Bevacizumab

Le bevacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant (IgG1) dirigé contre le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire A (VEGF-A). En neutralisant le VEGF-A circulant, il bloque l’un des principaux moteurs de l’angiogenèse tumorale.

Mécanisme d’action

Le VEGF-A est une protéine de signalisation clé dans l’angiogenèse tumorale : les tumeurs sécrètent du VEGF-A pour stimuler la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, ce qui apporte oxygène et nutriments aux tumeurs en croissance et augmente la perméabilité vasculaire.

Le bevacizumab se lie à toutes les isoformes biologiquement actives du VEGF-A et empêche leur engagement avec les récepteurs VEGFR-1 et VEGFR-2, ainsi qu’avec les co-récepteurs neuropilines (NRP-1 et NRP-2). Les effets en aval comprennent :

• L’inhibition de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins tumoraux (antiangiogenèse).
• La normalisation de la vascularisation tumorale existante, avec élagage des vaisseaux anormaux et hyperperméables.
• La diminution de la perméabilité vasculaire et de la pression interstitielle au sein des tumeurs.
• La limitation de l’apport en oxygène et en nutriments au tissu tumoral.
• L’amélioration de la distribution et de l’efficacité d’une chimiothérapie co-administrée grâce à la normalisation vasculaire.

Pharmacocinétique

• Demi-vie : environ 20 jours (intervalle 11–50 jours), permettant des schémas d’administration toutes les 2 ou 3 semaines.
• État d’équilibre : atteint après environ 84 à 100 jours d’administration régulière.
• Distribution : largement confinée au plasma et à l’espace vasculaire ; volume de distribution d’environ 3,29 L chez l’homme et 2,39 L chez la femme.
• Liaison protéique : le bevacizumab lie et neutralise > 97 % du VEGF circulant.
• Clairance : environ 0,207 L/jour ; elle augmente d’environ 30 % chez les patients de plus de 114 kg et diminue d’environ 30 % chez ceux de moins de 49 kg. Les hommes éliminent le bevacizumab environ 26 % plus rapidement que les femmes.
• Élimination : catabolisme protéique général, pinocytose, séquestration par le système réticuloendothélial (SRE) et disposition médiée par la cible. Non métabolisé par les enzymes hépatiques et non excrété intact par voie rénale.
• Linéarité : pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans l’intervalle thérapeutique.

Le bevacizumab a démontré un bénéfice cliniquement pertinent dans de multiples tumeurs solides, presque toujours en association avec une chimiothérapie ou d’autres agents ciblés. Les améliorations de la survie sans progression ont été constantes selon les indications ; des bénéfices en survie globale ont été démontrés dans certains contextes (notamment cancer colorectal métastatique en première ligne, cancer de l’ovaire avancé et cancer du col utérin récidivant). Les schémas autorisés, les lignes de traitement et les libellés varient selon les régions.

Indications oncologiques autorisées (variation régionale) :

• Cancer colorectal métastatique — première et deuxième ligne, en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidines.
• Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde — première ligne, en association avec une chimiothérapie à base de platine.
• Glioblastome récidivant — généralement en monothérapie.
• Carcinome à cellules rénales avancé — première ligne, en association avec l’interféron alfa.
• Cancer épithélial de l’ovaire, de la trompe et du péritoine primitif — première ligne, maladie récidivante platine-sensible et platine-résistante, y compris en entretien.
• Cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique — en association avec une chimiothérapie.
• Carcinome hépatocellulaire — première ligne, en association avec l’atézolizumab (dans les régions où ce schéma est autorisé).
• Cancer du sein métastatique HER2-négatif — en association avec le paclitaxel (selon la région ; non autorisé dans toutes les juridictions).

Utilisations hors AMM / autres (selon la région) : affections ophtalmiques, notamment la dégénérescence maculaire liée à l’âge néovasculaire, l’œdème maculaire diabétique et l’occlusion veineuse rétinienne (usage intravitréen).

Absolues :

• Hypersensibilité au bevacizumab ou à l’un des excipients.
• Hypersensibilité aux produits issus de cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) ou à d’autres anticorps humains ou humanisés recombinants.
• Histologie épidermoïde dans le CBNPC — en raison du risque d’hémorragie pulmonaire sévère.

Relatives / précautions particulières :

• Métastases du SNC non traitées.
• Hémoptysie récente (≥ 2,5 mL de sang rouge clair).
• Saignement significatif actif ou récent.
• Chirurgie majeure récente (dans les 28 jours) ou plaies chirurgicales non cicatrisées.
• Hypertension sévère non contrôlée.
• Grossesse et allaitement.

Très fréquents (> 10 %) : hypertension (effet indésirable le plus fréquent, jusqu’à ~ 42 %), fatigue, asthénie, diarrhée, douleurs abdominales, nausées, perte d’appétit, protéinurie, épistaxis, céphalées, dyspnée, stomatite.

Fréquents (1–10 %) : thromboembolie veineuse et artérielle, hémorragies mineures (saignements gingivaux, rectaux), leucopénie et neutropénie, perte de poids, dysgueusie, larmoiement accru, sécheresse cutanée et autres toxicités cutanées.

Effets indésirables graves (fréquence plus faible mais cliniquement importants) :

• Cardiovasculaires : hypertension sévère ; événements thromboemboliques artériels (AVC, infarctus du myocarde, AIT, angor) dans environ 2 à 5 % ; thromboembolie veineuse (TVP, embolie pulmonaire) dans environ 5 à 15 % ; insuffisance cardiaque congestive, en particulier en cas d’exposition concomitante ou antérieure à des anthracyclines.
• Hémorragiques : saignements sévères dans 1 à 5 % — le plus souvent digestifs, pulmonaires ou du SNC. Le risque d’hémorragie pulmonaire est nettement majoré dans le CBNPC épidermoïde.
• Gastro-intestinaux : perforation gastro-intestinale (0,3 à 3 %), formation de fistule, désunion anastomotique.
• Cicatrisation : retard de cicatrisation, déhiscence de plaie, ulcères et plaies non cicatrisants.
• Rénaux : protéinurie (jusqu’à ~ 40 %, généralement légère et asymptomatique) ; syndrome néphrotique (rare) ; microangiopathie thrombotique (rare).
• Neurologiques : syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES), également appelé leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) — rare, généralement réversible à l’arrêt.
• Reproducteurs : insuffisance ovarienne chez la femme préménopausée.
• Autres : ostéonécrose de la mâchoire (rare ; risque accru avec les bisphosphonates concomitants) ; réactions à la perfusion (peu fréquentes et généralement légères).

• Enzymes hépatiques : le bevacizumab n’est pas métabolisé par le foie et ne présente pas d’interaction cliniquement pertinente avec le cytochrome P450.
• Anthracyclines (par ex. doxorubicine) : risque accru d’insuffisance cardiaque congestive.
• Sunitinib : risque accru d’anémie hémolytique microangiopathique en association.
• Bisphosphonates : risque possiblement accru d’ostéonécrose de la mâchoire.
• Vaccins vivants : à éviter pendant le traitement en raison des effets immunomodulateurs.

Hypertension

L’hypertension est l’effet indésirable le plus fréquent. La pression artérielle doit être surveillée régulièrement pendant tout le traitement et prise en charge par un traitement antihypertenseur standard (cible généralement < 140/90 mmHg). Une hypertension sévère ou non contrôlée peut nécessiter une interruption.

Protéinurie

Surveiller périodiquement la protéinurie. Quantifier (recueil de 24 heures ou rapport protéines/créatinine) lorsque la bandelette atteint 2+ ou plus. Le traitement est généralement interrompu pour une protéinurie ≥ 2 g/24 h et arrêté en cas de syndrome néphrotique.

Cicatrisation et chirurgie

L’inhibition du VEGF altère la cicatrisation. Le bevacizumab doit être interrompu pendant un intervalle avant toute chirurgie programmée (typiquement au moins 28 jours, plus longtemps pour la chirurgie majeure) et n’être repris qu’après cicatrisation complète des plaies.

Risque hémorragique

Le risque d’hémorragie pulmonaire sévère est nettement majoré dans le CBNPC épidermoïde, où le bevacizumab est contre-indiqué. L’hémoptysie récente est également une contre-indication.

Grossesse et fertilité

Le bevacizumab entraîne des effets délétères fœtaux selon son mécanisme d’action et les données animales. Une contraception efficace est requise pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose. Le médicament peut altérer la fertilité féminine, y compris induire une insuffisance ovarienne prématurée chez la femme préménopausée. L’allaitement doit être interrompu et ne doit pas être repris pendant au moins 6 mois après la dernière dose.

Populations particulières

• Utilisation pédiatrique : données limitées ; certaines données suggèrent une toxicité accrue chez l’enfant — réservée aux centres d’oncologie spécialisés.
• Personnes âgées (> 65 ans) : risque accru d’événements thromboemboliques artériels ; efficacité comparable.
• Insuffisance rénale ou hépatique : aucun ajustement pharmacocinétique spécifique n’est requis, mais une surveillance clinique étroite est recommandée.

• Originateur : Genentech / Roche (commercialisé sous le nom d’Avastin).
• Première autorisation : FDA en 2004 pour le cancer colorectal métastatique en première ligne ; autorisation EMA en 2005. Les indications se sont étendues depuis à de multiples tumeurs solides.
• Biosimilaires : le bevacizumab a fait partie des premiers agents biologiques en oncologie à disposer de plusieurs biosimilaires autorisés. Parmi les biosimilaires notables : Mvasi (autorisé par la FDA en 2017, par l’EMA en 2018) et Zirabev (autorisé par la FDA en 2019, par l’EMA en 2019). D’autres biosimilaires sont autorisés dans d’autres régions.