Bewacyzumab

Bewacyzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG1) skierowanym przeciwko naczyniowemu śródbłonkowemu czynnikowi wzrostu A (VEGF-A). Neutralizując krążący VEGF-A, blokuje jeden z głównych czynników napędzających angiogenezę nowotworową.

Mechanizm działania

VEGF-A jest kluczowym białkiem sygnałowym w angiogenezie nowotworowej: guzy wydzielają VEGF-A, aby stymulować wzrost nowych naczyń krwionośnych, które dostarczają tlen i składniki odżywcze rosnącym guzom oraz zwiększają przepuszczalność naczyniową.

Bewacyzumab wiąże wszystkie biologicznie aktywne izoformy VEGF-A i zapobiega ich łączeniu się z jego receptorami VEGFR-1 i VEGFR-2, a także koreceptorami neuropiliny (NRP-1 i NRP-2). Efekty downstream obejmują:

• Hamowanie tworzenia nowych naczyń krwionośnych w guzie (antyangiogeneza).
• Normalizacja istniejącej naczyniówki nowotworowej, eliminacja nieprawidłowych i przepuszczalnych naczyń.
• Zmniejszona przepuszczalność naczyniowa i niższe ciśnienie śródmiąższowe w guzie.
• Ograniczone zaopatrzenie tkanki nowotworowej w tlen i składniki odżywcze.
• Lepsze dostarczanie i skuteczność chemioterapii podawanej jednocześnie dzięki normalizacji naczyniowej.

Farmakokinetyka

• Okres półtrwania: około 20 dni (zakres 11–50 dni), umożliwiający dawkowanie co 2 lub 3 tygodnie.
• Stan stacjonarny: osiągany po około 84–100 dniach regularnego dawkowania.
• Dystrybucja: w dużej mierze ograniczona do osocza i przestrzeni naczyniowej; objętość dystrybucji około 3,29 L u mężczyzn i 2,39 L u kobiet.
• Wiązanie z białkami: bewacyzumab wiąże i neutralizuje >97% krążącego VEGF.
• Klirens: około 0,207 L/dobę; klirens zwiększa się o ~30% u pacjentów o masie ciała >114 kg i zmniejsza o ~30% u osób <49 kg. Mężczyźni klirens bewacyzumabu około 26% szybciej niż kobiety.
• Eliminacja: usuwany przez ogólny katabolizm białek, pinocytozę, sekwestrację w układzie siateczkowo-śródbłonkowym (RES) oraz dyspozycję leku pośredniczoną przez cel. Niemetabolizowany przez enzymy wątrobowe i niewydalany w postaci niezmienionej przez nerki.
• Liniowość: farmakokinetyka jest liniowa i proporcjonalna do dawki w zakresie terapeutycznym.

Bewacyzumab wykazał klinicznie istotne korzyści w wielu litych nowotworach, prawie zawsze w skojarzeniu z chemioterapią lub innymi środkami celowanymi. Poprawa przeżycia wolnego od progresji była spójna w różnych wskazaniach; korzyści w przeżyciu całkowitym wykazano w wybranych ustawieniach (zwłaszcza w pierwszej linii przerzutowego raka jelita grubego, zaawansowanym raku jajnika i nawrotowym raku szyjki macicy). Zatwierdzone schematy, linie terapii i oznakowanie różnią się w zależności od regionu.

Zatwierdzone wskazania onkologiczne (z różnicami regionalnymi):

• Przerzutowy rak jelita grubego — pierwsza i druga linia, w skojarzeniu z chemioterapią opartą na fluoropirymidynach.
• Niepłaskonabłonkowy niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) — pierwsza linia, z chemioterapią opartą na platynie.
• Nawrotowy glejak wielopostaciowy — zwykle jako monoterapia.
• Zaawansowany rak nerkowokomórkowy — pierwsza linia, w skojarzeniu z interferonem alfa.
• Rak nabłonkowy jajnika, jajowodu i pierwotny rak otrzewnej — pierwsza linia, nawrotowa choroba wrażliwa na platynę i oporna na platynę, w tym podtrzymanie.
• Uporczywy, nawrotowy lub przerzutowy rak szyjki macicy — w skojarzeniu z chemioterapią.
• Rak wątrobowokomórkowy — pierwsza linia, w skojarzeniu z atezolizumabem (w regionach, gdzie ten schemat jest zatwierdzony).
• HER2-ujemny przerzutowy rak piersi — w skojarzeniu z paklitakselem (zależny od regionu; niezatwierdzony we wszystkich jurysdykcjach).

Stosowanie poza wskazaniami / inne zastosowania (zależne od regionu): schorzenia okulistyczne, w tym neowaskularne związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej, cukrzycowy obrzęk plamki i zakrzepica żyły siatkówki (zastosowanie do ciała szklistego).

Bezwzględne:

• Nadwrażliwość na bewacyzumab lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Nadwrażliwość na produkty komórek jajnika chińskiego chomika (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała.
• Histologia płaskonabłonkowa w NSCLC — ze względu na ryzyko ciężkiego krwawienia płucnego.

Względne / specjalne środki ostrożności:

• Nieleczone przerzuty do OUN.
• Niedawny krwioplucie (≥2,5 mL jasnoczerwonej krwi).
• Aktywne lub niedawne istotne krwawienie.
• Niedawna duża operacja (w ciągu 28 dni) lub niezagojone rany chirurgiczne.
• Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie.
• Ciąża i karmienie piersią.

Bardzo częste (>10%): nadciśnienie (najczęstsze działanie niepożądane, do ~42%), zmęczenie, osłabienie, biegunka, ból brzucha, nudności, zmniejszony apetyt, białkomocz, krwawienie z nosa, ból głowy, duszność, zapalenie jamy ustnej.

Częste (1–10%): żylna i tętnicza zatorowość, drobne krwawienia (krwawienie z dziąseł, odbytnicy), leukopenia i neutropenia, utrata masy ciała, zaburzenia smaku, zwiększone łzawienie, sucha skóra i inna toksyczność skórna.

Poważne zdarzenia niepożądane (rzadsza częstość, ale istotne klinicznie):

• Sercowo-naczyniowe: ciężkie nadciśnienie; tętnicze zdarzenia zatorowo-zakrzepowe (udar, zawał serca, przemijający napad niedokrwienny, dławica) u około 2–5%; żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) u około 5–15%; zastoinowa niewydolność serca, szczególnie przy jednoczesnej lub wcześniejszej ekspozycji na antracykliny.
• Krwotoczne: ciężkie krwawienia u 1–5% — najczęściej żołądkowo-jelitowe, płucne lub ośrodkowego układu nerwowego. Ryzyko krwawienia płucnego jest znacznie zwiększone w NSCLC płaskonabłonkowym.
• Żołądkowo-jelitowe: perforacja przewodu pokarmowego (0,3–3%), tworzenie przetok, nieszczelność zespolenia.
• Gojenie ran: upośledzone gojenie ran, rozejście rany, niegojące się rany i owrzodzenia.
• Nerkowe: białkomocz (do ~40%, zwykle łagodny i bezobjawowy); zespół nerczycowy (rzadko); mikroangiopatia zakrzepowa (rzadko).
• Neurologiczne: zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), zwany również odwracalnym zespołem leukoencefalopatii tylnej (RPLS) — rzadki, zwykle odwracalny po odstawieniu.
• Rozrodcze: niewydolność jajników u kobiet przed menopauzą.
• Inne: martwica kości szczęki (rzadko; ryzyko zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu bisfosfonianów); reakcje infuzyjne (niezbyt częste i zwykle łagodne).

• Enzymy wątrobowe: bewacyzumab nie ulega metabolizmowi wątrobowemu i nie ma klinicznie istotnych interakcji z cytochromem P450.
• Antracykliny (np. doksorubicyna): zwiększone ryzyko zastoinowej niewydolności serca.
• Sunitynib: zwiększone ryzyko mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej w skojarzeniu.
• Bisfosfoniany: prawdopodobnie zwiększone ryzyko martwicy kości szczęki.
• Żywe szczepionki: unikać podczas leczenia ze względu na efekty immunomodulacyjne.

Nadciśnienie

Nadciśnienie jest najczęstszym działaniem niepożądanym. Ciśnienie tętnicze powinno być monitorowane regularnie przez cały okres leczenia i kontrolowane standardową terapią hipotensyjną (cel ogólnie <140/90 mmHg). Ciężkie lub niekontrolowane nadciśnienie może wymagać przerwania dawki.

Białkomocz

Monitorować białko w moczu okresowo. Ilościowo (24-godzinna zbiórka moczu lub stosunek białka/kreatyniny), gdy białkomocz w teście paskowym osiąga 2+ lub wyżej. Leczenie jest zwykle przerywane przy wydalaniu białka ≥2 g/24h i odstawiane w przypadku rozwoju zespołu nerczycowego.

Gojenie ran i operacja

Hamowanie VEGF upośledza gojenie ran. Bewacyzumab powinien być odstawiony na pewien czas przed planową operacją (zwykle co najmniej 28 dni, dłużej dla dużej operacji) i niewznawiany do całkowitego zagojenia ran.

Ryzyko krwawienia

Ryzyko ciężkiego krwawienia płucnego jest znacznie podwyższone w NSCLC płaskonabłonkowym, gdzie bewacyzumab jest przeciwwskazany. Niedawne krwioplucie jest również przeciwwskazaniem.

Ciąża i płodność

Bewacyzumab powoduje uszkodzenie płodu na podstawie swojego mechanizmu działania i danych ze zwierząt. Skuteczna antykoncepcja jest wymagana podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce. Lek może upośledzać płodność kobiet, w tym przedwczesną niewydolność jajników u kobiet przed menopauzą. Karmienie piersią powinno zostać przerwane i niewznawiane przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce.

Szczególne populacje

• Stosowanie u dzieci: ograniczone dane; pewne dowody zwiększonej toksyczności u dzieci — ograniczone do specjalistycznych ośrodków onkologicznych.
• Osoby w podeszłym wieku (>65 lat): zwiększone ryzyko tętniczych zdarzeń zatorowo-zakrzepowych; skuteczność jest porównywalna.
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: nie są wymagane specyficzne dostosowania kierowane farmakokinetyką, ale zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne.

• Lek referencyjny (originator): Genentech / Roche (sprzedawany jako Avastin).
• Pierwsze zatwierdzenie: FDA zatwierdziła w 2004 r. w pierwszej linii przerzutowego raka jelita grubego; zatwierdzenie EMA nastąpiło w 2005 r. Wskazania rozszerzały się następnie na wiele litych nowotworów.
• Leki biopodobne: bewacyzumab był jednym z pierwszych biologicznych środków onkologicznych z wieloma zatwierdzonymi lekami biopodobnymi. Znaczące leki biopodobne obejmują Mvasi (zatwierdzony przez FDA w 2017 r., zatwierdzony przez EMA w 2018 r.) i Zirabev (zatwierdzony przez FDA w 2019 r., zatwierdzony przez EMA w 2019 r.). Dodatkowe leki biopodobne są zatwierdzone w dalszych regionach.