Bevacizumab

Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG1), der gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor A (VEGF-A) gerichtet ist. Durch Neutralisierung von zirkulierendem VEGF-A blockiert er einen der zentralen Treiber der Tumorangiogenese.

Wirkmechanismus

VEGF-A ist ein Schlüsselsignal der Tumorangiogenese: Tumoren sezernieren VEGF-A, um die Bildung neuer Blutgefäße anzuregen, die wachsende Tumoren mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgen und die Gefäßpermeabilität erhöhen.

Bevacizumab bindet alle biologisch aktiven Isoformen von VEGF-A und verhindert die Bindung an seine Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 sowie an die Neuropilin-Korezeptoren NRP-1 und NRP-2. Die nachgeschalteten Effekte sind:

• Hemmung der Bildung neuer Tumorblutgefäße (Antiangiogenese).
• Normalisierung der vorhandenen Tumorgefäße durch Reduktion abnormer und durchlässiger Gefäße.
• Verringerte Gefäßpermeabilität und niedrigerer interstitieller Druck im Tumor.
• Eingeschränkte Sauerstoff- und Nährstoffversorgung des Tumorgewebes.
• Verbesserte Wirkstoffzufuhr und Wirksamkeit gleichzeitig verabreichter Chemotherapie durch Gefäßnormalisierung.

Pharmakokinetik

• Halbwertszeit: ca. 20 Tage (Bereich 11–50 Tage), wodurch Dosierungsschemata alle 2 oder 3 Wochen möglich sind.
• Steady State: erreicht nach ca. 84–100 Tagen regelmäßiger Anwendung.
• Verteilung: weitgehend auf Plasma und Gefäßraum beschränkt; Verteilungsvolumen ca. 3,29 l bei Männern und 2,39 l bei Frauen.
• Bindung: Bevacizumab bindet und neutralisiert > 97 % des zirkulierenden VEGF.
• Clearance: ca. 0,207 l/Tag; die Clearance steigt um ca. 30 % bei Personen über 114 kg und sinkt um ca. 30 % bei Personen unter 49 kg. Männer eliminieren Bevacizumab ca. 26 % schneller als Frauen.
• Elimination: Abbau über allgemeinen Proteinkatabolismus, Pinozytose, Sequestration durch das retikuloendotheliale System (RES) und zielmolekülvermittelte Disposition. Kein hepatischer Enzymabbau und keine unveränderte renale Ausscheidung.
• Linearität: lineare und dosisproportionale Pharmakokinetik im therapeutischen Bereich.

Bevacizumab hat bei mehreren soliden Tumoren einen klinisch relevanten Nutzen gezeigt, fast immer in Kombination mit Chemotherapie oder anderen zielgerichteten Substanzen. Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens waren über die Indikationen hinweg konsistent; ein Überlebensvorteil wurde in ausgewählten Settings nachgewiesen (insbesondere beim metastasierten kolorektalen Karzinom in der Erstlinie, beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom und beim rezidivierenden Zervixkarzinom). Zugelassene Therapieschemata, Therapielinien und Fachinformationen variieren je nach Region.

Zugelassene onkologische Indikationen (mit regionalen Unterschieden):

• Metastasiertes kolorektales Karzinom — Erst- und Zweitlinie, in Kombination mit fluoropyrimidinbasierter Chemotherapie.
• Nicht-plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) — Erstlinie, mit platinbasierter Chemotherapie.
• Rezidivierendes Glioblastom — typischerweise als Monotherapie.
• Fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom — Erstlinie, in Kombination mit Interferon alfa.
• Epitheliales Ovarialkarzinom, Tubenkarzinom und primäres Peritonealkarzinom — Erstlinie, rezidivierende platinsensitive und platinresistente Erkrankung, einschließlich Erhaltungstherapie.
• Persistierendes, rezidivierendes oder metastasiertes Zervixkarzinom — in Kombination mit Chemotherapie.
• Hepatozelluläres Karzinom — Erstlinie, in Kombination mit Atezolizumab (in den Regionen, in denen dieses Schema zugelassen ist).
• HER2-negatives metastasiertes Mammakarzinom — in Kombination mit Paclitaxel (regional abhängig; nicht in allen Ländern zugelassen).

Off-Label / weitere Anwendungen (regional abhängig): ophthalmologische Indikationen wie neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration, diabetisches Makulaödem und retinale Venenverschlüsse (intravitreale Anwendung).

Absolut:

• Überempfindlichkeit gegen Bevacizumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Überempfindlichkeit gegen Produkte aus chinesischen Hamster-Ovarialzellen (CHO) oder andere rekombinante humane bzw. humanisierte Antikörper.
• Plattenepithelhistologie beim NSCLC — wegen des Risikos schwerer Lungenblutungen.

Relativ / besondere Vorsichtsmaßnahmen:

• Unbehandelte ZNS-Metastasen.
• Kürzliche Hämoptyse (≥ 2,5 ml hellrotes Blut).
• Aktive oder kürzlich aufgetretene relevante Blutung.
• Kürzliche große Operation (innerhalb von 28 Tagen) oder nicht abgeheilte Operationswunden.
• Schwere, unkontrollierte Hypertonie.
• Schwangerschaft und Stillzeit.

Sehr häufig (> 10 %): Hypertonie (häufigstes unerwünschtes Ereignis, bis zu ~42 %), Fatigue, Asthenie, Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit, verminderter Appetit, Proteinurie, Epistaxis, Kopfschmerzen, Dyspnoe, Stomatitis.

Häufig (1–10 %): venöse und arterielle Thromboembolien, geringfügige Blutungen (Zahnfleischbluten, rektale Blutungen), Leukopenie und Neutropenie, Gewichtsverlust, Dysgeusie, vermehrter Tränenfluss, trockene Haut und weitere Hauttoxizitäten.

Schwere unerwünschte Ereignisse (seltener, aber klinisch bedeutsam):

• Kardiovaskulär: schwere Hypertonie; arterielle thromboembolische Ereignisse (Schlaganfall, Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, Angina pectoris) bei ca. 2–5 %; venöse Thromboembolien (tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie) bei ca. 5–15 %; Herzinsuffizienz, insbesondere bei gleichzeitiger oder vorangegangener Anthrazyklintherapie.
• Hämorrhagisch: schwere Blutungen bei 1–5 % — am häufigsten gastrointestinal, pulmonal oder im ZNS. Das Risiko pulmonaler Blutungen ist beim plattenepithelialen NSCLC deutlich erhöht.
• Gastrointestinal: gastrointestinale Perforation (0,3–3 %), Fistelbildung, Anastomoseninsuffizienz.
• Wundheilung: gestörte Wundheilung, Wunddehiszenz, nicht heilende Wunden und Ulzerationen.
• Renal: Proteinurie (bis zu ~40 %, meist gering und asymptomatisch); nephrotisches Syndrom (selten); thrombotische Mikroangiopathie (selten).
• Neurologisch: posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), auch bekannt als reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS) — selten, nach Absetzen meist reversibel.
• Reproduktiv: Ovarialinsuffizienz bei prämenopausalen Frauen.
• Sonstiges: Osteonekrose des Kiefers (selten; Risiko erhöht bei gleichzeitiger Bisphosphonatgabe); Infusionsreaktionen (selten und meist leicht).

• Leberenzyme: Bevacizumab wird nicht hepatisch metabolisiert und weist keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Cytochrom-P450-Enzymen auf.
• Anthrazykline (z. B. Doxorubicin): erhöhtes Risiko einer Herzinsuffizienz.
• Sunitinib: erhöhtes Risiko einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie bei Kombination.
• Bisphosphonate: möglicherweise erhöhtes Risiko einer Kieferosteonekrose.
• Lebendimpfstoffe: aufgrund immunmodulierender Effekte während der Behandlung vermeiden.

Hypertonie

Hypertonie ist die häufigste Nebenwirkung. Der Blutdruck sollte während der gesamten Behandlung regelmäßig kontrolliert und mit einer Standardtherapie eingestellt werden (Zielwert in der Regel < 140/90 mmHg). Schwere oder unkontrollierte Hypertonie kann eine Dosisunterbrechung erforderlich machen.

Proteinurie

Die Eiweißausscheidung im Urin ist periodisch zu kontrollieren. Eine Quantifizierung (24-h-Urin oder Eiweiß-Kreatinin-Quotient) ist angezeigt, sobald die Urin-Stixmessung 2+ oder mehr ergibt. Üblicherweise wird die Therapie bei einer Eiweißausscheidung ≥ 2 g/24 h unterbrochen und beim Auftreten eines nephrotischen Syndroms abgesetzt.

Wundheilung und chirurgische Eingriffe

Die VEGF-Hemmung beeinträchtigt die Wundheilung. Vor einer elektiven Operation ist Bevacizumab über einen ausreichenden Zeitraum abzusetzen (üblicherweise mindestens 28 Tage, bei größeren Eingriffen länger) und erst nach vollständiger Wundheilung wieder aufzunehmen.

Blutungsrisiko

Das Risiko schwerer Lungenblutungen ist beim plattenepithelialen NSCLC deutlich erhöht — Bevacizumab ist in dieser Konstellation kontraindiziert. Eine kürzliche Hämoptyse ist ebenfalls eine Kontraindikation.

Schwangerschaft und Fertilität

Bevacizumab kann nach Wirkmechanismus und tierexperimentellen Daten zu fetalen Schäden führen. Eine zuverlässige Empfängnisverhütung ist während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis erforderlich. Das Arzneimittel kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen, einschließlich vorzeitiger Ovarialinsuffizienz bei prämenopausalen Frauen. Während der Behandlung und über mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.

Besondere Patientengruppen

• Pädiatrische Anwendung: begrenzte Daten; teilweise Hinweise auf erhöhte Toxizität bei Kindern — Anwendung auf spezialisierte onkologische Zentren beschränkt.
• Ältere Personen (> 65 Jahre): erhöhtes Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse; die Wirksamkeit ist vergleichbar.
• Nieren- oder Leberfunktionsstörung: keine spezifische pharmakokinetisch begründete Anpassung erforderlich; engmaschige klinische Überwachung empfohlen.

• Originator: Genentech / Roche (vertrieben als Avastin).
• Erstzulassung: FDA-Zulassung 2004 für die Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms; EMA-Zulassung 2005. Die Indikationen wurden seither auf mehrere solide Tumoren erweitert.
• Biosimilars: Bevacizumab gehörte zu den ersten biologischen onkologischen Wirkstoffen mit mehreren zugelassenen Biosimilars. Bedeutende Biosimilars sind Mvasi (FDA-Zulassung 2017, EMA-Zulassung 2018) und Zirabev (FDA-Zulassung 2019, EMA-Zulassung 2019). Weitere Biosimilars sind in weiteren Regionen zugelassen.