Binimetinib

Binimetinib es un inhibidor reversible, no competitivo con ATP, de la actividad cinasa de MEK1 y MEK2 (cinasas 1 y 2 reguladas por señales extracelulares activadas por mitógenos). Las proteínas MEK son reguladores ascendentes de la vía ERK, que promueve la proliferación celular. En el melanoma y otros cánceres, esta vía suele activarse por formas mutadas de BRAF, que activa MEK. Binimetinib se administra siempre junto con encorafenib, un inhibidor de BRAF.

Mecanismo de acción

• Inhibición de MEK: binimetinib impide la activación de MEK por BRAF e inhibe la actividad cinasa de MEK. En sistemas acelulares inhibe MEK1 y MEK2 a concentraciones (CI50) de 12–46 nM.
• Actividad antitumoral: inhibe el crecimiento de líneas celulares de melanoma con mutación BRAF V600 y tiene efectos antitumorales en modelos animales de melanoma con mutación BRAF V600.
• Combinación con encorafenib: los dos medicamentos bloquean dos cinasas distintas de la misma vía de las MAPK (BRAF y MEK), lo que da una mayor actividad antitumoral que cualquiera de ellos por separado. En modelos de ratón de melanoma con BRAF V600E, la combinación también retrasó la aparición de resistencia.
• Dependencia de la mutación: la eficacia y la seguridad de la combinación solo se han establecido en el melanoma con mutaciones BRAF V600E o V600K y en el cáncer de pulmón no microcítico con una mutación BRAF V600E. No debe utilizarse en la enfermedad con BRAF de tipo natural.

Farmacocinética

• Absorción: rápida, con una mediana del tiempo hasta la concentración máxima de aproximadamente 1,5 horas; se absorbe al menos el 50 % de una dosis. Con la administración dos veces al día junto con encorafenib, el estado estacionario se alcanza en 15 días sin acumulación importante (Cmax media en estado estacionario de 654 ng/ml y AUC de 2,35 µg·h/ml en pacientes con melanoma, según el modelo poblacional). La exposición es aproximadamente lineal con la dosis. Una comida rica en grasas e hipercalórica redujo la concentración máxima un 17 % sin modificar el AUC, y un agente modificador del pH gástrico (rabeprazol) no modificó la exposición.
• Distribución: aproximadamente el 97,2 % se une a las proteínas plasmáticas humanas in vitro; cociente sangre-plasma de 0,718; volumen de distribución aparente de aproximadamente 374 l.
• Metabolismo: principalmente por glucuronidación, que supone hasta aproximadamente el 61 % de su aclaramiento (UGT1A1). Otras vías son la N-desalquilación, la hidrólisis de la amida y la pérdida de un grupo etanodiol de la cadena lateral. Alrededor del 60 % de la radiactividad circulante en el plasma correspondía al propio binimetinib. In vitro, CYP1A2 y CYP2C19 forman un metabolito activo que representa menos del 20 % de la exposición a binimetinib en los pacientes.
• Eliminación: tras una dosis única radiomarcada de 45 mg en sujetos sanos, se eliminó una media del 62,3 % de la radiactividad en las heces y del 31,4 % en la orina. La semivida terminal media es de aproximadamente 3,5 horas y el aclaramiento aparente de aproximadamente 20,2 l/h.
• Poblaciones especiales: no se recomienda ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más, en la insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) ni en la insuficiencia renal. No se recomienda binimetinib en la insuficiencia hepática moderada o grave (véase Administración y posología).

Binimetinib se utiliza en adultos, siempre en combinación con encorafenib.

• Melanoma: melanoma irresecable o metastásico con una mutación BRAF V600.
• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM): CPNM avanzado con una mutación BRAF V600E.

La mutación de BRAF debe confirmarse antes del tratamiento (véase Administración y posología).

• Hipersensibilidad a binimetinib o a alguno de los excipientes.

Se evaluó la seguridad de binimetinib 45 mg dos veces al día con encorafenib 450 mg una vez al día en 372 pacientes: 274 con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600 y 98 con CPNM avanzado con mutación BRAF V600E. Las reacciones más frecuentes (en más del 25 % de los pacientes) fueron fatiga, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal, miopatía y trastornos musculares, y artralgia. Con encorafenib 300 mg una vez al día más binimetinib (257 pacientes con melanoma), las reacciones más frecuentes fueron fatiga, náuseas y diarrea.

Muy frecuentes (≥1/10): anemia; neuropatía periférica, mareo, cefalea; deterioro visual, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina; hemorragia (sangrado en diversas localizaciones, incluidas la hemorragia cerebral, la gastrointestinal y la de las vías urinarias), hipertensión; dolor abdominal, diarrea, vómitos, náuseas, estreñimiento; hiperqueratosis, erupción cutánea, piel seca, prurito, alopecia; artralgia, miopatía y trastornos musculares (incluidos mialgia, debilidad muscular y espasmo muscular), dolor de espalda, dolor en una extremidad; pirexia, edema periférico, fatiga; aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, aumento de las transaminasas, aumento de la gamma-glutamiltransferasa.

Frecuentes (≥1/100 a <1/10): carcinoma epidermoide cutáneo (incluido el queratoacantoma), papiloma cutáneo; hipersensibilidad (incluidos angioedema y urticaria); disgeusia; uveítis; disfunción ventricular izquierda (incluidas la disminución de la fracción de eyección y la insuficiencia cardíaca); tromboembolia venosa (incluidas embolia pulmonar y trombosis venosa profunda); colitis; fotosensibilidad, dermatitis acneiforme, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, eritema, paniculitis; insuficiencia renal; aumento de la creatinina, la fosfatasa alcalina, la amilasa y la lipasa en sangre.

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100): carcinoma basocelular, paresia facial, pancreatitis, rabdomiólisis.

Frecuencia no conocida: síndrome de lisis tumoral.

Con encorafenib 300 mg una vez al día, algunas reacciones se situaron en una categoría de frecuencia inferior a la de la combinación con 450 mg: anemia, neuropatía periférica, hemorragia, hipertensión y prurito (frecuentes en lugar de muy frecuentes), y colitis, aumento de la amilasa y aumento de la lipasa (poco frecuentes en lugar de frecuentes).

Las reacciones que requieren una vigilancia activa son la disfunción ventricular izquierda, la hemorragia, los trastornos oculares (desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, oclusión de la vena retiniana, uveítis), el aumento de la creatina fosfocinasa y la rabdomiólisis, la hipertensión, la tromboembolia venosa, la neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial, los nuevos cánceres de piel y de otro tipo, el síndrome de lisis tumoral y las alteraciones de las pruebas hepáticas.

Binimetinib se aclara principalmente por glucuronidación a través de UGT1A1, por lo que su perfil de interacciones es limitado, pero algunas combinaciones exigen precaución. Para las interacciones de encorafenib, que siempre se administra con él, véase la ficha técnica de encorafenib.

• Inductores e inhibidores de UGT1A1: es improbable que los efectos sean clínicamente relevantes, pero no se han estudiado en un ensayo clínico formal. Los inductores (como rifampicina y fenobarbital) y los inhibidores (como indinavir, atazanavir y sorafenib) deben administrarse conjuntamente con precaución. Encorafenib es un inhibidor reversible de UGT1A1 relativamente potente, aunque no se observó ninguna diferencia en la exposición a binimetinib cuando se administraron juntos.
• Inductores de CYP1A2 y de la glucoproteína P: los inductores de CYP1A2 (como carbamazepina y rifampicina) y del transporte por la glucoproteína P (como la hierba de San Juan o fenitoína) pueden reducir la exposición a binimetinib y, por tanto, su eficacia.
• Sustratos de CYP1A2: binimetinib es un posible inductor de CYP1A2; hay que tener cuidado con los sustratos sensibles, como duloxetina o teofilina.
• Sustratos de OAT3: binimetinib es un inhibidor débil de OAT3; hay que tener cuidado con los sustratos sensibles, como pravastatina o ciprofloxacino.
• Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios: puede aumentar el riesgo de hemorragia.
• Medicamentos que reducen la acidez: un agente modificador del pH gástrico (rabeprazol) no modificó la exposición a binimetinib.
• Alimentos: los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

El tratamiento con binimetinib en combinación con encorafenib debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos. Antes del tratamiento, la mutación BRAF V600E debe confirmarse con un producto sanitario para diagnóstico in vitro con marcado CE destinado a ese fin o, si no se dispone de un producto con marcado CE, con otra prueba validada. La combinación no debe utilizarse en pacientes con melanoma con BRAF de tipo natural ni con CPNM con BRAF de tipo natural. Los comprimidos se tragan enteros con agua, con o sin alimentos. En los pacientes que no pueden tragar, los comprimidos de 15 mg pueden dispersarse en un vaso pequeño (unos 10 ml) de agua, zumo de naranja o zumo de manzana y tomarse de inmediato; después se enjuaga el vaso con unos 10 ml del mismo líquido, que también se bebe de inmediato.

Dosis recomendada

• 45 mg dos veces al día, con un intervalo de aproximadamente 12 horas (tres comprimidos de 15 mg o un comprimido de 45 mg cada vez; dosis diaria total de 90 mg), junto con encorafenib, dosificado según su propia ficha técnica.
• El tratamiento continúa hasta que el paciente deje de beneficiarse o se produzca una toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis por efectos adversos

• Dosis reducida: 30 mg dos veces al día. No se recomienda una reducción por debajo de 30 mg dos veces al día; si no se tolera la dosis de 30 mg dos veces al día, se suspende el tratamiento.
• Reescalada de la dosis: puede considerarse volver a 45 mg dos veces al día si la reacción que causó la reducción está bien controlada. No se recomienda si la reducción se debió a una disfunción ventricular izquierda o a cualquier toxicidad de grado 4.
• Con encorafenib: cuando se produce una toxicidad con la combinación, ambos medicamentos se reducen, se interrumpen o se suspenden a la vez. Las excepciones en las que solo se ajusta encorafenib son el síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, la uveítis (incluidas la iritis y la iridociclitis) y la prolongación del QTc. Si binimetinib se interrumpe temporalmente, encorafenib se reduce a 300 mg una vez al día durante ese tiempo; si binimetinib se suspende de forma definitiva, encorafenib se suspende. Si encorafenib se interrumpe, binimetinib se interrumpe también, y si encorafenib se suspende de forma definitiva, binimetinib se suspende.

Las tablas de la ficha técnica establecen las siguientes actuaciones para reacciones seleccionadas (clasificadas según NCI CTCAE).

• Erupción cutánea: grado 2: mantener la dosis; si la erupción empeora o no mejora en 2 semanas, interrumpir hasta grado 0 o 1 y reanudar con la misma dosis (primera aparición) o con una dosis reducida (grado 2 recurrente). Grado 3: interrumpir hasta grado 0 o 1 y reanudar después con la misma dosis (primera aparición) o con una dosis reducida (recurrente). Grado 4: suspender definitivamente.
• Desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (sintomático, grado 2 o 3): interrumpir durante un máximo de 2 semanas y repetir la vigilancia ocular, incluida la agudeza visual. Si mejora a grado 0 o 1, reanudar con la misma dosis; si mejora a grado 2, reanudar con una dosis menor; si no mejora a grado 2, suspender definitivamente. Grado 4 con disminución de la agudeza visual, u oclusión de la vena retiniana: suspender definitivamente.
• Disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI): en el grado 2, o en una caída absoluta asintomática de más del 10 % respecto al valor basal que queda por debajo del límite inferior de la normalidad, evaluar la FEVI cada 2 semanas e interrumpir durante un máximo de 4 semanas; reanudar con una dosis reducida si la FEVI vuelve a situarse en el límite inferior de la normalidad o por encima y la caída respecto al valor basal es del 10 % o menos; en caso contrario, suspender definitivamente. Disminución de grado 3 o 4, o disfunción ventricular izquierda sintomática: suspender definitivamente y evaluar la FEVI cada 2 semanas hasta la recuperación.
• Aumento de la creatina fosfocinasa (CPK) o rabdomiólisis: grado 3 sin síntomas (CPK por encima de 5 a 10 veces el límite superior): mantener la dosis y asegurar una buena hidratación. Grado 4 sin síntomas (por encima de 10 veces): interrumpir hasta grado 0 o 1, con hidratación. Grado 3 o 4 con síntomas musculares o insuficiencia renal: interrumpir hasta grado 0 o 1; si se resuelve en 4 semanas, reanudar con una dosis reducida; en caso contrario, suspender definitivamente.
• Tromboembolia venosa: trombosis venosa profunda o embolia pulmonar sin complicaciones hasta el grado 3: interrumpir; reanudar con una dosis reducida si mejora a grado 0 o 1; en caso contrario, suspender definitivamente. Embolia pulmonar de grado 4: suspender definitivamente.
• Alteraciones de las pruebas hepáticas: grado 2 (AST o ALT por encima de 3 a 5 veces el límite superior): mantener la dosis; si no hay mejoría en 2 semanas, interrumpir hasta grado 0 o 1 o hasta el valor basal y reanudar después con la misma dosis. Primer grado 3 (AST o ALT por encima de 5 veces el límite superior con bilirrubina por encima de 2 veces) o primer grado 4 (AST o ALT por encima de 20 veces): interrumpir durante un máximo de 4 semanas y reanudar con una dosis reducida si mejora; en caso contrario, suspender definitivamente (para el grado 4, la suspensión definitiva también es una opción). Grado 3 recurrente: considerar la suspensión definitiva. Grado 4 recurrente: suspender definitivamente.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis: grado 2: interrumpir durante un máximo de 4 semanas y reanudar con una dosis reducida si mejora a grado 0 o 1; en caso contrario, suspender definitivamente. Grado 3 o 4: suspender definitivamente.
• Otras reacciones: grado 2 recurrente o intolerable, o un primer grado 3: interrumpir durante un máximo de 4 semanas y reanudar con una dosis reducida si mejora a grado 0 o 1 o al valor basal; en caso contrario, suspender definitivamente. Primer grado 4: lo mismo, o suspensión definitiva inmediata. Grado 3 recurrente: considerar la suspensión definitiva. Grado 4 recurrente: suspender definitivamente.

Poblaciones especiales

• Pacientes de edad avanzada: sin ajuste de dosis en pacientes de 65 años y más.
• Insuficiencia hepática: sin ajuste de dosis en la insuficiencia leve (Child-Pugh A). No se recomienda encorafenib en la insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) ni grave (Child-Pugh C), por lo que tampoco se recomienda binimetinib en estos pacientes.
• Insuficiencia renal: no se recomienda ajustar la dosis.
• Niños y adolescentes: no se han establecido la seguridad ni la eficacia; no hay datos disponibles.

Dosis olvidada o vomitada

• No debe tomarse una dosis olvidada si faltan menos de 6 horas para la siguiente dosis.
• Si se producen vómitos después de una dosis, la dosis no se repite; la siguiente dosis programada se toma como de costumbre.

Uso con encorafenib

Binimetinib solo se administra junto con encorafenib; las advertencias de encorafenib figuran en su propia ficha técnica. Los datos son limitados en los pacientes que han progresado con un inhibidor de BRAF, en los que se espera que la combinación sea menos eficaz, y los datos de eficacia son limitados en los pacientes con metástasis cerebrales.

Disfunción ventricular izquierda

Pueden producirse disminuciones sintomáticas o asintomáticas de la fracción de eyección. La FEVI debe evaluarse mediante ecocardiograma o gammagrafía MUGA antes de iniciar binimetinib, 1 mes después del inicio y, a continuación, aproximadamente cada 3 meses o con mayor frecuencia si está clínicamente indicado. No se ha establecido la seguridad en pacientes cuya FEVI basal es inferior al 50 % o inferior al límite inferior de la normalidad institucional, por lo que binimetinib se utiliza con precaución en ellos. Ante cualquier disfunción ventricular izquierda sintomática, una disminución de la FEVI de grado 3 o 4, o una caída absoluta del 10 % o más respecto al valor basal, debe suspenderse y evaluarse la FEVI cada 2 semanas hasta la recuperación.

Trastornos oculares

Pueden producirse desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (DEPR) y oclusión de la vena retiniana (OVR), y con la combinación se ha notificado uveítis (incluidas iridociclitis e iritis). No se recomienda binimetinib en pacientes con antecedentes de OVR. No se ha establecido su seguridad en pacientes con factores de riesgo de OVR, como glaucoma no controlado, presión ocular elevada, diabetes no controlada o antecedentes de síndromes de hiperviscosidad o hipercoagulabilidad, por lo que se utiliza con precaución en ellos. En cada visita se pregunta a los pacientes por trastornos visuales nuevos o que empeoren. Los síntomas nuevos o que empeoren, incluidos la disminución de la visión central, la visión borrosa o la pérdida de visión, requieren un examen ocular inmediato. El DEPR sintomático se maneja mediante interrupción, reducción de la dosis o suspensión, y binimetinib se suspende definitivamente en caso de OVR. Para la uveítis, véase la ficha técnica de encorafenib.

Hemorragia

Pueden producirse hemorragias, incluidos episodios hemorrágicos graves. El riesgo puede ser mayor con el tratamiento anticoagulante y antiagregante plaquetario. La hemorragia de grado 3 o superior se maneja mediante interrupción, reducción de la dosis o suspensión, según esté clínicamente indicado.

Aumento de la CPK y rabdomiólisis

Se observan aumentos de la creatina fosfocinasa sin síntomas, y se ha notificado rabdomiólisis con poca frecuencia. La CPK y la creatinina deben controlarse mensualmente durante los primeros 6 meses y después según esté clínicamente indicado, y los pacientes deben mantener una ingesta adecuada de líquidos. Se requiere especial cuidado en los pacientes con enfermedades neuromusculares asociadas a aumento de la CPK y rabdomiólisis.

Hipertensión

Puede producirse hipertensión o empeoramiento de una hipertensión existente. La presión arterial se mide al inicio y se vigila durante el tratamiento, y la hipertensión se controla con el tratamiento estándar. En la hipertensión grave, binimetinib se interrumpe temporalmente hasta que la presión arterial esté controlada.

Tromboembolia venosa

Puede producirse tromboembolia venosa, incluida embolia pulmonar. Binimetinib se utiliza con precaución en los pacientes con riesgo de tromboembolia venosa o con antecedentes de esta. Los episodios se manejan mediante interrupción, reducción de la dosis o suspensión.

Neumonitis y enfermedad pulmonar intersticial

Binimetinib se interrumpe en los pacientes con sospecha de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial, por ejemplo con tos nueva o progresiva, falta de aire, hipoxia, opacidades reticulares o infiltrados pulmonares. Se suspende definitivamente si se diagnostica neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial relacionada con el tratamiento.

Nuevos cánceres primarios

Con los inhibidores de BRAF se han observado nuevos cánceres primarios, de la piel y de otras localizaciones, que pueden producirse cuando binimetinib se administra con encorafenib.

• Cánceres de piel: se ha observado carcinoma epidermoide cutáneo, incluido el queratoacantoma. Un dermatólogo realiza una exploración de la piel antes de iniciar el tratamiento, cada 2 meses durante el tratamiento y hasta 6 meses después de suspenderlo. Las lesiones sospechosas se extirpan y se examinan, los pacientes deben comunicar de inmediato cualquier lesión cutánea nueva, y binimetinib y encorafenib se continúan sin cambiar la dosis.
• Otros cánceres: por su mecanismo, encorafenib puede favorecer cánceres asociados a la activación de RAS. Antes de iniciar el tratamiento, durante este y al final, según corresponda clínicamente, los pacientes se someten a una exploración de cabeza y cuello, una TC de tórax y abdomen, exploraciones anal y pélvica (en mujeres) y hemogramas completos. Debe considerarse la suspensión definitiva de ambos medicamentos si aparece un cáncer con mutación de RAS positiva, y se sopesan cuidadosamente los beneficios y los riesgos en los pacientes con un cáncer asociado a RAS previo o concurrente.

Síndrome de lisis tumoral

Se ha asociado el síndrome de lisis tumoral, que puede ser mortal, con binimetinib administrado con encorafenib. Los factores de riesgo son una carga tumoral elevada, insuficiencia renal crónica, oliguria, deshidratación, hipotensión y orina ácida. Estos pacientes se vigilan estrechamente y se tratan con prontitud, y debe considerarse la hidratación preventiva.

Alteraciones de las pruebas hepáticas e insuficiencia hepática

Pueden producirse aumentos de AST y ALT. Las pruebas hepáticas se comprueban antes de iniciar el tratamiento y al menos mensualmente durante los primeros 6 meses, y después según esté clínicamente indicado, y las alteraciones se manejan mediante interrupción, reducción de la dosis o suspensión. Binimetinib se aclara principalmente en el hígado por glucuronidación y no se recomienda en la insuficiencia hepática moderada o grave.

Embarazo, lactancia y fertilidad

• Anticoncepción: las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 1 mes después de la última dosis.
• Embarazo: no hay datos de mujeres embarazadas y los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. No se recomienda binimetinib durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen anticoncepción. A una paciente que sea tratada durante el embarazo, o que se quede embarazada mientras lo toma, se le debe informar del peligro potencial para el feto.
• Lactancia: se desconoce si binimetinib o su metabolito pasan a la leche materna, y no puede excluirse un riesgo para el lactante. Se decide si interrumpir la lactancia o interrumpir Mektovi, sopesando el beneficio de la lactancia para el niño frente al beneficio del tratamiento para la madre.
• Fertilidad: no hay datos en humanos sobre el efecto en la fertilidad.

Lactosa

Los comprimidos de Mektovi contienen lactosa (133,5 mg en cada comprimido de 15 mg y 234,9 mg en cada comprimido de 45 mg). Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomarlos.

Efecto sobre la conducción

Binimetinib tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado alteraciones visuales, y los pacientes no deben conducir ni utilizar máquinas si tienen alteraciones visuales o cualquier otra reacción que pueda afectar a su capacidad para hacerlo.

Los comprimidos de Mektovi no requieren ninguna condición especial de conservación. Se presentan en blísteres de PVC/PVDC/aluminio: los comprimidos de 15 mg en envases de 84 o 168 comprimidos (12 por blíster) y los comprimidos de 45 mg en envases de 28 o 56 comprimidos (14 por blíster). Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Solo con receta médica (Rx), por prescripción de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos, que debe iniciar y supervisar el tratamiento. Binimetinib se toma en casa, por lo que se suministra al paciente o a la clínica que lo trata con receta. Se utiliza únicamente junto con encorafenib, por lo que los dos medicamentos se prescriben y se toman como un único tratamiento, y antes de iniciar el tratamiento debe haberse confirmado una mutación BRAF V600 con una prueba validada.