Binimetinib

Binimetinib ist ein reversibler, ATP-unkompetitiver Inhibitor der Kinaseaktivität von MEK1 und MEK2 (mitogenaktivierte extrazelluläre signalregulierte Kinasen 1 und 2). MEK-Proteine sind vorgeschaltete Regulatoren des ERK-Signalwegs, der die Zellproliferation fördert. Bei Melanomen und anderen Krebserkrankungen wird dieser Signalweg häufig durch mutierte Formen von BRAF eingeschaltet, das MEK aktiviert. Binimetinib wird immer zusammen mit Encorafenib, einem BRAF-Inhibitor, angewendet.

Wirkmechanismus

• MEK-Hemmung: Binimetinib verhindert die Aktivierung von MEK durch BRAF und hemmt die MEK-Kinaseaktivität. In zellfreien Systemen hemmt es MEK1 und MEK2 in Konzentrationen (IC50) von 12–46 nM.
• Antitumoraktivität: Es hemmt das Wachstum von BRAF-V600-mutierten Melanom-Zelllinien und hat in Tiermodellen des BRAF-V600-mutierten Melanoms Antitumorwirkungen.
• Kombination mit Encorafenib: Die beiden Arzneimittel blockieren zwei verschiedene Kinasen im selben MAPK-Signalweg (BRAF und MEK), was eine höhere Antitumoraktivität bewirkt als jedes allein. In Mausmodellen des BRAF-V600E-Melanoms verzögerte die Kombination außerdem das Auftreten einer Resistenz.
• Abhängigkeit von der Mutation: Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination sind nur beim Melanom mit BRAF-V600E- oder V600K-Mutationen und beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600E-Mutation belegt. Sie darf bei Erkrankungen mit BRAF-Wildtyp nicht angewendet werden.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell, mit einer medianen Zeit bis zur Spitzenkonzentration von etwa 1,5 Stunden; mindestens 50 % einer Dosis werden resorbiert. Bei zweimal täglicher Gabe zusammen mit Encorafenib wird der Steady State innerhalb von 15 Tagen ohne wesentliche Akkumulation erreicht (mittlere Cmax im Steady State 654 ng/ml und AUC 2,35 µg·h/ml bei Melanompatienten, aus der Populationsmodellierung). Die Exposition ist annähernd dosislinear. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit senkte die Spitzenkonzentration um 17 %, ohne die AUC zu verändern, und ein den pH-Wert des Magens veränderndes Mittel (Rabeprazol) veränderte die Exposition nicht.
• Verteilung: in vitro etwa 97,2 % an menschliche Plasmaproteine gebunden; Blut-Plasma-Verhältnis 0,718; scheinbares Verteilungsvolumen etwa 374 l.
• Metabolismus: hauptsächlich durch Glucuronidierung, die bis zu etwa 61 % seiner Clearance ausmacht (UGT1A1). Weitere Wege sind N-Dealkylierung, Amidhydrolyse und der Verlust einer Ethandiol-Gruppe von der Seitenkette. Etwa 60 % der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma entfielen auf Binimetinib selbst. In vitro bilden CYP1A2 und CYP2C19 einen aktiven Metaboliten, der bei Patienten weniger als 20 % der Binimetinib-Exposition ausmacht.
• Elimination: Nach einer einzelnen radioaktiv markierten Dosis von 45 mg bei gesunden Probanden wurden im Mittel 62,3 % der Radioaktivität mit den Fäzes und 31,4 % mit dem Urin ausgeschieden. Die mittlere terminale Halbwertszeit beträgt etwa 3,5 Stunden, die scheinbare Clearance etwa 20,2 l/h.
• Spezielle Patientengruppen: Bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter, bei leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) oder bei Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Binimetinib wird bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe Verabreichung und Dosierung).

Binimetinib wird bei Erwachsenen angewendet, immer in Kombination mit Encorafenib.

• Melanom: nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation.
• Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC): fortgeschrittenes NSCLC mit einer BRAF-V600E-Mutation.

Die BRAF-Mutation muss vor der Behandlung bestätigt werden (siehe Verabreichung und Dosierung).

• Überempfindlichkeit gegen Binimetinib oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Sicherheit von Binimetinib 45 mg zweimal täglich mit Encorafenib 450 mg einmal täglich wurde bei 372 Patienten untersucht: 274 mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation und 98 mit fortgeschrittenem NSCLC mit BRAF-V600E-Mutation. Die häufigsten Reaktionen (bei mehr als 25 % der Patienten) waren Müdigkeit, Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Myopathie und Muskelerkrankungen sowie Arthralgie. Mit Encorafenib 300 mg einmal täglich plus Binimetinib (257 Patienten mit Melanom) waren die häufigsten Reaktionen Müdigkeit, Übelkeit und Diarrhö.

Sehr häufig (≥1/10): Anämie; periphere Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen; Sehstörung, Ablösung des retinalen Pigmentepithels; Hämorrhagie (Blutungen an verschiedenen Stellen, einschließlich zerebraler, gastrointestinaler und Harnwegsblutungen), Hypertonie; Bauchschmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Obstipation; Hyperkeratose, Hautausschlag, trockene Haut, Pruritus, Alopezie; Arthralgie, Myopathie und Muskelerkrankungen (einschließlich Myalgie, Muskelschwäche und Muskelspasmus), Rückenschmerzen, Schmerzen in einer Extremität; Pyrexie, periphere Ödeme, Müdigkeit; erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, erhöhte Transaminasen, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): kutanes Plattenepithelkarzinom (einschließlich Keratoakanthom), Hautpapillom; Überempfindlichkeit (einschließlich Angioödem und Urtikaria); Dysgeusie; Uveitis; linksventrikuläre Dysfunktion (einschließlich verminderter Ejektionsfraktion und Herzinsuffizienz); venöse Thromboembolie (einschließlich Lungenembolie und tiefer Venenthrombose); Kolitis; Photosensitivität, akneiforme Dermatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Erythem, Pannikulitis; Nierenversagen; erhöhtes Kreatinin, erhöhte alkalische Phosphatase, Amylase und Lipase im Blut.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Basalzellkarzinom, Fazialisparese, Pankreatitis, Rhabdomyolyse.

Nicht bekannt: Tumorlysesyndrom.

Mit Encorafenib 300 mg einmal täglich fielen einige Reaktionen in eine niedrigere Häufigkeitskategorie als bei der Kombination mit 450 mg: Anämie, periphere Neuropathie, Hämorrhagie, Hypertonie und Pruritus (häufig statt sehr häufig) sowie Kolitis, erhöhte Amylase und erhöhte Lipase (gelegentlich statt häufig).

Reaktionen, die eine aktive Überwachung erfordern, sind linksventrikuläre Dysfunktion, Hämorrhagie, Augenerkrankungen (Ablösung des retinalen Pigmentepithels, retinaler Venenverschluss, Uveitis), erhöhte Kreatinphosphokinase und Rhabdomyolyse, Hypertonie, venöse Thromboembolie, Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, neue Haut- und andere Krebserkrankungen, Tumorlysesyndrom und Auffälligkeiten bei den Leberlaborwerten.

Binimetinib wird hauptsächlich durch Glucuronidierung über UGT1A1 eliminiert, daher ist sein Wechselwirkungsprofil begrenzt, einige Kombinationen erfordern jedoch Vorsicht. Zu den Wechselwirkungen von Encorafenib, das immer zusammen mit Binimetinib angewendet wird, siehe die Fachinformation von Encorafenib.

• UGT1A1-Induktoren und -Inhibitoren: Klinisch relevante Wirkungen sind unwahrscheinlich, wurden aber nicht in einer formalen klinischen Studie untersucht. Induktoren (wie Rifampicin und Phenobarbital) und Inhibitoren (wie Indinavir, Atazanavir und Sorafenib) sollten mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden. Encorafenib ist ein relativ starker reversibler UGT1A1-Inhibitor, dennoch wurde bei gleichzeitiger Gabe kein Unterschied in der Binimetinib-Exposition beobachtet.
• Induktoren von CYP1A2 und P-Glykoprotein: Induktoren von CYP1A2 (wie Carbamazepin und Rifampicin) und des P-Glykoprotein-Transports (wie Johanniskraut oder Phenytoin) können die Binimetinib-Exposition und damit seine Wirksamkeit verringern.
• CYP1A2-Substrate: Binimetinib ist ein potenzieller Induktor von CYP1A2; bei empfindlichen Substraten wie Duloxetin oder Theophyllin ist Vorsicht geboten.
• OAT3-Substrate: Binimetinib ist ein schwacher Inhibitor von OAT3; bei empfindlichen Substraten wie Pravastatin oder Ciprofloxacin ist Vorsicht geboten.
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: Das Blutungsrisiko kann erhöht sein.
• Säurehemmende Arzneimittel: Ein den pH-Wert des Magens veränderndes Mittel (Rabeprazol) veränderte die Binimetinib-Exposition nicht.
• Nahrung: Die Tabletten können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Die Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib muss von einem in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden. Vor der Behandlung muss die BRAF-V600E-Mutation mit einem für diesen Zweck CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum oder, falls kein CE-gekennzeichnetes Produkt verfügbar ist, mit einem anderen validierten Test bestätigt werden. Die Kombination darf nicht bei Patienten mit Melanom mit BRAF-Wildtyp oder NSCLC mit BRAF-Wildtyp angewendet werden. Die Tabletten werden im Ganzen mit Wasser geschluckt, mit oder ohne Nahrung. Bei Patienten, die nicht schlucken können, können die 15-mg-Tabletten in einem kleinen Glas (etwa 10 ml) Wasser, Orangensaft oder Apfelsaft dispergiert und sofort eingenommen werden; das Glas wird anschließend mit etwa 10 ml derselben Flüssigkeit ausgespült, die ebenfalls sofort getrunken wird.

Empfohlene Dosis

• 45 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden (jeweils drei 15-mg-Tabletten oder eine 45-mg-Tablette; Tagesgesamtdosis 90 mg), zusammen mit Encorafenib, das gemäß seiner eigenen Fachinformation dosiert wird.
• Die Behandlung wird fortgesetzt, bis kein Nutzen für den Patienten mehr besteht oder eine nicht vertretbare Toxizität auftritt.

Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Reduzierte Dosis: 30 mg zweimal täglich. Eine Reduktion auf weniger als 30 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen; wird 30 mg zweimal täglich nicht vertragen, wird die Behandlung beendet.
• Erneute Dosissteigerung: Eine Rückkehr zu 45 mg zweimal täglich kann erwogen werden, wenn die Reaktion, die zur Reduktion geführt hat, wirksam beherrscht wird. Dies wird nicht empfohlen, wenn die Reduktion wegen linksventrikulärer Dysfunktion oder wegen einer Toxizität vom Grad 4 erfolgte.
• Mit Encorafenib: Tritt bei der Kombination eine Toxizität auf, werden beide Arzneimittel gemeinsam reduziert, unterbrochen oder abgesetzt. Ausnahmen, bei denen nur Encorafenib angepasst wird, sind das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom, Uveitis (einschließlich Iritis und Iridozyklitis) und eine QTc-Verlängerung. Wird Binimetinib vorübergehend unterbrochen, wird Encorafenib für diese Zeit auf 300 mg einmal täglich reduziert; wird Binimetinib dauerhaft abgesetzt, wird Encorafenib abgesetzt. Wird Encorafenib unterbrochen, wird auch Binimetinib unterbrochen, und wird Encorafenib dauerhaft abgesetzt, wird Binimetinib abgesetzt.

Die Tabellen der Fachinformation legen für ausgewählte Reaktionen (eingestuft nach NCI CTCAE) die folgenden Maßnahmen fest.

• Hautausschlag: Grad 2: Dosis beibehalten; wenn sich der Ausschlag verschlechtert oder sich innerhalb von 2 Wochen nicht bessert, bis Grad 0 oder 1 aussetzen und mit derselben Dosis (erstes Auftreten) oder einer reduzierten Dosis (wiederkehrendes Grad 2) fortsetzen. Grad 3: bis Grad 0 oder 1 aussetzen, dann mit derselben Dosis (erstes Auftreten) oder einer reduzierten Dosis (wiederkehrend) fortsetzen. Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Ablösung des retinalen Pigmentepithels (symptomatisch, Grad 2 oder 3): bis zu 2 Wochen aussetzen und die Augenüberwachung, einschließlich der Sehschärfe, wiederholen. Bei Besserung auf Grad 0 oder 1 mit derselben Dosis fortsetzen; bei Besserung auf Grad 2 mit einer niedrigeren Dosis fortsetzen; bei fehlender Besserung auf Grad 2 dauerhaft absetzen. Grad 4 mit verminderter Sehschärfe oder retinaler Venenverschluss: dauerhaft absetzen.
• Verminderte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF): bei Grad 2 oder einem asymptomatischen absoluten Abfall um mehr als 10 % gegenüber dem Ausgangswert, der unter der unteren Normgrenze liegt, die LVEF alle 2 Wochen bestimmen und bis zu 4 Wochen aussetzen; mit reduzierter Dosis fortsetzen, wenn die LVEF wieder bei oder über der unteren Normgrenze liegt und der Abfall gegenüber dem Ausgangswert 10 % oder weniger beträgt, andernfalls dauerhaft absetzen. Abnahme vom Grad 3 oder 4 oder symptomatische linksventrikuläre Dysfunktion: dauerhaft absetzen und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung bestimmen.
• Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK) oder Rhabdomyolyse: Grad 3 ohne Symptome (CK über dem 5- bis 10-Fachen der Obergrenze): Dosis beibehalten und für gute Hydratation sorgen. Grad 4 ohne Symptome (über dem 10-Fachen): bis Grad 0 oder 1 aussetzen, mit Hydratation. Grad 3 oder 4 mit Muskelsymptomen oder Nierenfunktionsstörung: bis Grad 0 oder 1 aussetzen; bei Besserung innerhalb von 4 Wochen mit reduzierter Dosis fortsetzen, andernfalls dauerhaft absetzen.
• Venöse Thromboembolie: unkomplizierte tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie bis Grad 3: aussetzen; bei Besserung auf Grad 0 oder 1 mit reduzierter Dosis fortsetzen, andernfalls dauerhaft absetzen. Lungenembolie vom Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Auffälligkeiten bei den Leberlaborwerten: Grad 2 (AST oder ALT über dem 3- bis 5-Fachen der Obergrenze): Dosis beibehalten; wenn sich innerhalb von 2 Wochen keine Besserung zeigt, bis Grad 0 oder 1 oder bis zum Ausgangswert aussetzen, dann mit derselben Dosis fortsetzen. Erstmaliges Grad 3 (AST oder ALT über dem 5-Fachen der Obergrenze mit Bilirubin über dem 2-Fachen) oder erstmaliges Grad 4 (AST oder ALT über dem 20-Fachen): bis zu 4 Wochen aussetzen und bei Besserung mit reduzierter Dosis fortsetzen, andernfalls dauerhaft absetzen (bei Grad 4 ist auch ein dauerhaftes Absetzen eine Option). Wiederkehrendes Grad 3: dauerhaftes Absetzen erwägen. Wiederkehrendes Grad 4: dauerhaft absetzen.
• Interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis: Grad 2: bis zu 4 Wochen aussetzen und bei Besserung auf Grad 0 oder 1 mit reduzierter Dosis fortsetzen, andernfalls dauerhaft absetzen. Grad 3 oder 4: dauerhaft absetzen.
• Sonstige Reaktionen: wiederkehrendes oder nicht tolerierbares Grad 2 oder erstmaliges Grad 3: bis zu 4 Wochen aussetzen und bei Besserung auf Grad 0 oder 1 oder auf den Ausgangswert mit reduzierter Dosis fortsetzen, andernfalls dauerhaft absetzen. Erstmaliges Grad 4: dasselbe oder sofortiges dauerhaftes Absetzen. Wiederkehrendes Grad 3: dauerhaftes Absetzen erwägen. Wiederkehrendes Grad 4: dauerhaft absetzen.

Spezielle Patientengruppen

• Ältere Patienten: keine Dosisanpassung bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter.
• Leberfunktionsstörung: keine Dosisanpassung bei leichter Funktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A). Encorafenib wird bei mittelschwerer (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer (Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung nicht empfohlen, daher wird auch Binimetinib bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• Nierenfunktionsstörung: Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• Kinder und Jugendliche: Sicherheit und Wirksamkeit sind nicht belegt; es liegen keine Daten vor.

Vergessene oder erbrochene Dosis

• Eine vergessene Dosis sollte nicht eingenommen werden, wenn bis zur nächsten Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.
• Tritt nach einer Dosis Erbrechen auf, wird die Dosis nicht wiederholt; die nächste planmäßige Dosis wird wie gewohnt eingenommen.

Anwendung mit Encorafenib

Binimetinib wird nur zusammen mit Encorafenib angewendet; die Warnhinweise zu Encorafenib stehen in dessen eigener Fachinformation. Die Datenlage ist begrenzt bei Patienten, bei denen die Erkrankung unter einem BRAF-Inhibitor fortgeschritten ist und bei denen die Kombination voraussichtlich weniger wirksam ist, und die Wirksamkeitsdaten sind bei Patienten mit Hirnmetastasen begrenzt.

Linksventrikuläre Dysfunktion

Symptomatische oder asymptomatische Abnahmen der Ejektionsfraktion können auftreten. Die LVEF sollte vor Beginn der Behandlung mit Binimetinib, 1 Monat nach Beginn und danach etwa alle 3 Monate oder, falls klinisch angezeigt, häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA-Scan bestimmt werden. Die Sicherheit ist bei Patienten, deren LVEF-Ausgangswert unter 50 % oder unter der institutionellen unteren Normgrenze liegt, nicht belegt, daher wird Binimetinib bei ihnen mit Vorsicht angewendet. Bei jeder symptomatischen linksventrikulären Dysfunktion, einer LVEF-Abnahme vom Grad 3 oder 4 oder einem absoluten Abfall um 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert sollte es abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung bestimmt werden.

Augenerkrankungen

Eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) und ein retinaler Venenverschluss (RVO) können auftreten, und unter der Kombination wurde über Uveitis (einschließlich Iridozyklitis und Iritis) berichtet. Binimetinib wird bei Patienten mit RVO in der Vorgeschichte nicht empfohlen. Seine Sicherheit ist bei Patienten mit Risikofaktoren für einen RVO, wie unkontrolliertem Glaukom, erhöhtem Augeninnendruck, unkontrolliertem Diabetes oder Hyperviskositäts- bzw. Hyperkoagulabilitätssyndromen in der Vorgeschichte, nicht belegt, daher wird es bei ihnen mit Vorsicht angewendet. Die Patienten werden bei jedem Besuch nach neuen oder sich verschlechternden Sehstörungen gefragt. Neue oder sich verschlechternde Symptome, darunter vermindertes zentrales Sehen, verschwommenes Sehen oder Sehverlust, erfordern eine umgehende augenärztliche Untersuchung. Eine symptomatische RPED wird durch Unterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen behandelt, und bei RVO wird Binimetinib dauerhaft abgesetzt. Zur Uveitis siehe die Fachinformation von Encorafenib.

Blutungen

Hämorrhagien, einschließlich schwerer Blutungsereignisse, können auftreten. Das Risiko kann unter einer Therapie mit Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern höher sein. Blutungen vom Grad 3 oder höher werden je nach klinischer Indikation durch Unterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen behandelt.

CK-Erhöhung und Rhabdomyolyse

Symptomlose Anstiege der Kreatinphosphokinase werden beobachtet, und Rhabdomyolyse wurde gelegentlich berichtet. CK und Kreatinin sollten in den ersten 6 Monaten monatlich und danach je nach klinischer Indikation kontrolliert werden, und die Patienten sollten auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen geboten, die mit einer CK-Erhöhung und Rhabdomyolyse einhergehen.

Hypertonie

Hypertonie oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie kann auftreten. Der Blutdruck wird zu Beginn gemessen und während der Behandlung überwacht, und die Hypertonie wird mit einer Standardtherapie kontrolliert. Bei schwerer Hypertonie wird Binimetinib vorübergehend unterbrochen, bis der Blutdruck kontrolliert ist.

Venöse Thromboembolie

Eine venöse Thromboembolie, einschließlich Lungenembolie, kann auftreten. Binimetinib wird bei Patienten mit einem Risiko für eine venöse Thromboembolie oder mit einer solchen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet. Ereignisse werden durch Unterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen behandelt.

Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung

Binimetinib wird bei Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, zum Beispiel bei neu auftretendem oder zunehmendem Husten, Atemnot, Hypoxie, retikulären Verschattungen oder Lungeninfiltraten, ausgesetzt. Es wird dauerhaft abgesetzt, wenn eine behandlungsbedingte Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung diagnostiziert wird.

Neue primäre Krebserkrankungen

Unter BRAF-Inhibitoren wurden neue primäre Krebserkrankungen der Haut und anderer Organe beobachtet, die auch auftreten können, wenn Binimetinib mit Encorafenib angewendet wird.

• Hautkrebs: Es wurde ein kutanes Plattenepithelkarzinom, einschließlich Keratoakanthom, beobachtet. Eine Hautuntersuchung durch einen Dermatologen erfolgt vor Beginn, alle 2 Monate während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach dem Absetzen. Verdächtige Läsionen werden entfernt und untersucht, die Patienten sollten jede neue Hautläsion sofort melden, und Binimetinib und Encorafenib werden ohne Dosisänderung fortgesetzt.
• Andere Krebserkrankungen: Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib Krebserkrankungen fördern, die mit einer RAS-Aktivierung verbunden sind. Vor Beginn, während der Behandlung und am Ende, soweit klinisch angemessen, erhalten die Patienten eine Untersuchung von Kopf und Hals, eine CT-Untersuchung von Brustkorb und Bauchraum, anale und gynäkologische Untersuchungen (bei Frauen) sowie vollständige Blutbilder. Beim Auftreten einer RAS-Mutation-positiven Krebserkrankung sollte ein dauerhaftes Absetzen beider Arzneimittel erwogen werden, und bei Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen RAS-assoziierten Krebserkrankung werden Nutzen und Risiken sorgfältig abgewogen.

Tumorlysesyndrom

Ein Tumorlysesyndrom, das tödlich verlaufen kann, wurde mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib in Verbindung gebracht. Risikofaktoren sind eine hohe Tumorlast, chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten werden engmaschig überwacht und umgehend behandelt, und eine vorbeugende Hydratation sollte erwogen werden.

Auffällige Leberlaborwerte und Leberfunktionsstörung

Erhöhte AST- und ALT-Werte können auftreten. Die Leberlaborwerte werden vor Beginn und in den ersten 6 Monaten mindestens monatlich kontrolliert, danach je nach klinischer Indikation, und Auffälligkeiten werden durch Unterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen behandelt. Binimetinib wird hauptsächlich in der Leber durch Glucuronidierung eliminiert und bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Kontrazeption: Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten von schwangeren Frauen vor, und Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Binimetinib wird in der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen. Eine Patientin, die während der Schwangerschaft behandelt wird oder während der Einnahme schwanger wird, sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Binimetinib oder sein Metabolit in die Muttermilch übergeht, und ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird entschieden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Mektovi beendet wird, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind gegen den Nutzen der Behandlung für die Mutter abgewogen wird.
• Fertilität: Es liegen keine Daten beim Menschen zur Wirkung auf die Fertilität vor.

Lactose

Mektovi-Tabletten enthalten Lactose (133,5 mg in jeder 15-mg-Tablette und 234,9 mg in jeder 45-mg-Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen.

Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit

Binimetinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Über Sehstörungen wurde berichtet, und Patienten sollten kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, wenn sie Sehstörungen oder eine andere Reaktion haben, die ihre Fähigkeit dazu beeinträchtigen kann.

Mektovi-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen geliefert: die 15-mg-Tabletten in Packungen mit 84 oder 168 Tabletten (12 pro Blister) und die 45-mg-Tabletten in Packungen mit 28 oder 56 Tabletten (14 pro Blister). Möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx), auf Verschreibung eines in der Anwendung von Krebsarzneimitteln erfahrenen Arztes, der die Behandlung einleiten und überwachen muss. Binimetinib wird zu Hause eingenommen und daher auf Rezept an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Es wird nur zusammen mit Encorafenib angewendet, daher werden die beiden Arzneimittel als eine Behandlung verschrieben und eingenommen, und vor Behandlungsbeginn muss eine BRAF-V600-Mutation mit einem validierten Test bestätigt worden sein.