Bevacizumab

Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante (IgG1) dirigido frente al factor de crecimiento del endotelio vascular A (VEGF-A). Al neutralizar el VEGF-A circulante, bloquea uno de los principales impulsores de la angiogénesis tumoral.

Mecanismo de acción

El VEGF-A es una proteína de señalización clave en la angiogénesis tumoral: los tumores secretan VEGF-A para estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos, que aportan oxígeno y nutrientes a los tumores en crecimiento y aumentan la permeabilidad vascular.

Bevacizumab se une a todas las isoformas biológicamente activas del VEGF-A e impide su unión a los receptores VEGFR-1 y VEGFR-2, así como a los correceptores neuropilinas (NRP-1 y NRP-2). Los efectos distales incluyen:

• Inhibición de la formación de nuevos vasos sanguíneos tumorales (antiangiogénesis).
• Normalización de la vasculatura tumoral existente, podando los vasos anómalos y permeables.
• Reducción de la permeabilidad vascular y disminución de la presión intersticial dentro de los tumores.
• Limitación del aporte de oxígeno y nutrientes al tejido tumoral.
• Mejora de la administración y la eficacia de la quimioterapia coadministrada a través de la normalización vascular.

Farmacocinética

• Semivida: aproximadamente 20 días (rango 11 a 50 días), lo que permite pautas de administración cada 2 o cada 3 semanas.
• Estado estacionario: alcanzado tras aproximadamente 84 a 100 días de administración regular.
• Distribución: confinada en gran medida al plasma y al espacio vascular; volumen de distribución aproximado de 3,29 L en hombres y 2,39 L en mujeres.
• Unión a proteínas: bevacizumab se une y neutraliza > 97 % del VEGF circulante.
• Aclaramiento: aproximadamente 0,207 L/día; el aclaramiento aumenta ~ 30 % en pacientes con peso > 114 kg y disminuye ~ 30 % en los de < 49 kg. Los hombres aclaran bevacizumab aproximadamente un 26 % más rápido que las mujeres.
• Eliminación: aclarado a través del catabolismo proteico general, la pinocitosis, el secuestro por el sistema reticuloendotelial (SRE) y la disposición mediada por la diana. No se metaboliza por enzimas hepáticas ni se excreta intacto por vía renal.
• Linealidad: la farmacocinética es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico.

Bevacizumab ha demostrado un beneficio clínicamente significativo en múltiples tumores sólidos, casi siempre en combinación con quimioterapia u otros agentes dirigidos. Las mejoras en la supervivencia libre de progresión han sido consistentes en todas las indicaciones; se han demostrado beneficios en la supervivencia global en contextos seleccionados (notablemente en el cáncer colorrectal metastásico de primera línea, el cáncer de ovario avanzado y el cáncer de cuello uterino recurrente). Las pautas aprobadas, las líneas de tratamiento y el etiquetado varían según la región.

Indicaciones oncológicas aprobadas (existe variación regional):

• Cáncer colorrectal metastásico — primera y segunda línea, combinado con quimioterapia basada en fluoropirimidinas.
• Cáncer de pulmón no microcítico no escamoso (CPNM) — primera línea, con quimioterapia basada en platino.
• Glioblastoma recurrente — habitualmente en monoterapia.
• Carcinoma renal avanzado — primera línea, en combinación con interferón alfa.
• Cáncer epitelial de ovario, trompa de Falopio y peritoneal primario — primera línea, enfermedad recurrente sensible al platino y resistente al platino, incluido el mantenimiento.
• Cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico — combinado con quimioterapia.
• Carcinoma hepatocelular — primera línea, en combinación con atezolizumab (en las regiones donde esta pauta está aprobada).
• Cáncer de mama metastásico HER2-negativo — combinado con paclitaxel (dependiente de la región; no aprobado en todas las jurisdicciones).

Usos fuera de indicación / otros (dependientes de la región): enfermedades oftálmicas incluidas la degeneración macular asociada a la edad neovascular, el edema macular diabético y la oclusión venosa retiniana (uso intravítreo).

Absolutas:

• Hipersensibilidad a bevacizumab o a cualquiera de sus excipientes.
• Hipersensibilidad a productos de células de ovario de hámster chino (CHO) o a otros anticuerpos humanos o humanizados recombinantes.
• Histología escamosa en CPNM — por el riesgo de hemorragia pulmonar grave.

Relativas / precauciones especiales:

• Metástasis del SNC no tratadas.
• Hemoptisis reciente (≥ 2,5 mL de sangre roja brillante).
• Hemorragia significativa activa o reciente.
• Cirugía mayor reciente (en los 28 días previos) o heridas quirúrgicas no cicatrizadas.
• Hipertensión grave no controlada.
• Embarazo y lactancia.

Muy frecuentes (> 10 %): hipertensión (el efecto adverso más frecuente, hasta ~ 42 %), fatiga, astenia, diarrea, dolor abdominal, náuseas, disminución del apetito, proteinuria, epistaxis, cefalea, disnea, estomatitis.

Frecuentes (1 a 10 %): tromboembolismo venoso y arterial, hemorragia menor (gingivorragia, sangrado rectal), leucopenia y neutropenia, pérdida de peso, disgeusia, aumento del lagrimeo, sequedad cutánea y otras toxicidades cutáneas.

Acontecimientos adversos graves (con menor frecuencia pero clínicamente importantes):

• Cardiovasculares: hipertensión grave; eventos tromboembólicos arteriales (ictus, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio, angina) en aproximadamente el 2 al 5 %; tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) en aproximadamente el 5 al 15 %; insuficiencia cardíaca congestiva, en particular con exposición concurrente o previa a antraciclinas.
• Hemorrágicos: hemorragia grave en el 1 al 5 % — más comúnmente gastrointestinal, pulmonar o del sistema nervioso central. El riesgo de hemorragia pulmonar aumenta notablemente en el CPNM escamoso.
• Gastrointestinales: perforación gastrointestinal (0,3 a 3 %), formación de fístulas, dehiscencia anastomótica.
• Cicatrización de heridas: alteración de la cicatrización, dehiscencia de heridas, heridas y úlceras que no cicatrizan.
• Renales: proteinuria (hasta ~ 40 %, habitualmente leve y asintomática); síndrome nefrótico (raro); microangiopatía trombótica (rara).
• Neurológicos: síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), también denominado síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) — raro, habitualmente reversible tras la suspensión.
• Reproductivos: fallo ovárico en mujeres premenopáusicas.
• Otros: osteonecrosis maxilar (rara; riesgo aumentado con bifosfonatos concomitantes); reacciones a la perfusión (poco frecuentes y habitualmente leves).

• Enzimas hepáticas: bevacizumab no se metaboliza por vía hepática y no presenta interacciones con el citocromo P450 clínicamente relevantes.
• Antraciclinas (p. ej., doxorubicina): mayor riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva.
• Sunitinib: mayor riesgo de anemia hemolítica microangiopática cuando se combinan.
• Bifosfonatos: posible mayor riesgo de osteonecrosis maxilar.
• Vacunas vivas: evitar durante el tratamiento por sus efectos inmunomoduladores.

Hipertensión

La hipertensión es el efecto adverso más frecuente. Debe vigilarse la presión arterial regularmente durante todo el tratamiento y manejarse con terapia antihipertensiva estándar (objetivo generalmente < 140/90 mmHg). La hipertensión grave o no controlada puede requerir la interrupción de la dosis.

Proteinuria

Vigilar las proteínas en orina de forma periódica. Cuantificar (orina de 24 horas o cociente proteína/creatinina) cuando la proteinuria en tira reactiva alcance 2+ o superior. Habitualmente se interrumpe el tratamiento si la excreción de proteínas es ≥ 2 g/24 h y se suspende si se desarrolla síndrome nefrótico.

Cicatrización de heridas y cirugía

La inhibición del VEGF altera la cicatrización de las heridas. Bevacizumab debe interrumpirse durante un intervalo antes de la cirugía electiva (habitualmente al menos 28 días, más prolongado para cirugía mayor) y no debe reanudarse hasta que las heridas estén totalmente cicatrizadas.

Riesgo hemorrágico

El riesgo de hemorragia pulmonar grave está notablemente aumentado en el CPNM escamoso, donde bevacizumab está contraindicado. La hemoptisis reciente también es una contraindicación.

Embarazo y fertilidad

Bevacizumab causa daño fetal según su mecanismo de acción y los datos en animales. Se requiere anticoncepción eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses tras la última dosis. El fármaco puede alterar la fertilidad femenina, incluido el fallo ovárico prematuro en mujeres premenopáusicas. La lactancia debe interrumpirse y no reanudarse durante al menos 6 meses tras la última dosis.

Poblaciones especiales

• Uso pediátrico: datos limitados; cierta evidencia de mayor toxicidad en niños — restringido a centros oncológicos especializados.
• Ancianos (> 65 años): mayor riesgo de eventos tromboembólicos arteriales; la eficacia es comparable.
• Insuficiencia renal o hepática: no se requieren ajustes específicos basados en farmacocinética, pero se recomienda una monitorización clínica estrecha.

• Originador: Genentech / Roche (comercializado como Avastin).
• Primera autorización: aprobado por la FDA en 2004 para cáncer colorrectal metastásico de primera línea; la aprobación de la EMA siguió en 2005. Desde entonces, las indicaciones se han ampliado a múltiples tumores sólidos.
• Biosimilares: bevacizumab fue uno de los primeros agentes oncológicos biológicos con varios biosimilares aprobados. Entre los biosimilares destacados se encuentran Mvasi (aprobado por la FDA en 2017, por la EMA en 2018) y Zirabev (aprobado por la FDA en 2019, por la EMA en 2019). Existen biosimilares adicionales aprobados en otras regiones.