Brentuksymab wedotyny

Brentuksymab wedotyny jest koniugatem przeciwciała z lekiem (ADC). Łączy chimeryczne przeciwciało IgG1 ludzko-mysie skierowane przeciwko CD30, wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego, z antymikrotubularnym środkiem monometyloauristatyną E (MMAE) za pomocą łącznika rozszczepianego przez proteazy. Klasyczny chłoniak Hodgkina, układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (sALCL) i podtypy skórnego chłoniaka T-komórkowego (CTCL), w tym ziarniniak grzybiasty i pierwotny skórny chłoniak anaplastyczny z dużych komórek, mają CD30 na powierzchni swoich komórek nowotworowych, niezależnie od stopnia zaawansowania choroby, linii leczenia lub statusu przeszczepu. Ponieważ CD30 pozostaje obecny w chorobie, która nie odpowiada już na polichemioterapię, stanowi on biologiczne uzasadnienie stosowania w chorobie nawrotowej i opornej na leczenie.

Mechanizm działania

• Celowanie: część przeciwciała wiąże się z CD30 na powierzchni komórki nowotworowej. Kompleks ADC–CD30 jest następnie wchłaniany do komórki i transportowany do przedziału lizosomalnego.
• Uwalnianie MMAE: wewnątrz komórki proteolityczne rozszczepienie łącznika uwalnia MMAE, jedyną określoną substancję czynną.
• Zaburzenie mikrotubul: MMAE wiąże się z tubuliną i niszczy sieć mikrotubul w komórce. Cykl komórkowy zostaje zatrzymany (na przejściu z fazy G2 do mitozy), a komórka z ekspresją CD30 obumiera w wyniku apoptozy.
• Inne funkcje przeciwciała: nie wykluczono udziału innych funkcji związanych z przeciwciałem.
• Elektrofizjologia serca: w otwartym badaniu z udziałem 46 pacjentów z nowotworami hematologicznymi z ekspresją CD30, otrzymujących 1,8 mg/kg, średni odstęp QTc nie wydłużył się o więcej niż 10 ms w stosunku do wartości wyjściowej.

Farmakokinetyka

• Ekspozycja: produkt podaje się we wlewie, więc wchłanianie nie ma zastosowania. Stężenia koniugatu osiągają maksimum pod koniec wlewu lub w jego pobliżu, a następnie maleją w sposób wieloeksponencjalny. Ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki, przy schemacie co 3 tygodnie kumulacja koniugatu jest minimalna lub nie występuje, a stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 21 dni. Po jednorazowej dawce 1,8 mg/kg w badaniu fazy 1 typowe Cmax koniugatu wynosiło około 31,98 µg/ml, a AUC około 79,41 µg × dzień/ml.
• MMAE: MMAE jest głównym metabolitem. Po jednorazowej dawce 1,8 mg/kg mediana Cmax wynosiła około 4,97 ng/ml, AUC około 37,03 ng × dzień/ml, a Tmax około 2 dni. Przy powtarzanym podawaniu ekspozycja na MMAE spada do około 50–80% ekspozycji po pierwszej dawce. W pierwszym cyklu wyższa ekspozycja na MMAE wiązała się z większym bezwzględnym spadkiem liczby neutrofilów.
• Dystrybucja: in vitro 68–82% MMAE wiąże się z białkami osocza ludzkiego; jest mało prawdopodobne, aby wypierała leki silnie wiążące się z białkami lub była przez nie wypierana. MMAE jest substratem glikoproteiny P, ale nie jest jej silnym inhibitorem.
• Metabolizm: metabolizowana jest tylko niewielka część uwolnionej MMAE, głównie w wyniku utleniania z udziałem CYP3A4/5 in vitro. Główny dalszy metabolit jest równie silny, ale jego ekspozycja jest około dziesięć razy mniejsza, więc wnosi niewiele. In vitro MMAE hamuje CYP3A4/5, ale nie inne izoformy CYP, i nie indukuje głównych enzymów CYP450.
• Eliminacja: koniugat ma końcowy okres półtrwania około 4–6 dni. Około 24% MMAE podanej w postaci koniugatu wykryto w moczu i kale w ciągu 7 dni, z czego około 72% w kale, głównie w postaci niezmienionej; wątroba jest głównym szlakiem klirensu MMAE. Przy dawce 1,2 mg/kg co 2 tygodnie (schemat AVD) okresy półtrwania wynosiły około 4–5 dni dla koniugatu i 3–4 dni dla MMAE, a stężenia minimalne w stanie stacjonarnym osiągnięto do cyklu 3.
• Szczególne grupy pacjentów: ekspozycja na MMAE (AUC) była około 2,2 razy większa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. W małym badaniu przy dawce 1,2 mg/kg reakcje stopnia 3 lub wyższego wystąpiły u wszystkich 6 pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, wobec 3 z 8 z prawidłową czynnością wątroby (zmniejszona dawka początkowa — patrz Podawanie i dawkowanie).

Brentuksymab wedotyny jest dopuszczony do stosowania wyłącznie u dorosłych.

• Wcześniej nieleczony chłoniak Hodgkina (z AVD): dorośli z wcześniej nieleczonym chłoniakiem Hodgkina (HL) CD30-dodatnim w stopniu zaawansowania III lub IV, w skojarzeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną (AVD).
• Wcześniej nieleczony chłoniak Hodgkina (z BrECADD): dorośli z wcześniej nieleczonym HL CD30-dodatnim w stopniu zaawansowania IIB z czynnikami ryzyka, III lub IV, w skojarzeniu z etopozydem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, dakarbazyną i deksametazonem (BrECADD).
• Chłoniak Hodgkina ze zwiększonym ryzykiem nawrotu lub progresji: dorośli z HL CD30-dodatnim ze zwiększonym ryzykiem nawrotu lub progresji po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT).
• Nawrotowy lub oporny na leczenie chłoniak Hodgkina: dorośli z nawrotowym lub opornym na leczenie HL CD30-dodatnim (1) po ASCT lub (2) po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, gdy ASCT lub polichemioterapia nie jest opcją leczenia.
• Układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek (sALCL): dorośli z wcześniej nieleczonym sALCL, w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (CHP); oraz dorośli z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL.
• Skórny chłoniak T-komórkowy (CTCL): dorośli z CTCL CD30-dodatnim po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej.

• Nadwrażliwość na brentuksymab wedotyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (kwas cytrynowy jednowodny, cytrynian sodu dwuwodny, α,α-trehaloza dwuwodna, polisorbat 80).
• Jednoczesne stosowanie z bleomycyną, ponieważ to skojarzenie powoduje toksyczność płucną.

Profil bezpieczeństwa wynika z badań klinicznych, programu dla pacjentów imiennych oraz doświadczeń po wprowadzeniu do obrotu. W połączonych danych dotyczących monoterapii najczęstszymi reakcjami (≥10%) były zakażenia, obwodowa neuropatia czuciowa, nudności, zmęczenie, biegunka, gorączka, neutropenia, zakażenie górnych dróg oddechowych, bóle stawów, wysypka, kaszel, wymioty, świąd, obwodowa neuropatia ruchowa, reakcje związane z wlewem, zaparcia, duszność, bóle mięśni, zmniejszenie masy ciała i ból brzucha. Ciężkie działania niepożądane leku wystąpiły u 12% pacjentów otrzymujących monoterapię, a zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia u 24%. W przypadku skojarzeń z chemioterapią (AVD lub CHP) ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 34% pacjentów, najczęściej neutropenia z gorączką (15%), gorączka (5%) i neutropenia (3%), a zdarzenia niepożądane doprowadziły do przerwania leczenia u 10%. Poniższe grupy opisują monoterapię; różnice w terapii skojarzonej zaznaczono.

Bardzo częste (≥1/10): zakażenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, neutropenia, obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowa neuropatia ruchowa, kaszel, duszność, nudności, biegunka, wymioty, zaparcia, ból brzucha, wysypka, świąd, bóle stawów, bóle mięśni, zmęczenie, gorączka, reakcje związane z wlewem, zmniejszenie masy ciała. W przypadku skojarzeń z chemioterapią niedokrwistość, neutropenia z gorączką, zmniejszony apetyt, bezsenność, zawroty głowy, zapalenie jamy ustnej, łysienie, ból kości i ból pleców są również bardzo częste, natomiast świąd i reakcje związane z wlewem są częste.

Częste (≥1/100 do <1/10): półpasiec, zapalenie płuc, opryszczka zwykła, kandydoza jamy ustnej, niedokrwistość, małopłytkowość, hiperglikemia, zawroty głowy, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, łysienie, ból pleców, dreszcze. W przypadku skojarzeń z chemioterapią częste są również posocznica lub wstrząs septyczny, świąd i reakcje związane z wlewem.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, bakteriemia gronkowcowa, zakażenie wirusem cytomegalii lub jego reaktywacja, posocznica lub wstrząs septyczny, neutropenia z gorączką, reakcja anafilaktyczna, zespół rozpadu guza, polineuropatia demielinizacyjna, ostre zapalenie trzustki, zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka. W przypadku skojarzeń z chemioterapią niezbyt częste są opryszczka zwykła i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, a także reakcja anafilaktyczna, zespół rozpadu guza, ostre zapalenie trzustki i zespół Stevensa-Johnsona (toksycznej nekrolizy naskórka nie zgłaszano w przypadku skojarzenia).

Częstość nieznana: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS) oraz wynaczynienie w miejscu wlewu (które może powodować zaczerwienienie, ból, obrzęk, pęcherze, złuszczanie lub zapalenie tkanki łącznej w miejscu wlewu lub wokół niego).

Ważne ciężkie reakcje:

• Neuropatia obwodowa: w monoterapii neuropatia występująca w trakcie leczenia wystąpiła u 57% pacjentów (obwodowa neuropatia ruchowa u 13%), z medianą czasu do wystąpienia 12 tygodni. Doprowadziła do przerwania leczenia u 15%, zmniejszenia dawki u 15% i opóźnienia dawki u 16%. W skojarzeniach neuropatia wystąpiła u 67% (AVD) i 52% (CHP) pacjentów, a neuropatia czuciowa u 38,8% przy BrECADD. Wśród pacjentów obserwowanych po leczeniu u większości nastąpiła poprawa lub ustąpienie (82–85% po monoterapii, 86% po AVD).
• Neutropenia: w monoterapii neutropenia stopnia 3 wystąpiła u 13%, a stopnia 4 u 5%. Przy AVD lub CHP neutropenia stopnia 3 wystąpiła u 17%, a stopnia 4 u 41%; neutropenia z gorączką wystąpiła u 20% pacjentów bez pierwotnej profilaktyki G-CSF i u 13% z nią. Przy BrECADD (wszyscy pacjenci z profilaktyką G-CSF) neutropenia z gorączką wystąpiła u 26,5%.
• Zakażenia: ciężkie i oportunistyczne zakażenia wystąpiły u 10% pacjentów otrzymujących monoterapię (posocznica lub wstrząs septyczny u mniej niż 1%) oraz u 15% przy AVD lub CHP (posocznica, posocznica neutropeniczna, wstrząs septyczny lub bakteriemia u 4%). Półpasiec i opryszczka zwykła były najczęstszymi zakażeniami oportunistycznymi.
• Reakcje związane z wlewem: zgłaszane u 12% (monoterapia) i 8% (AVD lub CHP) pacjentów; zgłaszano reakcje anafilaktyczne. Reakcje występowały częściej u pacjentów z utrzymującą się obecnością przeciwciał przeciwko koniugatowi.
• Schemat BrECADD: ciężkie działania niepożądane wystąpiły u 39,4% pacjentów (36,4% przy schemacie porównawczym eBEACOPP), najczęściej neutropenia z gorączką (19,3%), gorączka (3,9%) i neutropenia (3,2%). Ciężkie reakcje ze strony serca wystąpiły u 2,7%.
• Pacjenci w podeszłym wieku: w monoterapii pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na zapalenie płuc, neutropenię i neutropenię z gorączką. W skojarzeniach pacjenci w wieku 60 lat lub starsi mieli więcej ciężkich zdarzeń i modyfikacji dawki, a podeszły wiek był czynnikiem ryzyka neutropenii z gorączką.

Interakcje dotyczą MMAE, czynnego ładunku uwalnianego z koniugatu.

• Silne inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P (na przykład ketokonazol): ekspozycja na MMAE zwiększyła się o około 73% bez zmiany ekspozycji na koniugat, dlatego neutropenia może występować częściej. W razie rozwoju neutropenii należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania w neutropenii (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Silne induktory CYP3A4 (na przykład ryfampicyna): ekspozycja na koniugat nie zmieniła się; ograniczone dane wskazują na niższe stężenia metabolitów MMAE, które udało się zmierzyć.
• Leki metabolizowane przez CYP3A4: badanie z substratem wskaźnikowym CYP3A4 nie wykazało zmiany jego metabolizmu, dlatego nie oczekuje się, aby brentuksymab wedotyny zmieniał ekspozycję na takie leki.
• Bleomycyna: przeciwwskazana, ponieważ jednoczesne stosowanie powoduje toksyczność płucną.
• AVD (doksorubicyna, winblastyna, dakarbazyna) i CHP (cyklofosfamid, doksorubicyna, prednizon): farmakokinetyka koniugatu i MMAE była podobna jak w monoterapii. Brentuksymab wedotyny nie wpływał na ekspozycję na AVD i nie oczekuje się, aby wpływał na ekspozycję na CHP.
• Grejpfrut i ziele dziurawca: grejpfrut hamuje CYP3A4 i może zwiększać stężenia MMAE; ziele dziurawca indukuje CYP3A4 i może je zmniejszać. W przypadku obu zaleca się ostrożność.

Leczenie musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkę oblicza się na podstawie masy ciała (powyżej 100 kg do obliczeń przyjmuje się 100 kg) i podaje we wlewie dożylnym trwającym 30 minut przez oddzielny dostęp. Nie wolno go podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi. Proszek rekonstytuuje się i rozcieńcza przed użyciem (patrz punkt 6.6 SmPC). Przed każdą dawką sprawdza się pełną morfologię krwi, a pacjentów obserwuje się w trakcie wlewu i po jego zakończeniu.

Zalecana dawka

• Wcześniej nieleczony HL z AVD: 1,2 mg/kg w dniach 1 i 15 każdego 28-dniowego cyklu, przez 6 cykli. Zaleca się pierwotną profilaktykę czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) od pierwszej dawki.
• Wcześniej nieleczony HL z BrECADD: 1,8 mg/kg co 3 tygodnie, do 6 cykli. Pierwotną profilaktykę G-CSF należy stosować od dnia 5 każdego cyklu, a profilaktykę antybiotykową 3 razy w tygodniu przez cały czas chemioterapii. Deksametazon przez 4 dni przed pierwszym cyklem jest zalecany u pacjentów w wieku powyżej 40 lat lub według uznania lekarza.
• HL ze zwiększonym ryzykiem nawrotu lub progresji: 1,8 mg/kg co 3 tygodnie, rozpoczynając po dojściu do siebie po ASCT zgodnie z oceną kliniczną, do 16 cykli.
• Nawrotowy lub oporny na leczenie HL lub sALCL: 1,8 mg/kg co 3 tygodnie do progresji choroby lub niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pacjenci, u których osiągnięto stabilizację choroby lub lepszą odpowiedź, otrzymują minimum 8 i do 16 cykli (około 1 roku). W przypadku ponownego leczenia pacjentów, którzy wcześniej odpowiedzieli na leczenie, dawka początkowa wynosi 1,8 mg/kg lub, alternatywnie, ostatnia tolerowana dawka.
• Wcześniej nieleczony sALCL z CHP: 1,8 mg/kg co 3 tygodnie przez 6 do 8 cykli, z zalecaną pierwotną profilaktyką G-CSF od pierwszej dawki.
• CTCL: 1,8 mg/kg co 3 tygodnie, do 16 cykli.
• Chemioterapię skojarzoną podaje się zgodnie z jej własną SmPC; SmPC leku Adcetris wymienia poziomy dawek dla BrECADD.

Modyfikacje dawki

• Neutropenia w monoterapii: stopień 1 lub 2 (neutrofile spadające do 1000/mm³) nie wymaga zmian. Przy stopniu 3 lub 4 (poniżej 1000/mm³) wstrzymuje się podanie dawki do czasu powrotu do stopnia 2 lub wartości wyjściowej, a następnie wznawia się podawanie w tej samej dawce i według tego samego schematu; w kolejnych cyklach można rozważyć G-CSF lub GM-CSF. Limfopenia stopnia 3 lub 4 nie wymaga przerwania leczenia.
• Neutropenia z AVD lub CHP: zaleca się pierwotną profilaktykę G-CSF od pierwszej dawki, a dawkę i schemat kontynuuje się bez zmian.
• Morfologia krwi przy BrECADD: leczenie wstrzymuje się, gdy wartości spadną poniżej progów określonych w SmPC, do czasu ich powrotu, a następnie można je wznowić w zmniejszonej dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 120 mg) co 3 tygodnie. Leki skojarzone zmniejsza się o jeden poziom dawki po cyklu z określonymi zdarzeniami (na przykład leukopenia trwająca dłużej niż 4 dni, małopłytkowość, zakażenie stopnia 4 lub inna toksyczność stopnia 4 albo opóźnienie dłuższe niż 2 tygodnie z powodu odnowy morfologii krwi) oraz do najniższego poziomu, jeśli zdarzenia wystąpią w dwóch kolejnych cyklach.
• Neuropatia obwodowa w monoterapii: stopień 1 nie wymaga zmian. Przy stopniu 2 lub 3 wstrzymuje się podanie dawki do czasu powrotu do stopnia 1 lub wartości wyjściowej, a następnie wznawia w dawce 1,2 mg/kg (maksymalnie 120 mg) co 3 tygodnie. Stopień 4: przerwać leczenie.
• Neuropatia obwodowa w skojarzeniach: każdy schemat ma własne kroki (na przykład przy AVD stopień 2 wymaga zmniejszenia dawki do 0,9 mg/kg, maksymalnie 90 mg, co 2 tygodnie). Stopień 4 wymaga przerwania leczenia w każdym schemacie.

Szczególne grupy pacjentów

• Zaburzenia czynności nerek: w monoterapii dawka początkowa przy ciężkich zaburzeniach wynosi 1,2 mg/kg co 3 tygodnie, z dokładnym monitorowaniem. W skojarzeniu z chemioterapią należy unikać stosowania przy ciężkich zaburzeniach (brak doświadczenia w badaniach przy stężeniu kreatyniny w surowicy wynoszącym 2,0 mg/dl lub więcej lub klirensie kreatyniny wynoszącym 40 ml/min lub mniej).
• Zaburzenia czynności wątroby: w monoterapii dawka początkowa wynosi 1,2 mg/kg co 3 tygodnie, z dokładnym monitorowaniem. W skojarzeniu łagodne zaburzenia wymagają dawki początkowej 0,9 mg/kg co 2 tygodnie z AVD lub 1,2 mg/kg co 3 tygodnie z CHP; w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach należy unikać stosowania z chemioterapią.
• Osoby w podeszłym wieku: takie samo dawkowanie jak u innych dorosłych. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w ramach BrECADD u pacjentów w wieku 60 lat i starszych.
• Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat. SmPC opisuje dostępne dane, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Identyfikowalność

Ponieważ jest to biologiczny produkt leczniczy, nazwę i numer serii każdej podanej dawki należy wyraźnie odnotować.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Reaktywacja wirusa Johna Cunninghama (JCV) może u leczonych pacjentów powodować PML, rzadką i często śmiertelną chorobę demielinizacyjną ośrodkowego układu nerwowego. Przypadki zgłaszano u osób, które wcześniej otrzymały wiele schematów chemioterapii. Pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, poznawczych lub behawioralnych, z których niektórych pacjent może nie zauważać. Leczenie wstrzymuje się w każdym przypadku podejrzenia. Ocena może obejmować konsultację neurologiczną, rezonans magnetyczny mózgu z kontrastem gadolinowym oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA JCV metodą PCR lub biopsję mózgu; ujemny wynik PCR nie wyklucza PML. Leczenie przerywa się na stałe, jeśli PML zostanie potwierdzona.

Neuropatia obwodowa

Obwodowa neuropatia czuciowa i ruchowa należy do najczęstszych toksyczności (patrz Działania niepożądane). Pacjenci powinni zgłaszać zespołowi prowadzącemu leczenie nowe lub nasilające się drętwienie, mrowienie, ból lub osłabienie. Nowa lub nasilająca się neuropatia jest leczona przez opóźnienie dawki, jej zmniejszenie lub przerwanie leczenia, w zależności od stopnia (patrz Podawanie i dawkowanie).

Neutropenia i zakażenia

Może wystąpić ciężka i przedłużająca się (1 tydzień lub dłużej) neutropenia, która może zwiększać ryzyko ciężkiego zakażenia. Morfologię krwi sprawdza się przed każdą dawką. Zgłaszano ciężkie i oportunistyczne zakażenia, w tym zapalenie płuc, bakteriemię gronkowcową, posocznicę lub wstrząs septyczny (ze skutkiem śmiertelnym), półpasiec, reaktywację wirusa cytomegalii, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci i kandydozę jamy ustnej. Pacjentów należy w trakcie leczenia uważnie monitorować pod ich kątem.

Reakcje związane z wlewem

Zgłaszano natychmiastowe i opóźnione reakcje związane z wlewem oraz reakcje anafilaktyczne. Pacjentów obserwuje się uważnie w trakcie każdego wlewu i po jego zakończeniu. W razie wystąpienia reakcji anafilaktycznej wlew przerywa się natychmiast i na stałe oraz stosuje odpowiednie leczenie.

Ostre zapalenie trzustki

Obserwowano ostre zapalenie trzustki, czasem śmiertelne. Pacjentów należy monitorować pod kątem nowego lub nasilającego się bólu brzucha. Ocena może obejmować badanie, oznaczenie amylazy i lipazy w surowicy oraz badania obrazowe jamy brzusznej. Leczenie wstrzymuje się w każdym przypadku podejrzenia i przerywa, jeśli rozpoznanie zostanie potwierdzone.

Toksyczność płucna

Zgłaszano pneumonitis, śródmiąższową chorobę płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej, w niektórych przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Nie ustalono związku przyczynowego, ale nie można wykluczyć ryzyka. Nowe lub nasilające się objawy ze strony układu oddechowego (na przykład kaszel lub duszność) wymagają szybkiej oceny, a dawkowanie można wstrzymać na czas oceny i do poprawy objawów. Jednoczesne stosowanie z bleomycyną jest przeciwwskazane.

Inne ciężkie reakcje

SmPC wymienia również zespół rozpadu guza, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka, DRESS, hiperglikemię i zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych wśród zgłaszanych reakcji (patrz Działania niepożądane).

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozrodczość. Brentuksymabu wedotyny nie należy stosować w ciąży, chyba że korzyść dla matki przeważa nad możliwym ryzykiem dla płodu; kobietę w ciąży, która wymaga leczenia, należy wyraźnie poinformować o tym ryzyku.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy brentuksymab wedotyny lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia. Podejmuje się decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie lub go uniknąć.
• Płodność: badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla jąder, więc płodność mężczyzn może być zaburzona, a MMAE ma właściwości aneugenne. Mężczyznom zaleca się zamrożenie i przechowanie próbek nasienia przed leczeniem oraz powstrzymanie się od płodzenia dzieci w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po ostatniej dawce.

Substancje pomocnicze

Każda fiolka zawiera około 13,2 mg sodu i około 2 mg polisorbatu 80.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Brentuksymab wedotyny może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, na przykład z powodu zawrotów głowy.

Fiolki leku Adcetris przechowuje się w lodówce w temperaturze 2–8 °C i nie wolno ich zamrażać. Fiolkę przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Łańcuch chłodniczy obowiązuje od wysyłki do podania: produkt pozostaje w temperaturze 2–8 °C podczas transportu i przechowywania w szpitalu. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6 SmPC) roztwór należy zużyć natychmiast; stabilność chemiczną i fizyczną w czasie stosowania wykazano przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

4 lata dla nieotwartej fiolki przechowywanej w opisany powyżej sposób. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu, z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt należy zużyć natychmiast; stabilność w czasie stosowania wykazano przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C.

Wydawany wyłącznie na receptę (Rx), na ograniczoną receptę lekarską (Aneks II B): leczenie rozpoczyna i nadzoruje lekarz doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Brentuksymab wedotyny podaje się we wlewie w szpitalu, dlatego jest dostarczany do szpitala lub przychodni, które go podają, z dostawą w łańcuchu chłodniczym w temperaturze 2–8 °C.