Brentuximab vedotin

Brentuximab vedotin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC). Lega un anticorpo IgG1 chimerico umano–murino diretto contro CD30, prodotto in cellule ovariche di criceto cinese, all’agente antimicrotubuli monometil auristatina E (MMAE) mediante un linker scindibile da proteasi. Il linfoma di Hodgkin classico, il linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico (sALCL) e i sottotipi di linfoma cutaneo a cellule T (CTCL), compresi la micosi fungoide e il linfoma anaplastico a grandi cellule cutaneo primario, presentano CD30 sulla superficie delle loro cellule maligne, indipendentemente dallo stadio della malattia, dalla linea di terapia o dallo stato del trapianto. Poiché CD30 rimane presente nella malattia che non risponde più alla polichemioterapia, costituisce il razionale biologico per l’uso nella malattia recidivante e refrattaria.

Meccanismo d’azione

• Riconoscimento del bersaglio: la componente anticorpale si lega a CD30 sulla superficie della cellula tumorale. Il complesso ADC–CD30 viene quindi internalizzato nella cellula e trasportato nel compartimento lisosomiale.
• Rilascio di MMAE: all’interno della cellula, la scissione proteolitica del linker libera la MMAE, l’unica specie attiva definita.
• Interruzione dei microtubuli: la MMAE si lega alla tubulina e distrugge la rete di microtubuli della cellula. Il ciclo cellulare si arresta (alla transizione dalla fase G2 alla mitosi) e la cellula che esprime CD30 muore per apoptosi.
• Altre funzioni dell’anticorpo: non è stato escluso un contributo di altre funzioni associate all’anticorpo.
• Elettrofisiologia cardiaca: in uno studio in aperto su 46 pazienti con neoplasie ematologiche che esprimevano CD30, trattati con 1,8 mg/kg, l’intervallo QTc medio non è aumentato di più di 10 ms rispetto al basale.

Farmacocinetica

• Esposizione: il medicinale viene infuso, pertanto l’assorbimento non è applicabile. Le concentrazioni del coniugato raggiungono il picco alla fine dell’infusione o in prossimità di essa e poi diminuiscono con andamento multiesponenziale. L’esposizione è approssimativamente proporzionale alla dose, l’accumulo del coniugato è minimo o assente con lo schema ogni 3 settimane e lo stato stazionario viene raggiunto entro 21 giorni. Dopo una singola dose di 1,8 mg/kg in uno studio di fase 1, la Cmax tipica del coniugato è stata di circa 31,98 µg/ml e l’AUC di circa 79,41 µg × giorno/ml.
• MMAE: la MMAE è il principale metabolita. Dopo una singola dose di 1,8 mg/kg, la Cmax mediana è stata di circa 4,97 ng/ml, l’AUC di circa 37,03 ng × giorno/ml e il Tmax di circa 2 giorni. Con dosi ripetute l’esposizione alla MMAE scende a circa il 50–80% dell’esposizione dopo la prima dose. Nel primo ciclo, una maggiore esposizione alla MMAE si associava a una maggiore riduzione assoluta della conta dei neutrofili.
• Distribuzione: in vitro, il 68–82% della MMAE è legato alle proteine plasmatiche umane; è improbabile che sposti, o sia spostata da, medicinali altamente legati alle proteine. La MMAE è un substrato della glicoproteina P ma non ne è un potente inibitore.
• Metabolismo: solo una piccola frazione della MMAE rilasciata viene metabolizzata, principalmente per ossidazione mediata da CYP3A4/5 in vitro. Il principale ulteriore metabolita è ugualmente potente, ma la sua esposizione è circa dieci volte inferiore, per cui contribuisce poco. In vitro, la MMAE inibisce CYP3A4/5 ma nessun’altra isoforma del CYP, e non induce i principali enzimi del CYP450.
• Eliminazione: il coniugato ha un’emivita terminale di circa 4–6 giorni. Circa il 24% della MMAE somministrata come parte del coniugato è stato recuperato nelle urine e nelle feci nell’arco di 7 giorni, circa il 72% di esso nelle feci e in gran parte immodificato; il fegato è la principale via di clearance della MMAE. Con 1,2 mg/kg ogni 2 settimane (schema AVD), le emivite sono state di circa 4–5 giorni per il coniugato e di 3–4 giorni per la MMAE, e le concentrazioni minime allo stato stazionario sono state raggiunte entro il ciclo 3.
• Popolazioni speciali: l’esposizione alla MMAE (AUC) è stata circa 2,2 volte superiore nei pazienti con compromissione epatica rispetto a quelli con funzione epatica normale. In un piccolo studio a 1,2 mg/kg, reazioni di grado 3 o superiore si sono verificate in tutti i 6 pazienti con compromissione epatica moderata o grave, contro 3 su 8 con funzione epatica normale (per la dose iniziale ridotta vedere Somministrazione e posologia).

Brentuximab vedotin è autorizzato solo negli adulti.

• Linfoma di Hodgkin non trattato in precedenza (con AVD): adulti con linfoma di Hodgkin (HL) CD30-positivo di stadio III o IV non trattato in precedenza, in associazione a doxorubicina, vinblastina e dacarbazina (AVD).
• Linfoma di Hodgkin non trattato in precedenza (con BrECADD): adulti con HL CD30-positivo non trattato in precedenza, di stadio IIB con fattori di rischio, di stadio III o di stadio IV, in associazione a etoposide, ciclofosfamide, doxorubicina, dacarbazina e desametasone (BrECADD).
• Linfoma di Hodgkin con aumentato rischio di recidiva o progressione: adulti con HL CD30-positivo con aumentato rischio di recidiva o progressione dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).
• Linfoma di Hodgkin recidivante o refrattario: adulti con HL CD30-positivo recidivante o refrattario (1) dopo ASCT, o (2) dopo almeno due terapie precedenti quando l’ASCT o la polichemioterapia non rappresentano un’opzione terapeutica.
• Linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico (sALCL): adulti con sALCL non trattato in precedenza, in associazione a ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CHP); e adulti con sALCL recidivante o refrattario.
• Linfoma cutaneo a cellule T (CTCL): adulti con CTCL CD30-positivo dopo almeno una precedente terapia sistemica.

• Ipersensibilità a brentuximab vedotin o a uno qualsiasi degli eccipienti (acido citrico monoidrato, sodio citrato diidrato, α,α-trealosio diidrato, polisorbato 80).
• Uso concomitante con bleomicina, perché l’associazione causa tossicità polmonare.

Il profilo di sicurezza deriva da studi clinici, da un programma per pazienti nominali e dall’esperienza post-marketing. Nei dati aggregati della monoterapia, le reazioni più frequenti (≥10%) sono state infezioni, neuropatia sensoriale periferica, nausea, affaticamento, diarrea, piressia, neutropenia, infezione delle vie respiratorie superiori, artralgia, eruzione cutanea, tosse, vomito, prurito, neuropatia motoria periferica, reazioni correlate all’infusione, stipsi, dispnea, mialgia, peso diminuito e dolore addominale. Reazioni avverse gravi al farmaco si sono verificate nel 12% dei pazienti in monoterapia e gli eventi avversi hanno portato all’interruzione nel 24%. Con le associazioni con chemioterapia (AVD o CHP), reazioni avverse gravi si sono verificate nel 34% dei pazienti, più spesso neutropenia febbrile (15%), piressia (5%) e neutropenia (3%), e gli eventi avversi hanno portato all’interruzione nel 10%. I gruppi seguenti descrivono la monoterapia; le differenze nella terapia di associazione sono indicate.

Molto comuni (≥1/10): infezione, infezione delle vie respiratorie superiori, neutropenia, neuropatia sensoriale periferica, neuropatia motoria periferica, tosse, dispnea, nausea, diarrea, vomito, stipsi, dolore addominale, eruzione cutanea, prurito, artralgia, mialgia, affaticamento, piressia, reazioni correlate all’infusione, peso diminuito. Con le associazioni con chemioterapia, anemia, neutropenia febbrile, appetito ridotto, insonnia, capogiro, stomatite, alopecia, dolore osseo e dolore dorsale sono anch’essi molto comuni, mentre prurito e reazioni correlate all’infusione sono comuni.

Comuni (≥1/100, <1/10): herpes zoster, polmonite, herpes simplex, candidosi orale, anemia, trombocitopenia, iperglicemia, capogiro, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi aumentate, alopecia, dolore dorsale, brividi. Con le associazioni con chemioterapia, sono comuni anche sepsi o shock settico, prurito e reazioni correlate all’infusione.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): polmonite da Pneumocystis jiroveci, batteriemia stafilococcica, infezione o riattivazione da citomegalovirus, sepsi o shock settico, neutropenia febbrile, reazione anafilattica, sindrome da lisi tumorale, polineuropatia demielinizzante, pancreatite acuta, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica. Con le associazioni con chemioterapia, herpes simplex e polmonite da Pneumocystis jiroveci sono non comuni, così come reazione anafilattica, sindrome da lisi tumorale, pancreatite acuta e sindrome di Stevens-Johnson (la necrolisi epidermica tossica non è stata segnalata nel contesto dell’associazione).

Non nota: leucoencefalopatia multifocale progressiva, reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e stravaso nel sito di infusione (che può causare arrossamento, dolore, gonfiore, formazione di vescicole, esfoliazione o cellulite nel sito di infusione o intorno ad esso).

Reazioni gravi importanti:

• Neuropatia periferica: con la monoterapia, la neuropatia insorta durante il trattamento si è verificata nel 57% dei pazienti (neuropatia motoria periferica nel 13%), con un esordio mediano di 12 settimane. Ha portato a interruzione nel 15%, a riduzione della dose nel 15% e a ritardo della dose nel 16%. Con le associazioni, la neuropatia si è verificata nel 67% (AVD) e nel 52% (CHP) dei pazienti, e la neuropatia sensoriale nel 38,8% con BrECADD. Tra i pazienti seguiti dopo il trattamento, la maggior parte ha avuto miglioramento o risoluzione (82–85% dopo la monoterapia, 86% dopo AVD).
• Neutropenia: con la monoterapia, la neutropenia di grado 3 si è verificata nel 13% e di grado 4 nel 5%. Con AVD o CHP, il grado 3 si è verificato nel 17% e il grado 4 nel 41%; la neutropenia febbrile si è verificata nel 20% dei pazienti senza profilassi primaria con G-CSF e nel 13% con essa. Con BrECADD (tutti i pazienti in profilassi con G-CSF), la neutropenia febbrile si è verificata nel 26,5%.
• Infezioni: infezioni gravi e opportunistiche si sono verificate nel 10% dei pazienti in monoterapia (sepsi o shock settico in meno dell’1%) e nel 15% con AVD o CHP (sepsi, sepsi neutropenica, shock settico o batteriemia nel 4%). Herpes zoster e herpes simplex sono state le infezioni opportunistiche più comuni.
• Reazioni correlate all’infusione: segnalate nel 12% (monoterapia) e nell’8% (AVD o CHP) dei pazienti; sono state segnalate reazioni anafilattiche. Le reazioni erano più frequenti nei pazienti con anticorpi anti-coniugato persistentemente positivi.
• Schema BrECADD: reazioni avverse gravi si sono verificate nel 39,4% dei pazienti (36,4% con il comparatore eBEACOPP), più spesso neutropenia febbrile (19,3%), piressia (3,9%) e neutropenia (3,2%). Reazioni cardiache gravi si sono verificate nel 2,7%.
• Pazienti anziani: in monoterapia, i pazienti anziani possono essere più suscettibili a polmonite, neutropenia e neutropenia febbrile. Con le associazioni, i pazienti di età pari o superiore a 60 anni hanno presentato più eventi gravi e modifiche della dose, e l’età avanzata era un fattore di rischio per la neutropenia febbrile.

Le interazioni riguardano la MMAE, il payload attivo rilasciato dal coniugato.

• Forti inibitori di CYP3A4 e della glicoproteina P (ad esempio ketoconazolo): l’esposizione alla MMAE è aumentata di circa il 73% senza alcuna variazione dell’esposizione al coniugato, pertanto la neutropenia può diventare più frequente. Se si sviluppa neutropenia, seguire le raccomandazioni posologiche per la neutropenia (vedere Somministrazione e posologia).
• Forti induttori di CYP3A4 (ad esempio rifampicina): l’esposizione al coniugato non è cambiata; dati limitati suggeriscono concentrazioni più basse dei metaboliti della MMAE che è stato possibile misurare.
• Medicinali metabolizzati da CYP3A4: uno studio con un substrato sonda di CYP3A4 non ha mostrato alcuna variazione del suo metabolismo, pertanto non è atteso che brentuximab vedotin modifichi l’esposizione a tali medicinali.
• Bleomicina: controindicata, perché l’uso concomitante causa tossicità polmonare.
• AVD (doxorubicina, vinblastina, dacarbazina) e CHP (ciclofosfamide, doxorubicina, prednisone): la farmacocinetica del coniugato e della MMAE è risultata simile a quella in monoterapia. Brentuximab vedotin non ha influenzato l’esposizione ad AVD e non è atteso che influenzi l’esposizione a CHP.
• Pompelmo ed erba di San Giovanni: il pompelmo inibisce CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni di MMAE; l’erba di San Giovanni induce CYP3A4 e può ridurle. Si raccomanda cautela con entrambi.

Il trattamento deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso di agenti antitumorali. La dose viene calcolata in base al peso corporeo (oltre 100 kg, per il calcolo si utilizzano 100 kg) e infusa per via endovenosa in 30 minuti attraverso una linea dedicata. Non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida o in bolo e non deve essere miscelato con altri medicinali. La polvere viene ricostituita e diluita prima dell’uso (vedere paragrafo 6.6 dell’RCP). L’emocromo completo viene controllato prima di ogni dose e i pazienti vengono osservati durante e dopo l’infusione.

Dose raccomandata

• HL non trattato in precedenza con AVD: 1,2 mg/kg nei giorni 1 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni, per 6 cicli. Si raccomanda la profilassi primaria con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) fin dalla prima dose.
• HL non trattato in precedenza con BrECADD: 1,8 mg/kg ogni 3 settimane, fino a 6 cicli. La profilassi primaria con G-CSF deve essere somministrata dal giorno 5 di ogni ciclo e la profilassi antibiotica 3 volte alla settimana durante tutta la chemioterapia. Il desametasone per 4 giorni prima del primo ciclo è raccomandato per i pazienti di età superiore a 40 anni o a discrezione del medico.
• HL con aumentato rischio di recidiva o progressione: 1,8 mg/kg ogni 3 settimane, iniziando dopo il recupero dall’ASCT secondo il giudizio clinico, fino a 16 cicli.
• HL o sALCL recidivante o refrattario: 1,8 mg/kg ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti che raggiungono una malattia stabile o migliore ricevono un minimo di 8 e fino a 16 cicli (circa 1 anno). Per il ritrattamento di pazienti che avevano risposto in precedenza, la dose iniziale è di 1,8 mg/kg oppure, in alternativa, l’ultima dose tollerata.
• sALCL non trattato in precedenza con CHP: 1,8 mg/kg ogni 3 settimane per un numero di cicli da 6 a 8, con profilassi primaria con G-CSF raccomandata fin dalla prima dose.
• CTCL: 1,8 mg/kg ogni 3 settimane, fino a 16 cicli.
• La chemioterapia di associazione viene somministrata come indicato nel relativo RCP; l’RCP di Adcetris riporta i livelli di dose di BrECADD.

Aggiustamenti della dose

• Neutropenia in monoterapia: il grado 1 o 2 (neutrofili scesi fino a 1.000/mm³) non richiede modifiche. Per il grado 3 o 4 (inferiore a 1.000/mm³), la dose viene sospesa fino al recupero al grado 2 o al basale, quindi si riprende con la stessa dose e lo stesso schema; nei cicli successivi si possono considerare G-CSF o GM-CSF. La linfopenia di grado 3 o 4 non richiede interruzione.
• Neutropenia con AVD o CHP: si raccomanda la profilassi primaria con G-CSF fin dalla prima dose e la dose e lo schema proseguono invariati.
• Emocromo con BrECADD: il trattamento viene sospeso quando le conte scendono sotto le soglie dell’RCP, fino al recupero, e può poi essere ripreso a una dose ridotta di 1,2 mg/kg (massimo 120 mg) ogni 3 settimane. I farmaci associati vengono ridotti di un livello di dose dopo un ciclo con eventi specifici (ad esempio leucopenia per più di 4 giorni, trombocitopenia, infezione di grado 4 o altra tossicità di grado 4, o un ritardo di più di 2 settimane per il recupero dell’emocromo) e al livello più basso se gli eventi si verificano in due cicli successivi.
• Neuropatia periferica in monoterapia: il grado 1 non richiede modifiche. Per il grado 2 o 3, la dose viene sospesa fino al recupero al grado 1 o al basale, quindi si riprende a 1,2 mg/kg (massimo 120 mg) ogni 3 settimane. Grado 4: interrompere.
• Neuropatia periferica con le associazioni: ogni schema ha le proprie fasi (ad esempio, con AVD, il grado 2 richiede una riduzione a 0,9 mg/kg, massimo 90 mg, ogni 2 settimane). Il grado 4 richiede l’interruzione in ogni schema.

Popolazioni speciali

• Compromissione renale: in monoterapia, la dose iniziale nella compromissione grave è di 1,2 mg/kg ogni 3 settimane, con attento monitoraggio. In associazione a chemioterapia, l’uso deve essere evitato nella compromissione grave (nessuna esperienza negli studi con creatinina sierica di 2,0 mg/dl o più, o clearance della creatinina di 40 ml/min o meno).
• Compromissione epatica: in monoterapia, la dose iniziale è di 1,2 mg/kg ogni 3 settimane, con attento monitoraggio. In associazione, la compromissione lieve richiede una dose iniziale di 0,9 mg/kg ogni 2 settimane con AVD o di 1,2 mg/kg ogni 3 settimane con CHP; l’uso con chemioterapia deve essere evitato nella compromissione moderata o grave.
• Anziani: stessa posologia degli altri adulti. La sicurezza e l’efficacia come parte di BrECADD non sono state stabilite nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. L’RCP descrive i dati disponibili ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione posologica.

Tracciabilità

Poiché si tratta di un medicinale biologico, il nome e il numero di lotto di ogni dose somministrata devono essere registrati con chiarezza.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

La riattivazione del virus John Cunningham (JCV) può causare PML, una malattia demielinizzante del sistema nervoso centrale rara e spesso fatale, nei pazienti trattati. Sono stati segnalati casi in persone che avevano ricevuto numerosi regimi chemioterapici precedenti. I pazienti devono essere monitorati attentamente per la comparsa di segni e sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento, alcuni dei quali il paziente può non avvertire. Il trattamento viene sospeso in ogni caso sospetto. La valutazione può comprendere una consulenza neurologica, una risonanza magnetica cerebrale con gadolinio e l’analisi del liquido cerebrospinale per la ricerca del DNA di JCV mediante PCR oppure una biopsia cerebrale; una PCR negativa non esclude la PML. Il trattamento viene interrotto definitivamente se la PML è confermata.

Neuropatia periferica

La neuropatia periferica sensoriale e motoria è tra le tossicità più frequenti (vedere Effetti indesiderati). I pazienti devono riferire al team curante intorpidimento, formicolio, dolore o debolezza nuovi o in peggioramento. Una neuropatia nuova o in peggioramento viene gestita ritardando una dose, riducendola o interrompendo il trattamento, a seconda del grado (vedere Somministrazione e posologia).

Neutropenia e infezioni

Può verificarsi neutropenia grave e prolungata (1 settimana o più), che può aumentare il rischio di infezione grave. L’emocromo viene controllato prima di ogni dose. Sono state segnalate infezioni gravi e opportunistiche, tra cui polmonite, batteriemia stafilococcica, sepsi o shock settico (con esito fatale), herpes zoster, riattivazione da citomegalovirus, polmonite da Pneumocystis jiroveci e candidosi orale. I pazienti devono essere monitorati con attenzione durante il trattamento per rilevarle.

Reazioni correlate all’infusione

Sono state segnalate reazioni correlate all’infusione immediate e ritardate e reazioni anafilattiche. I pazienti vengono osservati attentamente durante e dopo ogni infusione. Se si verifica una reazione anafilattica, l’infusione viene interrotta immediatamente e definitivamente e viene somministrato un trattamento medico appropriato.

Pancreatite acuta

È stata osservata pancreatite acuta, talvolta fatale. I pazienti devono essere monitorati per dolore addominale nuovo o in peggioramento. La valutazione può comprendere l’esame obiettivo, amilasi e lipasi sieriche e diagnostica per immagini dell’addome. Il trattamento viene sospeso in ogni caso sospetto e interrotto se la diagnosi è confermata.

Tossicità polmonare

Sono stati segnalati pneumonite, malattia polmonare interstiziale e sindrome da distress respiratorio acuto, alcuni con esito fatale. Non è stato stabilito un nesso causale, ma il rischio non può essere escluso. Sintomi respiratori nuovi o in peggioramento (ad esempio tosse o dispnea) richiedono una valutazione tempestiva e la somministrazione può essere sospesa durante la valutazione e fino al miglioramento dei sintomi. L’uso concomitante con bleomicina è controindicato.

Altre reazioni gravi

L’RCP elenca inoltre sindrome da lisi tumorale, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, DRESS, iperglicemia ed enzimi epatici aumentati tra le reazioni segnalate (vedere Effetti indesiderati).

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare due metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 6 mesi dopo.
• Gravidanza: non ci sono dati nelle donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Brentuximab vedotin non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi il possibile rischio per il feto; una donna in gravidanza che necessita di trattamento deve essere informata chiaramente di tale rischio.
• Allattamento: non è noto se brentuximab vedotin o i suoi metaboliti passino nel latte materno e non si può escludere un rischio per il lattante. Si decide se interrompere l’allattamento oppure interrompere o evitare il trattamento.
• Fertilità: gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità testicolare, per cui la fertilità maschile può essere compromessa, e la MMAE ha proprietà aneugeniche. Si consiglia agli uomini di far congelare e conservare campioni di sperma prima del trattamento e di non procreare durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’ultima dose.

Eccipienti

Ogni flaconcino contiene circa 13,2 mg di sodio e circa 2 mg di polisorbato 80.

Effetti sulla capacità di guidare

Brentuximab vedotin può avere un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, ad esempio a causa di capogiro.

I flaconcini di Adcetris vengono conservati in frigorifero a 2–8 °C e non devono essere congelati. Conservare il flaconcino nella scatola originale per proteggerlo dalla luce. La catena del freddo si applica dalla spedizione alla somministrazione: il prodotto rimane a 2–8 °C durante il trasporto e la conservazione ospedaliera. Dopo ricostituzione e diluizione (vedere paragrafo 6.6 dell’RCP), la soluzione deve essere usata immediatamente; la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C.

4 anni per il flaconcino integro conservato come sopra indicato. Dopo ricostituzione e diluizione, dal punto di vista microbiologico il prodotto deve essere usato immediatamente; la stabilità in uso è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C.

Solo su prescrizione medica (Rx), con prescrizione medica limitativa (Allegato II B): il trattamento è iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di agenti antitumorali. Brentuximab vedotin viene somministrato come infusione in ospedale, pertanto viene fornito all’ospedale o alla clinica che lo somministra, con consegna in catena del freddo a 2–8 °C.