dosierungsempfehlungen bei Neutropenie zu befolgen (siehe Verabreichung und Dosierung).
• Starke CYP3A4-Induktoren (zum Beispiel Rifampicin): Die Exposition gegenüber dem Konjugat änderte sich nicht; begrenzte Daten deuten auf niedrigere Konzentrationen der MMAE-Metaboliten hin, die gemessen werden konnten.
• Über CYP3A4 metabolisierte Arzneimittel: Eine Studie mit einem CYP3A4-Sondensubstrat zeigte keine Veränderung seines Metabolismus, daher ist nicht zu erwarten, dass Brentuximab vedotin die Exposition gegenüber solchen Arzneimitteln verändert.
• Bleomycin: Kontraindiziert, da die gleichzeitige Anwendung eine Lungentoxizität verursacht.
• AVD (Doxorubicin, Vinblastin, Dacarbazin) und CHP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednison): Die Pharmakokinetik des Konjugats und von MMAE war ähnlich wie unter Monotherapie. Brentuximab vedotin beeinflusste die Exposition gegenüber AVD nicht, und es ist nicht zu erwarten, dass es die Exposition gegenüber CHP beeinflusst.
• Grapefruit und Johanniskraut: Grapefruit hemmt CYP3A4 und kann die MMAE-Konzentrationen erhöhen; Johanniskraut induziert CYP3A4 und kann sie senken. Bei beiden ist Vorsicht geboten.

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes erfolgen, der in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahren ist. Die Dosis wird nach dem Körpergewicht berechnet (bei mehr als 100 kg werden 100 kg für die Berechnung verwendet) und über 30 Minuten über eine separate Infusionsleitung intravenös infundiert. Sie darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion gegeben werden und darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Das Pulver wird vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation). Vor jeder Dosis wird ein vollständiges Blutbild kontrolliert, und die Patienten werden während und nach der Infusion beobachtet.

Empfohlene Dosis

• Zuvor unbehandeltes HL mit AVD: 1,2 mg/kg an den Tagen 1 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus, über 6 Zyklen. Eine primäre Prophylaxe mit Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) ab der ersten Dosis wird empfohlen.
• Zuvor unbehandeltes HL mit BrECADD: 1,8 mg/kg alle 3 Wochen, für bis zu 6 Zyklen. Eine primäre G-CSF-Prophylaxe muss ab Tag 5 jedes Zyklus gegeben werden, und eine antibiotische Prophylaxe 3-mal wöchentlich während der gesamten Chemotherapie. Dexamethason über 4 Tage vor dem ersten Zyklus wird für Patienten über 40 Jahre oder nach Ermessen des Arztes empfohlen.
• HL mit erhöhtem Risiko für ein Rezidiv oder eine Progression: 1,8 mg/kg alle 3 Wochen, beginnend nach Erholung von der ASCT nach klinischer Beurteilung, für bis zu 16 Zyklen.
• Rezidiviertes oder refraktäres HL oder sALCL: 1,8 mg/kg alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität. Patienten, die eine stabile Erkrankung oder besser erreichen, erhalten mindestens 8 und bis zu 16 Zyklen (etwa 1 Jahr). Bei einer erneuten Behandlung von Patienten, die zuvor angesprochen haben, beträgt die Anfangsdosis 1,8 mg/kg oder alternativ die zuletzt vertragene Dosis.
• Zuvor unbehandeltes sALCL mit CHP: 1,8 mg/kg alle 3 Wochen über 6 bis 8 Zyklen, wobei eine primäre G-CSF-Prophylaxe ab der ersten Dosis empfohlen wird.
• CTCL: 1,8 mg/kg alle 3 Wochen, für bis zu 16 Zyklen.
• Die Chemotherapie der Kombinationspartner wird wie in ihrer eigenen Fachinformation beschrieben gegeben; die Fachinformation von Adcetris führt die Dosisstufen für BrECADD auf.

Dosisanpassungen

• Neutropenie unter Monotherapie: Bei Grad 1 oder 2 (Neutrophile bis herab auf 1.000/mm³) ist keine Änderung erforderlich. Bei Grad 3 oder 4 (unter 1.000/mm³) wird die Dosis ausgesetzt, bis eine Erholung auf Grad 2 oder den Ausgangswert eingetreten ist, und dann mit derselben Dosis und demselben Schema fortgesetzt; in späteren Zyklen können G-CSF oder GM-CSF in Betracht gezogen werden. Eine Lymphopenie vom Grad 3 oder 4 erfordert keine Unterbrechung.
• Neutropenie mit AVD oder CHP: Eine primäre G-CSF-Prophylaxe wird ab der ersten Dosis empfohlen, und Dosis und Schema werden unverändert fortgeführt.
• Blutbild mit BrECADD: Die Behandlung wird ausgesetzt, wenn die Werte unter die in der Fachinformation genannten Schwellenwerte fallen, bis zur Erholung, und kann dann mit einer reduzierten Dosis von 1,2 mg/kg (maximal 120 mg) alle 3 Wochen wieder aufgenommen werden. Die Kombinationspartner werden nach einem Zyklus mit bestimmten Ereignissen (zum Beispiel Leukopenie über mehr als 4 Tage, Thrombozytopenie, Infektion vom Grad 4 oder andere Toxizität vom Grad 4 oder eine Verzögerung von mehr als 2 Wochen bis zur Erholung des Blutbilds) um eine Dosisstufe reduziert und auf die niedrigste Stufe, wenn die Ereignisse in zwei aufeinanderfolgenden Zyklen auftreten.
• Periphere Neuropathie unter Monotherapie: Bei Grad 1 ist keine Änderung erforderlich. Bei Grad 2 oder 3 wird die Dosis ausgesetzt, bis eine Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangswert eingetreten ist, und dann mit 1,2 mg/kg (maximal 120 mg) alle 3 Wochen neu begonnen. Grad 4: Abbruch der Behandlung.
• Periphere Neuropathie bei Kombinationen: Jedes Schema hat eigene Stufen (zum Beispiel erfordert bei AVD Grad 2 eine Reduktion auf 0,9 mg/kg, maximal 90 mg, alle 2 Wochen). Grad 4 erfordert bei jedem Schema den Abbruch.

Besondere Patientengruppen

• Nierenfunktionsstörung: Unter Monotherapie beträgt die Anfangsdosis bei schwerer Funktionsstörung 1,2 mg/kg alle 3 Wochen, mit engmaschiger Überwachung. In Kombination mit Chemotherapie sollte die Anwendung bei schwerer Funktionsstörung vermieden werden (keine Studienerfahrung bei einem Serumkreatinin von 2,0 mg/dl oder mehr oder einer Kreatinin-Clearance von 40 ml/min oder weniger).
• Leberfunktionsstörung: Unter Monotherapie beträgt die Anfangsdosis 1,2 mg/kg alle 3 Wochen, mit engmaschiger Überwachung. In Kombination erfordert eine leichte Funktionsstörung eine Anfangsdosis von 0,9 mg/kg alle 2 Wochen mit AVD oder 1,2 mg/kg alle 3 Wochen mit CHP; bei mittelgradiger oder schwerer Funktionsstörung sollte die Anwendung mit Chemotherapie vermieden werden.
• Ältere Patienten: Dieselbe Dosierung wie bei anderen Erwachsenen. Die Sicherheit und Wirksamkeit im Rahmen von BrECADD sind bei Patienten im Alter von 60 Jahren und älter nicht erwiesen.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei unter 18-Jährigen sind nicht erwiesen. Die Fachinformation beschreibt die verfügbaren Daten, aber es kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden.

Rückverfolgbarkeit

Da es sich um ein biologisches Arzneimittel handelt, sollten Name und Chargenbezeichnung jeder verabreichten Dosis eindeutig dokumentiert werden.

Progressive multifokale Leukoenzephalopathie

Die Reaktivierung des John-Cunningham-Virus (JCV) kann bei behandelten Patienten eine PML verursachen, eine seltene und oft tödlich verlaufende demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems. Fälle wurden bei Personen berichtet, die zuvor mehrere Chemotherapieschemata erhalten hatten. Die Patienten sollten engmaschig auf neue oder sich verschlechternde neurologische, kognitive oder verhaltensbezogene Anzeichen und Symptome überwacht werden, von denen einige dem Patienten möglicherweise nicht auffallen. Die Behandlung wird bei jedem Verdachtsfall ausgesetzt. Die Abklärung kann eine neurologische Konsultation, eine Gadolinium-verstärkte MRT des Gehirns und eine Untersuchung der Zerebrospinalflüssigkeit auf JCV-DNA mittels PCR oder eine Hirnbiopsie umfassen; eine negative PCR schließt eine PML nicht aus. Die Behandlung wird dauerhaft abgebrochen, wenn eine PML bestätigt wird.

Periphere Neuropathie

Eine periphere sensorische und motorische Neuropathie gehört zu den häufigsten Toxizitäten (siehe Nebenwirkungen). Die Patienten sollten dem behandelnden Team neue oder sich verschlechternde Taubheitsgefühle, Kribbeln, Schmerzen oder Schwäche melden. Eine neue oder sich verschlechternde Neuropathie wird je nach Grad durch Verzögerung einer Dosis, Dosisreduktion oder Abbruch der Behandlung behandelt (siehe Verabreichung und Dosierung).

Neutropenie und Infektionen

Es kann eine schwere und anhaltende (1 Woche oder länger) Neutropenie auftreten, die das Risiko für schwere Infektionen erhöhen kann. Vor jeder Dosis wird das Blutbild kontrolliert. Es wurde über schwerwiegende und opportunistische Infektionen berichtet, darunter Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis oder septischer Schock (mit tödlichem Ausgang), Herpes zoster, Cytomegalovirus-Reaktivierung, Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie und orale Candidiasis. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig darauf überwacht werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Es wurde über sofortige und verzögerte infusionsbedingte Reaktionen sowie anaphylaktische Reaktionen berichtet. Die Patienten werden während und nach jeder Infusion engmaschig beobachtet. Tritt eine anaphylaktische Reaktion auf, wird die Infusion sofort und dauerhaft abgebrochen und eine geeignete medizinische Behandlung eingeleitet.

Akute Pankreatitis

Eine akute Pankreatitis, in manchen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde beobachtet. Die Patienten sollten auf neue oder sich verschlechternde Bauchschmerzen überwacht werden. Die Abklärung kann eine Untersuchung, die Bestimmung von Serumamylase und -lipase sowie eine bildgebende Untersuchung des Abdomens umfassen. Die Behandlung wird bei jedem Verdachtsfall ausgesetzt und abgebrochen, wenn die Diagnose bestätigt wird.

Lungentoxizität

Es wurde über Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankung und akutes Atemnotsyndrom berichtet, teils mit tödlichem Ausgang. Ein ursächlicher Zusammenhang wurde nicht nachgewiesen, doch das Risiko kann nicht ausgeschlossen werden. Neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome (zum Beispiel Husten oder Dyspnoe) erfordern eine umgehende Abklärung, und die Dosierung kann während der Abklärung und bis zur Besserung der Symptome ausgesetzt werden. Die gleichzeitige Anwendung mit Bleomycin ist kontraindiziert.

Weitere schwerwiegende Reaktionen

Die Fachinformation führt außerdem Tumorlysesyndrom, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse, DRESS, Hyperglykämie und erhöhte Leberenzyme unter den berichteten Reaktionen auf (siehe Nebenwirkungen).

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und noch 6 Monate danach zwei wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei schwangeren Frauen vor, und Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Brentuximab vedotin sollte in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt; eine schwangere Frau, die eine Behandlung benötigt, sollte deutlich über dieses Risiko aufgeklärt werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Brentuximab vedotin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, und ein Risiko für das Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird entschieden, ob das Stillen abzubrechen ist oder ob die Behandlung abzubrechen oder zu vermeiden ist.
• Fertilität: Tierstudien zeigten eine testikuläre Toxizität, sodass die männliche Fertilität beeinträchtigt sein kann, und MMAE hat aneugene Eigenschaften. Männern wird geraten, vor der Behandlung Spermaproben einfrieren und lagern zu lassen und während der Behandlung sowie bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.

Sonstige Bestandteile

Jede Durchstechflasche enthält etwa 13,2 mg Natrium und etwa 2 mg Polysorbat 80.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Brentuximab vedotin kann einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben, zum Beispiel durch Schwindel.

Adcetris-Durchstechflaschen werden im Kühlschrank bei 2–8 °C gelagert und dürfen nicht eingefroren werden. Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen. Die Kühlkette gilt vom Versand bis zur Verabreichung: Das Arzneimittel bleibt während des Transports und der Lagerung im Krankenhaus bei 2–8 °C. Nach Rekonstitution und Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6 der Fachinformation) sollte die Lösung sofort verwendet werden; die chemische und physikalische Stabilität bei Gebrauch wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen.

4 Jahre für die ungeöffnete, wie oben beschrieben gelagerte Durchstechflasche. Nach Rekonstitution und Verdünnung sollte das Arzneimittel aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden; die Stabilität bei Gebrauch wurde für 24 Stunden bei 2–8 °C nachgewiesen.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (Anhang II B): Die Behandlung wird von einem in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht. Brentuximab vedotin wird im Krankenhaus als Infusion gegeben und daher an das Krankenhaus oder die Klinik geliefert, die es verabreicht, mit Kühlkettenlieferung bei 2–8 °C.