Binimetynib

Binimetynib jest odwracalnym, niekompetycyjnym względem ATP inhibitorem aktywności kinazowej MEK1 i MEK2 (kinaz 1 i 2 aktywowanych mitogenami i regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi). Białka MEK są nadrzędnymi regulatorami szlaku ERK, który pobudza proliferację komórek. W czerniaku i innych nowotworach szlak ten jest często włączany przez zmutowane formy BRAF, który aktywuje MEK. Binimetynib jest zawsze podawany razem z enkorafenibem, inhibitorem BRAF.

Mechanizm działania

• Hamowanie MEK: binimetynib zapobiega aktywacji MEK przez BRAF i hamuje aktywność kinazową MEK. W układach bezkomórkowych hamuje MEK1 i MEK2 w stężeniach (IC50) 12–46 nM.
• Aktywność przeciwnowotworowa: hamuje wzrost linii komórkowych czerniaka z mutacją BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z mutacją BRAF V600.
• Skojarzenie z enkorafenibem: te dwa leki blokują dwie różne kinazy w tym samym szlaku MAPK (BRAF i MEK), co daje większą aktywność przeciwnowotworową niż każdy z nich osobno. W mysich modelach czerniaka z mutacją BRAF V600E skojarzenie opóźniało również pojawienie się oporności.
• Zależność od mutacji: skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia zostały ustalone wyłącznie w czerniaku z mutacjami BRAF V600E lub V600K oraz w niedrobnokomórkowym raku płuca z mutacją BRAF V600E. Nie wolno go stosować w chorobie z BRAF typu dzikiego.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, z medianą czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynoszącą około 1,5 godziny; wchłania się co najmniej 50% dawki. Przy podawaniu dwa razy na dobę razem z enkorafenibem stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 15 dni bez istotnej kumulacji (średnie Cmax w stanie stacjonarnym 654 ng/ml i AUC 2,35 µg·h/ml u pacjentów z czerniakiem, na podstawie modelowania populacyjnego). Ekspozycja jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki. Posiłek bogatotłuszczowy i wysokokaloryczny obniżył stężenie maksymalne o 17% bez zmiany AUC, a środek zmieniający pH żołądka (rabeprazol) nie zmienił ekspozycji.
• Dystrybucja: około 97,2% wiąże się z białkami osocza ludzkiego in vitro; stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 0,718; pozorna objętość dystrybucji około 374 l.
• Metabolizm: głównie przez glukuronidację, która odpowiada za około 61% jego klirensu (UGT1A1). Inne drogi to N-dealkilacja, hydroliza amidu i utrata grupy etanodiolowej z łańcucha bocznego. Około 60% krążącej w osoczu radioaktywności stanowił sam binimetynib. In vitro CYP1A2 i CYP2C19 tworzą aktywny metabolit, który stanowi mniej niż 20% ekspozycji na binimetynib u pacjentów.
• Eliminacja: po pojedynczej dawce 45 mg znakowanej radioaktywnie u zdrowych ochotników średnio 62,3% radioaktywności wydalono z kałem i 31,4% z moczem. Średni końcowy okres półtrwania wynosi około 3,5 godziny, a pozorny klirens około 20,2 l/h.
• Szczególne grupy pacjentów: nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, przy łagodnym zaburzeniu czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) ani przy zaburzeniu czynności nerek. Binimetynib nie jest zalecany przy umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu czynności wątroby (patrz Podawanie i dawkowanie).

Binimetynib jest stosowany u dorosłych, zawsze w skojarzeniu z enkorafenibem.

• Czerniak: nieoperacyjny lub z przerzutami czerniak z mutacją BRAF V600.
• Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP): zaawansowany NDRP z mutacją BRAF V600E.

Mutacja BRAF musi zostać potwierdzona przed leczeniem (patrz Podawanie i dawkowanie).

• Nadwrażliwość na binimetynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Bezpieczeństwo binimetynibu w dawce 45 mg dwa razy na dobę z enkorafenibem w dawce 450 mg raz na dobę oceniano u 372 pacjentów: 274 z nieoperacyjnym lub z przerzutami czerniakiem z mutacją BRAF V600 i 98 z zaawansowanym NDRP z mutacją BRAF V600E. Najczęstsze reakcje (u ponad 25% pacjentów) to zmęczenie, nudności, biegunka, wymioty, ból brzucha, miopatia i zaburzenia mięśniowe oraz artralgia. Przy enkorafenibie w dawce 300 mg raz na dobę z binimetynibem (257 pacjentów z czerniakiem) najczęstsze reakcje to zmęczenie, nudności i biegunka.

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość; neuropatia obwodowa, zawroty głowy, ból głowy; zaburzenia widzenia, odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki; krwotok (krwawienia w różnych miejscach, w tym krwawienia mózgowe, z przewodu pokarmowego i z dróg moczowych), nadciśnienie tętnicze; ból brzucha, biegunka, wymioty, nudności, zaparcia; nadmierne rogowacenie, wysypka, suchość skóry, świąd, łysienie; artralgia, miopatia i zaburzenia mięśniowe (w tym ból mięśni, osłabienie mięśni i skurcze mięśni), ból pleców, ból kończyny; gorączka, obrzęk obwodowy, zmęczenie; zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy.

Częste (≥1/100 do <1/10): rak kolczystokomórkowy skóry (w tym rogowiak kolczystokomórkowy), brodawczak skóry; nadwrażliwość (w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka); zaburzenia smaku; zapalenie błony naczyniowej oka; zaburzenie czynności lewej komory (w tym zmniejszenie frakcji wyrzutowej i niewydolność serca); żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym zatorowość płucna i zakrzepica żył głębokich); zapalenie jelita grubego; nadwrażliwość na światło, zapalenie skóry przypominające trądzik, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, rumień, zapalenie tkanki tłuszczowej podskórnej; niewydolność nerek; zwiększone stężenie kreatyniny, fosfatazy zasadowej, amylazy i lipazy we krwi.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): rak podstawnokomórkowy, niedowład nerwu twarzowego, zapalenie trzustki, rabdomioliza.

Częstość nieznana: zespół rozpadu guza.

Przy enkorafenibie w dawce 300 mg raz na dobę niektóre reakcje należały do niższej kategorii częstości niż przy skojarzeniu z dawką 450 mg: niedokrwistość, neuropatia obwodowa, krwotok, nadciśnienie tętnicze i świąd (częste zamiast bardzo częstych) oraz zapalenie jelita grubego, zwiększona aktywność amylazy i zwiększona aktywność lipazy (niezbyt częste zamiast częstych).

Reakcje wymagające aktywnego monitorowania to zaburzenie czynności lewej komory, krwotok, zaburzenia oka (odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, niedrożność żyły siatkówki, zapalenie błony naczyniowej oka), zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej i rabdomioliza, nadciśnienie tętnicze, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc, nowe nowotwory skóry i inne, zespół rozpadu guza oraz nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych.

Binimetynib jest usuwany głównie przez glukuronidację z udziałem UGT1A1, więc jego profil interakcji jest ograniczony, ale niektóre skojarzenia wymagają ostrożności. Informacje o interakcjach enkorafenibu, który jest zawsze podawany razem z nim, znajdują się w SmPC enkorafenibu.

• Induktory i inhibitory UGT1A1: efekty te są mało prawdopodobne z klinicznego punktu widzenia, ale nie były badane w formalnym badaniu klinicznym. Induktory (takie jak ryfampicyna i fenobarbital) oraz inhibitory (takie jak indynawir, atazanawir i sorafenib) należy podawać jednocześnie z ostrożnością. Enkorafenib jest stosunkowo silnym odwracalnym inhibitorem UGT1A1, jednak nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib, gdy oba leki były podawane razem.
• Induktory CYP1A2 i glikoproteiny P: induktory CYP1A2 (takie jak karbamazepina i ryfampicyna) oraz transportu przez glikoproteinę P (takie jak ziele dziurawca lub fenytoina) mogą zmniejszać ekspozycję na binimetynib, a tym samym jego skuteczność.
• Substraty CYP1A2: binimetynib jest potencjalnym induktorem CYP1A2; należy zachować ostrożność w przypadku wrażliwych substratów, takich jak duloksetyna lub teofilina.
• Substraty OAT3: binimetynib jest słabym inhibitorem OAT3; należy zachować ostrożność w przypadku wrażliwych substratów, takich jak prawastatyna lub cyprofloksacyna.
• Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: ryzyko krwawienia może być zwiększone.
• Leki zmniejszające kwasowość: środek zmieniający pH żołądka (rabeprazol) nie zmienił ekspozycji na binimetynib.
• Pokarm: tabletki można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

Leczenie binimetynibem w skojarzeniu z enkorafenibem musi być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed leczeniem mutacja BRAF V600E musi zostać potwierdzona za pomocą wyrobu medycznego do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE przeznaczonego do tego celu lub, jeśli wyrób z oznakowaniem CE nie jest dostępny, innym zwalidowanym testem. Skojarzenia nie wolno stosować u pacjentów z czerniakiem z BRAF typu dzikiego ani z NDRP z BRAF typu dzikiego. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą, z jedzeniem lub bez jedzenia. U pacjentów, którzy nie mogą połykać, tabletki 15 mg można rozproszyć w małej szklance (około 10 ml) wody, soku pomarańczowego lub soku jabłkowego i przyjąć natychmiast; szklankę następnie przepłukuje się około 10 ml tego samego płynu, który również wypija się natychmiast.

Zalecana dawka

• 45 mg dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin (za każdym razem trzy tabletki 15 mg lub jedna tabletka 45 mg; całkowita dawka dobowa 90 mg), razem z enkorafenibem, dawkowanym zgodnie z jego własną SmPC.
• Leczenie kontynuuje się do czasu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyść lub wystąpi niedopuszczalna toksyczność.

Modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Zmniejszona dawka: 30 mg dwa razy na dobę. Zmniejszenie dawki poniżej 30 mg dwa razy na dobę nie jest zalecane; jeśli dawka 30 mg dwa razy na dobę nie jest tolerowana, leczenie się przerywa.
• Ponowne zwiększenie dawki: powrót do dawki 45 mg dwa razy na dobę można rozważyć, jeśli reakcja, która spowodowała zmniejszenie dawki, jest skutecznie kontrolowana. Nie jest to zalecane, jeśli zmniejszenie dawki nastąpiło z powodu zaburzenia czynności lewej komory lub jakiejkolwiek toksyczności stopnia 4.
• Z enkorafenibem: gdy w czasie stosowania skojarzenia wystąpi toksyczność, oba leki są razem zmniejszane, wstrzymywane lub odstawiane. Wyjątki, w których modyfikuje się tylko enkorafenib, to zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zapalenie błony naczyniowej oka (w tym zapalenie tęczówki i zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego) oraz wydłużenie odstępu QTc. Jeśli binimetynib jest tymczasowo wstrzymany, enkorafenib jest na ten czas zmniejszany do 300 mg raz na dobę; jeśli binimetynib zostaje odstawiony na stałe, enkorafenib też się odstawia. Jeśli enkorafenib zostaje wstrzymany, binimetynib również się wstrzymuje, a jeśli enkorafenib zostaje odstawiony na stałe, binimetynib się odstawia.

Tabele SmPC określają następujące postępowanie w wybranych reakcjach (stopniowanych według NCI CTCAE).

• Wysypka: stopień 2: utrzymać dawkę; jeśli wysypka się nasila lub nie poprawia się w ciągu 2 tygodni, wstrzymać do stopnia 0 lub 1 i wznowić w tej samej dawce (pierwsze wystąpienie) lub zmniejszonej dawce (nawracający stopień 2). Stopień 3: wstrzymać do stopnia 0 lub 1, następnie wznowić w tej samej dawce (pierwsze wystąpienie) lub zmniejszonej dawce (nawrót). Stopień 4: odstawić na stałe.
• Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (objawowe, stopień 2 lub 3): wstrzymać na okres do 2 tygodni i powtórzyć kontrolę okulistyczną, w tym ostrość wzroku. Jeśli nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1, wznowić w tej samej dawce; jeśli nastąpi poprawa do stopnia 2, wznowić w mniejszej dawce; jeśli poprawa do stopnia 2 nie nastąpi, odstawić na stałe. Stopień 4 ze zmniejszoną ostrością wzroku lub niedrożność żyły siatkówki: odstawić na stałe.
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF): przy stopniu 2 lub bezobjawowym bezwzględnym spadku o ponad 10% w stosunku do wartości wyjściowej, który jest poniżej dolnej granicy normy, oceniać LVEF co 2 tygodnie i wstrzymać na okres do 4 tygodni; wznowić w zmniejszonej dawce, jeśli LVEF wróciła do dolnej granicy normy lub powyżej i spadek w stosunku do wartości wyjściowej wynosi 10% lub mniej, w przeciwnym razie odstawić na stałe. Zmniejszenie stopnia 3 lub 4 albo objawowe zaburzenie czynności lewej komory: odstawić na stałe i oceniać LVEF co 2 tygodnie do ustąpienia.
• Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CK) lub rabdomioliza: stopień 3 bez objawów (CK powyżej 5 do 10 razy górna granica normy): utrzymać dawkę i zapewnić dobre nawodnienie. Stopień 4 bez objawów (powyżej 10 razy): wstrzymać do stopnia 0 lub 1, z nawodnieniem. Stopień 3 lub 4 z objawami mięśniowymi lub zaburzeniem czynności nerek: wstrzymać do stopnia 0 lub 1; jeśli ustąpi w ciągu 4 tygodni, wznowić w zmniejszonej dawce, w przeciwnym razie odstawić na stałe.
• Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: niepowikłana zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna do stopnia 3: wstrzymać; wznowić w zmniejszonej dawce, jeśli nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1, w przeciwnym razie odstawić na stałe. Zatorowość płucna stopnia 4: odstawić na stałe.
• Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych: stopień 2 (AspAT lub AlAT powyżej 3 do 5 razy górna granica normy): utrzymać dawkę; jeśli nie nastąpi poprawa w ciągu 2 tygodni, wstrzymać do stopnia 0 lub 1 albo do wartości wyjściowej, następnie wznowić w tej samej dawce. Pierwszy stopień 3 (AspAT lub AlAT powyżej 5 razy górna granica normy przy stężeniu bilirubiny powyżej 2 razy) lub pierwszy stopień 4 (AspAT lub AlAT powyżej 20 razy): wstrzymać na okres do 4 tygodni i wznowić w zmniejszonej dawce, jeśli nastąpi poprawa, w przeciwnym razie odstawić na stałe (przy stopniu 4 odstawienie na stałe jest także możliwością). Nawracający stopień 3: rozważyć odstawienie na stałe. Nawracający stopień 4: odstawić na stałe.
• Śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc: stopień 2: wstrzymać na okres do 4 tygodni i wznowić w zmniejszonej dawce, jeśli nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1, w przeciwnym razie odstawić na stałe. Stopień 3 lub 4: odstawić na stałe.
• Inne reakcje: nawracający lub nietolerowany stopień 2 albo pierwszy stopień 3: wstrzymać na okres do 4 tygodni i wznowić w zmniejszonej dawce, jeśli nastąpi poprawa do stopnia 0 lub 1 albo do wartości wyjściowej, w przeciwnym razie odstawić na stałe. Pierwszy stopień 4: to samo lub natychmiastowe odstawienie na stałe. Nawracający stopień 3: rozważyć odstawienie na stałe. Nawracający stopień 4: odstawić na stałe.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.
• Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki przy łagodnych zaburzeniach (klasa A w skali Child-Pugh). Enkorafenib nie jest zalecany przy umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkich (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeniach czynności wątroby, dlatego binimetynib również nie jest zalecany u tych pacjentów.
• Zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się dostosowania dawki.
• Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone; brak danych.

Pominięta lub zwymiotowana dawka

• Pominiętej dawki nie należy przyjmować, jeśli do następnej dawki pozostało mniej niż 6 godzin.
• Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, dawki nie powtarza się; następną zaplanowaną dawkę przyjmuje się jak zwykle.

Stosowanie z enkorafenibem

Binimetynib jest podawany wyłącznie razem z enkorafenibem; ostrzeżenia dotyczące enkorafenibu znajdują się w jego własnej SmPC. Dane są ograniczone u pacjentów, u których doszło do progresji w trakcie leczenia inhibitorem BRAF, u których skojarzenie ma być mniej skuteczne, a dane dotyczące skuteczności są ograniczone u pacjentów z przerzutami do mózgu.

Zaburzenie czynności lewej komory

Mogą wystąpić objawowe lub bezobjawowe zmniejszenia frakcji wyrzutowej. LVEF należy oceniać za pomocą echokardiografii lub badania MUGA przed rozpoczęciem stosowania binimetynibu, 1 miesiąc po rozpoczęciu, a następnie mniej więcej co 3 miesiące lub częściej, jeśli jest to klinicznie wskazane. Bezpieczeństwo nie zostało ustalone u pacjentów, u których wyjściowa LVEF wynosi poniżej 50% lub jest niższa od dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce, dlatego u nich binimetynib stosuje się ostrożnie. W przypadku jakiegokolwiek objawowego zaburzenia czynności lewej komory, zmniejszenia LVEF stopnia 3 lub 4 albo bezwzględnego spadku o 10% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej należy go odstawić i oceniać LVEF co 2 tygodnie do ustąpienia.

Zaburzenia oka

Mogą wystąpić odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność żyły siatkówki (RVO), a podczas stosowania skojarzenia zgłaszano zapalenie błony naczyniowej oka (w tym zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenie tęczówki). Binimetynib nie jest zalecany u pacjentów z RVO w wywiadzie. Jego bezpieczeństwo nie zostało ustalone u pacjentów z czynnikami ryzyka RVO, takimi jak niekontrolowana jaskra, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, niekontrolowana cukrzyca lub zespoły nadlepkości albo nadkrzepliwości w wywiadzie, dlatego u nich stosuje się go ostrożnie. Podczas każdej wizyty pacjentów pyta się o nowe lub nasilające się zaburzenia widzenia. Nowe lub nasilające się objawy, w tym zmniejszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku, wymagają szybkiego badania okulistycznego. Objawowy RPED leczy się przez przerwanie, zmniejszenie dawki lub odstawienie, a w przypadku RVO binimetynib odstawia się na stałe. W sprawie zapalenia błony naczyniowej oka patrz SmPC enkorafenibu.

Krwawienia

Mogą wystąpić krwotoki, w tym ciężkie zdarzenia krwotoczne. Ryzyko może być większe podczas leczenia przeciwzakrzepowego i przeciwpłytkowego. Krwawienie stopnia 3 lub wyższego leczy się, zależnie od wskazań klinicznych, przez przerwanie, zmniejszenie dawki lub odstawienie.

Zwiększenie aktywności CK i rabdomioliza

Obserwuje się bezobjawowe zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, a rabdomiolizę zgłaszano niezbyt często. CK i kreatyninę należy kontrolować co miesiąc w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a pacjenci powinni utrzymywać odpowiednią podaż płynów. Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z chorobami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększeniem aktywności CK i rabdomiolizą.

Nadciśnienie tętnicze

Może wystąpić nadciśnienie tętnicze lub nasilenie istniejącego nadciśnienia. Ciśnienie tętnicze mierzy się na początku i monitoruje w trakcie leczenia, a nadciśnienie kontroluje się standardowym leczeniem. W ciężkim nadciśnieniu binimetynib jest tymczasowo wstrzymywany do czasu opanowania ciśnienia tętniczego.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Może wystąpić żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zatorowość płucna. Binimetynib stosuje się ostrożnie u pacjentów z ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej lub z nią w wywiadzie. Zdarzenia leczy się przez przerwanie, zmniejszenie dawki lub odstawienie.

Zapalenie płuc i śródmiąższowa choroba płuc

Binimetynib jest wstrzymywany u pacjentów z podejrzeniem zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc, na przykład przy nowym lub postępującym kaszlu, duszności, hipoksji, zmianach siatkowatych lub naciekach w płucach. Jest odstawiany na stałe, jeśli rozpoznano zapalenie płuc lub śródmiąższową chorobę płuc związane z leczeniem.

Nowe pierwotne nowotwory

Nowe pierwotne nowotwory, skóry i innych narządów, obserwowano podczas stosowania inhibitorów BRAF i mogą one wystąpić, gdy binimetynib jest podawany z enkorafenibem.

• Nowotwory skóry: obserwowano raka kolczystokomórkowego skóry, w tym rogowiaka kolczystokomórkowego. Badanie skóry przez dermatologa wykonuje się przed rozpoczęciem leczenia, co 2 miesiące w trakcie leczenia i do 6 miesięcy po jego zakończeniu. Podejrzane zmiany usuwa się i bada, pacjenci powinni natychmiast zgłaszać każdą nową zmianę skórną, a binimetynib i enkorafenib kontynuuje się bez zmiany dawki.
• Inne nowotwory: ze względu na mechanizm działania enkorafenib może sprzyjać nowotworom związanym z aktywacją RAS. Przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie i na końcu, w zależności od wskazań klinicznych, pacjentom wykonuje się badanie głowy i szyi, tomografię komputerową klatki piersiowej i jamy brzusznej, badania okolicy odbytu i miednicy (u kobiet) oraz pełną morfologię krwi. Jeśli rozwinie się nowotwór z mutacją RAS, należy rozważyć trwałe odstawienie obu leków, a u pacjentów z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem związanym z RAS korzyści i ryzyko starannie się waży.

Zespół rozpadu guza

Zespół rozpadu guza, który może być śmiertelny, wiązano z binimetynibem podawanym z enkorafenibem. Czynniki ryzyka to duża masa guza, przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny mocz. Tych pacjentów ściśle monitoruje się i szybko leczy, a należy rozważyć zapobiegawcze nawodnienie.

Nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych i zaburzenia czynności wątroby

Może wystąpić zwiększenie aktywności AspAT i AlAT. Próby wątrobowe sprawdza się przed rozpoczęciem leczenia i co najmniej raz w miesiącu w ciągu pierwszych 6 miesięcy, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a nieprawidłowości leczy się przez przerwanie, zmniejszenie dawki lub odstawienie. Binimetynib jest usuwany głównie w wątrobie przez glukuronidację i nie jest zalecany przy umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu czynności wątroby.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.
• Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Binimetynib nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Pacjentkę leczoną w ciąży lub taką, która zajdzie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy binimetynib lub jego metabolit przenika do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Podejmuje się decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu stosowania leku Mektovi, biorąc pod uwagę korzyść z karmienia piersią dla dziecka i korzyść z leczenia dla matki.
• Płodność: brak danych u ludzi dotyczących wpływu na płodność.

Laktoza

Tabletki Mektovi zawierają laktozę (133,5 mg w każdej tabletce 15 mg i 234,9 mg w każdej tabletce 45 mg). Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni ich przyjmować.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Binimetynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zaburzenia widzenia, a pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn, jeśli mają zaburzenia widzenia lub jakąkolwiek inną reakcję, która może wpływać na ich zdolność do tych czynności.

Tabletki Mektovi nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w blistrach PVC/PVDC/aluminium: tabletki 15 mg w opakowaniach po 84 lub 168 tabletek (12 w blistrze), a tabletki 45 mg w opakowaniach po 28 lub 56 tabletek (14 w blistrze). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx), na receptę lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych, który musi rozpocząć i nadzorować leczenie. Binimetynib przyjmuje się w domu, dlatego jest dostarczany pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę. Jest stosowany wyłącznie razem z enkorafenibem, dlatego oba leki są przepisywane i przyjmowane jako jedno leczenie, a przed rozpoczęciem leczenia mutacja BRAF V600 musi zostać potwierdzona zwalidowanym testem.