Binimetinib

Binimetinib è un inibitore reversibile, non competitivo con l’ATP, dell’attività chinasica di MEK1 e MEK2 (chinasi 1 e 2 attivate da mitogeni e regolate da segnali extracellulari). Le proteine MEK sono regolatori a monte della via ERK, che promuove la proliferazione cellulare. Nel melanoma e in altri tumori questa via è spesso attivata da forme mutate di BRAF, che attiva MEK. Binimetinib viene sempre somministrato insieme a encorafenib, un inibitore di BRAF.

Meccanismo d’azione

• Inibizione di MEK: binimetinib impedisce l’attivazione di MEK da parte di BRAF e inibisce l’attività chinasica di MEK. In sistemi privi di cellule inibisce MEK1 e MEK2 a concentrazioni (IC50) di 12–46 nM.
• Attività antitumorale: inibisce la crescita di linee cellulari di melanoma con mutazione BRAF V600 e ha effetti antitumorali in modelli animali di melanoma con mutazione BRAF V600.
• Associazione con encorafenib: i due medicinali bloccano due chinasi diverse nella stessa via MAPK (BRAF e MEK), il che determina un’attività antitumorale maggiore rispetto a ciascuno da solo. In modelli murini di melanoma BRAF V600E l’associazione ha inoltre ritardato la comparsa di resistenza.
• Dipendenza dalla mutazione: l’efficacia e la sicurezza dell’associazione sono state stabilite solo nel melanoma con mutazioni BRAF V600E o V600K e nel carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione BRAF V600E. Non deve essere usata nella malattia con BRAF wild-type.

Farmacocinetica

• Assorbimento: rapido, con un tempo mediano al raggiungimento della concentrazione massima di circa 1,5 ore; viene assorbito almeno il 50% di una dose. Con la somministrazione due volte al giorno insieme a encorafenib, lo stato stazionario viene raggiunto entro 15 giorni senza accumulo importante (Cmax media allo stato stazionario 654 ng/ml e AUC 2,35 µg·h/ml nei pazienti con melanoma, da modellizzazione di popolazione). L’esposizione è approssimativamente lineare rispetto alla dose. Un pasto ricco di grassi e ipercalorico ha ridotto la concentrazione massima del 17% senza modificare l’AUC, e un agente che modifica il pH gastrico (rabeprazolo) non ha modificato l’esposizione.
• Distribuzione: circa il 97,2% è legato alle proteine plasmatiche umane in vitro; rapporto sangue/plasma 0,718; volume di distribuzione apparente di circa 374 l.
• Metabolismo: principalmente per glucuronidazione, che rappresenta fino a circa il 61% della sua clearance (UGT1A1). Altre vie sono la N-dealchilazione, l’idrolisi dell’ammide e la perdita di un gruppo etandiolo dalla catena laterale. Circa il 60% della radioattività circolante nel plasma era costituito da binimetinib stesso. In vitro, CYP1A2 e CYP2C19 formano un metabolita attivo che rappresenta meno del 20% dell’esposizione a binimetinib nei pazienti.
• Eliminazione: dopo una singola dose radiomarcata da 45 mg in soggetti sani, in media il 62,3% della radioattività è stato eliminato con le feci e il 31,4% con le urine. L’emivita terminale media è di circa 3,5 ore e la clearance apparente di circa 20,2 l/h.
• Popolazioni speciali: non è raccomandato alcun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, nella compromissione epatica lieve (Child-Pugh A) o nella compromissione renale. Binimetinib non è raccomandato nella compromissione epatica moderata o severa (vedere Somministrazione e posologia).

Binimetinib è usato negli adulti, sempre in associazione con encorafenib.

• Melanoma: melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC): NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E.

La mutazione di BRAF deve essere confermata prima del trattamento (vedere Somministrazione e posologia).

• Ipersensibilità a binimetinib o a uno qualsiasi degli eccipienti.

La sicurezza di binimetinib 45 mg due volte al giorno con encorafenib 450 mg una volta al giorno è stata valutata in 372 pazienti: 274 con melanoma non resecabile o metastatico con mutazione BRAF V600 e 98 con NSCLC avanzato con mutazione BRAF V600E. Le reazioni più comuni (in più del 25% dei pazienti) sono state affaticamento, nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, miopatia e disturbi muscolari, e artralgia. Con encorafenib 300 mg una volta al giorno più binimetinib (257 pazienti con melanoma), le reazioni più comuni sono state affaticamento, nausea e diarrea.

Molto comuni (≥1/10): anemia; neuropatia periferica, capogiro, cefalea; compromissione della vista, distacco dell’epitelio pigmentato retinico; emorragia (sanguinamento in vari siti, comprese emorragie cerebrali, gastrointestinali e delle vie urinarie), ipertensione; dolore addominale, diarrea, vomito, nausea, stipsi; ipercheratosi, eruzione cutanea, cute secca, prurito, alopecia; artralgia, miopatia e disturbi muscolari (compresi mialgia, debolezza muscolare e spasmo muscolare), dolore dorsale, dolore a un arto; piressia, edema periferico, affaticamento; aumento della creatinfosfochinasi ematica, aumento delle transaminasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi.

Comuni (≥1/100, <1/10): carcinoma a cellule squamose cutaneo (compreso il cheratoacantoma), papilloma cutaneo; ipersensibilità (compresi angioedema e orticaria); disgeusia; uveite; disfunzione ventricolare sinistra (compresi riduzione della frazione di eiezione e insufficienza cardiaca); tromboembolia venosa (compresi embolia polmonare e trombosi venosa profonda); colite; fotosensibilità, dermatite acneiforme, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, eritema, pannicolite; insufficienza renale; aumento di creatinina, fosfatasi alcalina, amilasi e lipasi ematiche.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): carcinoma basocellulare, paresi facciale, pancreatite, rabdomiolisi.

Non nota: sindrome da lisi tumorale.

Con encorafenib 300 mg una volta al giorno, alcune reazioni sono rientrate in una categoria di frequenza inferiore rispetto all’associazione da 450 mg: anemia, neuropatia periferica, emorragia, ipertensione e prurito (comuni anziché molto comuni), e colite, aumento dell’amilasi e aumento della lipasi (non comuni anziché comuni).

Le reazioni che richiedono un monitoraggio attivo sono disfunzione ventricolare sinistra, emorragia, disturbi oculari (distacco dell’epitelio pigmentato retinico, occlusione della vena retinica, uveite), aumento della creatinfosfochinasi e rabdomiolisi, ipertensione, tromboembolia venosa, pneumonite o malattia polmonare interstiziale, nuovi tumori della cute e di altro tipo, sindrome da lisi tumorale e alterazioni dei test epatici.

Binimetinib viene eliminato principalmente per glucuronidazione attraverso UGT1A1, perciò il suo profilo di interazioni è limitato, ma alcune associazioni richiedono cautela. Per le interazioni di encorafenib, che viene sempre somministrato con esso, vedere l’RCP di encorafenib.

• Induttori e inibitori di UGT1A1: gli effetti sono improbabili dal punto di vista clinico ma non sono stati testati in uno studio clinico formale. Gli induttori (come rifampicina e fenobarbital) e gli inibitori (come indinavir, atazanavir e sorafenib) devono essere co-somministrati con cautela. Encorafenib è un inibitore reversibile di UGT1A1 relativamente potente, tuttavia non è stata osservata alcuna differenza nell’esposizione a binimetinib quando i due venivano somministrati insieme.
• Induttori di CYP1A2 e della glicoproteina P: gli induttori di CYP1A2 (come carbamazepina e rifampicina) e del trasporto mediato dalla glicoproteina P (come l’erba di San Giovanni o fenitoina) possono ridurre l’esposizione a binimetinib e quindi la sua efficacia.
• Substrati di CYP1A2: binimetinib è un potenziale induttore di CYP1A2; occorre cautela con i substrati sensibili come duloxetina o teofillina.
• Substrati di OAT3: binimetinib è un debole inibitore di OAT3; occorre cautela con i substrati sensibili come pravastatina o ciprofloxacina.
• Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici: il rischio di sanguinamento può essere aumentato.
• Medicinali che riducono l’acidità: un agente che modifica il pH gastrico (rabeprazolo) non ha modificato l’esposizione a binimetinib.
• Alimenti: le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

Il trattamento con binimetinib in associazione con encorafenib deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali. Prima del trattamento, la mutazione BRAF V600E deve essere confermata con un dispositivo medico diagnostico in vitro con marcatura CE destinato a tale scopo oppure, se non è disponibile un dispositivo con marcatura CE, con un altro test validato. L’associazione non deve essere usata nei pazienti con melanoma con BRAF wild-type o NSCLC con BRAF wild-type. Le compresse vengono deglutite intere con acqua, con o senza cibo. Nei pazienti che non riescono a deglutire, le compresse da 15 mg possono essere disperse in un piccolo bicchiere (circa 10 ml) di acqua, succo d’arancia o succo di mela e assunte immediatamente; il bicchiere viene poi risciacquato con circa 10 ml dello stesso liquido, che viene bevuto anch’esso immediatamente.

Dose raccomandata

• 45 mg due volte al giorno, a distanza di circa 12 ore (tre compresse da 15 mg o una compressa da 45 mg ogni volta; dose giornaliera totale 90 mg), insieme a encorafenib, dosato secondo il proprio RCP.
• Il trattamento prosegue fino a quando il paziente non ne trae più beneficio o si verifica una tossicità inaccettabile.

Aggiustamenti della dose per gli effetti indesiderati

• Dose ridotta: 30 mg due volte al giorno. Una riduzione al di sotto di 30 mg due volte al giorno non è raccomandata; se 30 mg due volte al giorno non è tollerata, il trattamento viene interrotto.
• Nuovo aumento della dose: si può considerare il ritorno a 45 mg due volte al giorno se la reazione che ha causato la riduzione è efficacemente controllata. Non è raccomandato se la riduzione è stata dovuta a disfunzione ventricolare sinistra o a qualsiasi tossicità di grado 4.
• Con encorafenib: quando si verifica una tossicità con l’associazione, entrambi i medicinali vengono ridotti, sospesi o interrotti insieme. Le eccezioni in cui viene modificato solo encorafenib sono la sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, l’uveite (compresi irite e iridociclite) e il prolungamento del QTc. Se binimetinib viene sospeso temporaneamente, encorafenib viene ridotto a 300 mg una volta al giorno per quel periodo; se binimetinib viene interrotto definitivamente, encorafenib viene interrotto. Se encorafenib viene sospeso, anche binimetinib viene sospeso, e se encorafenib viene interrotto definitivamente, binimetinib viene interrotto.

Le tabelle dell’RCP stabiliscono le seguenti azioni per reazioni selezionate (classificate secondo NCI CTCAE).

• Eruzione cutanea: grado 2: mantenere la dose; se l’eruzione peggiora o non migliora entro 2 settimane, sospendere fino al grado 0 o 1 e riprendere con la stessa dose (prima comparsa) o con una dose ridotta (grado 2 ricorrente). Grado 3: sospendere fino al grado 0 o 1, poi riprendere con la stessa dose (prima comparsa) o con una dose ridotta (ricorrente). Grado 4: interrompere definitivamente.
• Distacco dell’epitelio pigmentato retinico (sintomatico, grado 2 o 3): sospendere per un massimo di 2 settimane e ripetere il monitoraggio oculare, compresa l’acuità visiva. Se migliora al grado 0 o 1, riprendere con la stessa dose; se migliora al grado 2, riprendere con una dose inferiore; se non migliora al grado 2, interrompere definitivamente. Grado 4 con riduzione dell’acuità visiva, od occlusione della vena retinica: interrompere definitivamente.
• Diminuzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF): per il grado 2, o per una riduzione assoluta asintomatica di oltre il 10% rispetto al basale che sia al di sotto del limite inferiore della norma, valutare la LVEF ogni 2 settimane e sospendere per un massimo di 4 settimane; riprendere con una dose ridotta se la LVEF è tornata al limite inferiore della norma o al di sopra e la riduzione rispetto al basale è del 10% o inferiore, altrimenti interrompere definitivamente. Diminuzione di grado 3 o 4, o disfunzione ventricolare sinistra sintomatica: interrompere definitivamente e valutare la LVEF ogni 2 settimane fino al recupero.
• Aumento della creatinfosfochinasi (CPK) o rabdomiolisi: grado 3 senza sintomi (CPK da oltre 5 fino a 10 volte il limite superiore): mantenere la dose e assicurare una buona idratazione. Grado 4 senza sintomi (oltre 10 volte): sospendere fino al grado 0 o 1, con idratazione. Grado 3 o 4 con sintomi muscolari o compromissione renale: sospendere fino al grado 0 o 1; se si risolve entro 4 settimane riprendere con una dose ridotta, altrimenti interrompere definitivamente.
• Tromboembolia venosa: trombosi venosa profonda o embolia polmonare non complicata fino al grado 3: sospendere; riprendere con una dose ridotta se migliora al grado 0 o 1, altrimenti interrompere definitivamente. Embolia polmonare di grado 4: interrompere definitivamente.
• Alterazioni dei test epatici: grado 2 (AST o ALT da oltre 3 fino a 5 volte il limite superiore): mantenere la dose; se non c’è miglioramento entro 2 settimane, sospendere fino al grado 0 o 1 o al basale, poi riprendere con la stessa dose. Primo grado 3 (AST o ALT oltre 5 volte il limite superiore con bilirubina oltre 2 volte) o primo grado 4 (AST o ALT oltre 20 volte): sospendere per un massimo di 4 settimane e riprendere con una dose ridotta se migliora, altrimenti interrompere definitivamente (per il grado 4, anche l’interruzione definitiva è un’opzione). Grado 3 ricorrente: considerare l’interruzione definitiva. Grado 4 ricorrente: interrompere definitivamente.
• Malattia polmonare interstiziale o pneumonite: grado 2: sospendere per un massimo di 4 settimane e riprendere con una dose ridotta se migliora al grado 0 o 1, altrimenti interrompere definitivamente. Grado 3 o 4: interrompere definitivamente.
• Altre reazioni: grado 2 ricorrente o non tollerabile, o un primo grado 3: sospendere per un massimo di 4 settimane e riprendere con una dose ridotta se migliora al grado 0 o 1 o al basale, altrimenti interrompere definitivamente. Primo grado 4: lo stesso, oppure interruzione definitiva immediata. Grado 3 ricorrente: considerare l’interruzione definitiva. Grado 4 ricorrente: interrompere definitivamente.

Popolazioni speciali

• Anziani: nessun aggiustamento della dose nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Compromissione epatica: nessun aggiustamento della dose nella compromissione lieve (Child-Pugh A). Encorafenib non è raccomandato nella compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) o severa (Child-Pugh C), perciò binimetinib non è raccomandato neppure in questi pazienti.
• Compromissione renale: non è raccomandato alcun aggiustamento della dose.
• Bambini e adolescenti: la sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite; non sono disponibili dati.

Dose dimenticata o vomitata

• Una dose dimenticata non deve essere assunta se mancano meno di 6 ore alla dose successiva.
• Se si verifica vomito dopo una dose, la dose non viene ripetuta; la dose successiva prevista viene assunta come di consueto.

Uso con encorafenib

Binimetinib viene somministrato solo insieme a encorafenib; le avvertenze per encorafenib sono nel suo RCP. I dati sono limitati nei pazienti che hanno avuto una progressione con un inibitore di BRAF, nei quali l’associazione dovrebbe essere meno efficace, e i dati di efficacia sono limitati nei pazienti con metastasi cerebrali.

Disfunzione ventricolare sinistra

Possono verificarsi riduzioni sintomatiche o asintomatiche della frazione di eiezione. La LVEF deve essere valutata con ecocardiogramma o scansione MUGA prima di iniziare binimetinib, 1 mese dopo l’inizio e poi circa ogni 3 mesi o più spesso se clinicamente indicato. La sicurezza non è stata stabilita nei pazienti con LVEF basale inferiore al 50% o inferiore al limite inferiore della norma istituzionale, perciò in essi binimetinib viene usato con cautela. In caso di qualsiasi disfunzione ventricolare sinistra sintomatica, riduzione della LVEF di grado 3 o 4 o riduzione assoluta del 10% o più rispetto al basale, deve essere interrotto e la LVEF valutata ogni 2 settimane fino al recupero.

Disturbi oculari

Possono verificarsi distacco dell’epitelio pigmentato retinico (RPED) e occlusione della vena retinica (RVO), e con l’associazione è stata segnalata uveite (compresi iridociclite e irite). Binimetinib non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di RVO. La sua sicurezza non è stata stabilita nei pazienti con fattori di rischio per RVO, come glaucoma non controllato, pressione oculare elevata, diabete non controllato o anamnesi di sindromi da iperviscosità o ipercoagulabilità, perciò in essi viene usato con cautela. Ad ogni visita ai pazienti viene chiesto se hanno disturbi visivi nuovi o in peggioramento. Sintomi nuovi o in peggioramento, tra cui riduzione della visione centrale, visione offuscata o perdita della vista, richiedono un tempestivo esame oculistico. L’RPED sintomatico viene gestito con sospensione, riduzione della dose o interruzione, e binimetinib viene interrotto definitivamente in caso di RVO. Per l’uveite, vedere l’RCP di encorafenib.

Emorragia

Possono verificarsi emorragie, compresi eventi emorragici maggiori. Il rischio può essere più elevato con la terapia anticoagulante e antiaggregante piastrinica. L’emorragia di grado 3 o superiore viene gestita con sospensione, riduzione della dose o interruzione, secondo l’indicazione clinica.

Aumento della CPK e rabdomiolisi

Si osservano aumenti asintomatici della creatinfosfochinasi, e la rabdomiolisi è stata segnalata in modo non comune. CPK e creatinina devono essere monitorate mensilmente durante i primi 6 mesi e poi secondo l’indicazione clinica, e i pazienti devono mantenere un adeguato apporto di liquidi. È necessaria particolare attenzione nei pazienti con patologie neuromuscolari associate ad aumento della CPK e rabdomiolisi.

Ipertensione

Possono verificarsi ipertensione o peggioramento di un’ipertensione esistente. La pressione arteriosa viene misurata all’inizio e monitorata durante il trattamento, e l’ipertensione viene controllata con la terapia standard. In caso di ipertensione severa, binimetinib viene sospeso temporaneamente finché la pressione arteriosa non è controllata.

Tromboembolia venosa

Può verificarsi tromboembolia venosa, compresa l’embolia polmonare. Binimetinib viene usato con cautela nei pazienti a rischio di tromboembolia venosa o con una storia di tromboembolia venosa. Gli eventi vengono gestiti con sospensione, riduzione della dose o interruzione.

Pneumonite e malattia polmonare interstiziale

Binimetinib viene sospeso nei pazienti con sospetta pneumonite o malattia polmonare interstiziale, per esempio in caso di tosse nuova o progressiva, respiro affannoso, ipossia, opacità reticolari o infiltrati polmonari. Viene interrotto definitivamente se viene diagnosticata una pneumonite o malattia polmonare interstiziale correlata al trattamento.

Nuovi tumori primari

Nuovi tumori primari, della cute e di altre sedi, sono stati osservati con gli inibitori di BRAF e possono verificarsi quando binimetinib viene somministrato con encorafenib.

• Tumori della cute: è stato osservato carcinoma a cellule squamose cutaneo, compreso il cheratoacantoma. Un esame della cute da parte di un dermatologo viene eseguito prima di iniziare, ogni 2 mesi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l’interruzione. Le lesioni sospette vengono rimosse ed esaminate, i pazienti devono segnalare subito qualsiasi nuova lesione cutanea, e binimetinib ed encorafenib vengono proseguiti senza modificare la dose.
• Altri tumori: in base al suo meccanismo, encorafenib può favorire tumori associati all’attivazione di RAS. Prima di iniziare, durante il trattamento e alla fine, secondo quanto clinicamente appropriato, i pazienti vengono sottoposti a esame della testa e del collo, TC del torace e dell’addome, esami anale e pelvico (per le donne) ed emocromi completi. Se si sviluppa un tumore positivo per mutazione di RAS, si deve considerare l’interruzione definitiva di entrambi i medicinali, e i benefici e i rischi vengono valutati con attenzione nei pazienti con un tumore associato a RAS pregresso o concomitante.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale, che può essere fatale, è stata associata a binimetinib somministrato con encorafenib. I fattori di rischio sono un elevato carico tumorale, insufficienza renale cronica, oliguria, disidratazione, ipotensione e urine acide. Questi pazienti vengono monitorati attentamente e trattati tempestivamente, e si deve considerare l’idratazione preventiva.

Alterazioni dei test epatici e compromissione epatica

Possono verificarsi aumenti di AST e ALT. I test epatici vengono controllati prima di iniziare e almeno mensilmente durante i primi 6 mesi, poi secondo l’indicazione clinica, e le alterazioni vengono gestite con sospensione, riduzione della dose o interruzione. Binimetinib viene eliminato principalmente nel fegato per glucuronidazione e non è raccomandato nella compromissione epatica moderata o severa.

Gravidanza, allattamento e fertilità

• Contraccezione: le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 1 mese dopo l’ultima dose.
• Gravidanza: non ci sono dati su donne in gravidanza e gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Binimetinib non è raccomandato in gravidanza né nelle donne in età fertile che non usano contraccezione. Una paziente trattata durante la gravidanza, o che inizia una gravidanza mentre lo assume, deve essere informata del potenziale pericolo per il feto.
• Allattamento: non è noto se binimetinib o il suo metabolita passino nel latte materno, e non si può escludere un rischio per il lattante. Si decide se interrompere l’allattamento o interrompere Mektovi, valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino rispetto al beneficio del trattamento per la madre.
• Fertilità: non esistono dati sull’uomo relativi all’effetto sulla fertilità.

Lattosio

Le compresse di Mektovi contengono lattosio (133,5 mg in ciascuna compressa da 15 mg e 234,9 mg in ciascuna compressa da 45 mg). I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumerle.

Effetto sulla guida

Binimetinib ha un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Sono stati segnalati disturbi visivi, e i pazienti non devono guidare né usare macchinari se hanno disturbi visivi o qualsiasi altra reazione che possa compromettere la loro capacità di farlo.

Le compresse di Mektovi non richiedono alcuna condizione particolare di conservazione. Sono fornite in blister di PVC/PVDC/alluminio: le compresse da 15 mg in confezioni da 84 o 168 compresse (12 per blister) e le compresse da 45 mg in confezioni da 28 o 56 compresse (14 per blister). Non tutte le confezioni possono essere commercializzate.

3 anni. Non usare dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

Solo con prescrizione medica (Rx), su prescrizione di un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali, che deve iniziare e supervisionare il trattamento. Binimetinib viene assunto a casa, perciò viene fornito al paziente o alla clinica che lo ha in cura su prescrizione. Viene usato solo insieme a encorafenib, perciò i due medicinali vengono prescritti e assunti come un unico trattamento, e prima dell’inizio del trattamento una mutazione BRAF V600 deve essere stata confermata con un test validato.