Thérapie intravésicale par BCG

La thérapie intravésicale par bacille de Calmette-Guérin (BCG) utilise une souche mycobactérienne vivante atténuée instillée directement dans la vessie comme immunothérapie du cancer de la vessie non infiltrant le muscle (NMIBC). C’est l’un des traitements les plus efficaces du NMIBC de haut grade et du carcinome in situ (CIS).

Mécanisme d’action

Après instillation intravésicale, le BCG entre en contact direct avec l’urothélium vésical et toute cellule tumorale résiduelle. Il déclenche une cascade de réponses immunitaires locales et adaptatives :

• Active les cellules dendritiques et les macrophages.
• Recrute les lymphocytes T et autres lymphocytes vers la paroi vésicale.
• Renforce l’immunité cellulaire et humorale.
• Exerce des effets cytotoxiques directs sur les cellules tumorales et induit l’apoptose.
• Favorise une surveillance immunitaire à long terme contre les récidives tumorales.

Note : il s’agit d’une immunothérapie intravésicale, et non du vaccin BCG pour la prévention de la tuberculose — bien que l’organisme sous-jacent soit le même, la voie, la dose et la finalité clinique sont entièrement différentes.

• Réduit la récidive tumorale d’environ 40 à 50 % par rapport à la chimiothérapie intravésicale.
• Réduit la progression vers la maladie infiltrant le muscle d’environ 25 à 40 %.
• Taux de réponse complète de 70 à 90 % chez les patients atteints de carcinome in situ.
• Considéré comme le traitement de référence du NMIBC de haut grade et du CIS, supérieur à la mitomycine C et à la doxorubicine intravésicales.

Cancer de la vessie non infiltrant le muscle (NMIBC), en particulier :

• Tumeurs Ta, T1 de haut grade.
• Carcinome in situ (CIS) — meilleure réponse.
• Après résection transurétrale de tumeur vésicale (RTUV).
• En traitement d’induction comme en traitement d’entretien.

Objectifs thérapeutiques : prévenir la récidive tumorale, prévenir la progression vers une maladie infiltrant le muscle, préserver la fonction vésicale et réduire la nécessité d’une cystectomie radicale.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
• Patients immunodéprimés — déficit immunitaire congénital ou acquis, séropositifs au VIH, leucémie, lymphome, ou patients recevant des cytostatiques, une radiothérapie ou des corticostéroïdes systémiques.
• Tuberculose active ou traitement antituberculeux en cours.
• Antécédent de radiothérapie vésicale.
• Grossesse et allaitement.
• Instillation dans les 2 à 3 semaines suivant une RTU, une biopsie ou un sondage traumatique.
• Perforation vésicale.
• Infection urinaire aiguë.

Avertissement critique sur la voie d’administration

BCG-Medac ne doit pas être administré par voie sous-cutanée, intradermique, intramusculaire ou intraveineuse, ni utilisé à des fins vaccinales. Le produit est destiné exclusivement à l’instillation intravésicale.

Des réactions indésirables locales surviennent chez environ 90 % des patients ; la cystite et la réaction inflammatoire sont considérées comme essentielles à l’effet antitumoral.

Très fréquents (≥ 1/10)

Cystite, granulome vésical, prostatite granulomateuse asymptomatique ; réaction systémique transitoire au BCG (fièvre < 38,5 °C, syndrome pseudo-grippal, malaise) ; pollakiurie avec inconfort ; nausées ; fatigue.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10)

Diarrhée, douleurs abdominales, myalgies, fièvre > 38,5 °C, incontinence urinaire.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100)

Infection urinaire, orchite, épididymite, prostatite granulomateuse symptomatique, hépatite, réaction systémique sévère au BCG, sepsis à BCG, pneumopathie miliaire, abcès cutané, syndrome de Reiter (arthrite réactionnelle, conjonctivite, urétrite — particulièrement chez les patients HLA-B27 positifs), cytopénie, anémie, hypotension, granulome pulmonaire, éruption cutanée, arthrite, hématurie macroscopique, rétention vésicale.

Rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)

Infection vasculaire (par ex. anévrisme infecté), abcès rénal, lymphadénite cervicale.

Très rares (< 1/10 000)

Infection à BCG d’implants/greffes, infection ganglionnaire régionale, ostéomyélite, péritonite, choriorétinite, vascularite.

Infection systémique sévère à BCG

Des infections/réactions systémiques sévères au BCG ont été rapportées chez moins de 5 % des patients. Une instillation traumatique peut précipiter des événements septicémiques à BCG avec possible choc septique. Une réactivation tardive d’une infection latente à BCG peut survenir des années après le traitement, se manifestant par une fièvre et une perte de poids d’origine inconnue — les patients doivent rester attentifs à cette éventualité à long terme.

Traitement d’induction

• Un flacon reconstitué selon les indications, instillé par voie intravésicale une fois par semaine pendant 6 semaines.
• Débuter environ 2 à 3 semaines après une résection transurétrale (RTU) ou une biopsie vésicale, en l’absence d’hématurie macroscopique ou d’irritabilité vésicale majeure.
• Suspension à maintenir dans la vessie pendant 2 heures ; le patient change de position périodiquement (décubitus dorsal, ventral, latéral droit et gauche) pour maximiser le contact muqueux.
• Restreindre les apports liquidiens de 4 heures avant à 2 heures après l’instillation.

Traitement d’entretien

Selon le schéma RCP de BCG-Medac :

• 3 instillations hebdomadaires aux mois 3, 6 et 12 après l’initiation.
• Poursuite à intervalles de 6 mois (cycles de 3 instillations) pendant une durée totale pouvant atteindre 3 ans.

Exigences préalables au traitement

• Une RTUV doit être réalisée avant la thérapie par BCG pour retirer la tumeur macroscopique.
• Attendre 2 à 3 semaines après la RTUV pour une cicatrisation vésicale suffisante.
• Traiter toute infection urinaire active avant le BCG.

Technique d’administration

• Sondage aseptique.
• Instillation de la suspension de BCG dans la vessie.
• Clamper la sonde puis la retirer.
• Le patient retient la suspension de BCG pendant environ 2 heures, en changeant régulièrement de position.
• Après miction, les urines contenant du BCG doivent être inactivées avec de l’eau de Javel ou un autre désinfectant.

Instructions au patient

• Maintenir une bonne hydratation pour diluer les urines.
• Éviter tout rapport sexuel pendant 48 heures après l’instillation (risque théorique de transmission).
• Verser de l’eau de Javel dans les toilettes et laisser agir 15 minutes après la miction avant la chasse, pendant les 6 premières heures suivant chaque dose.

Le BCG est sensible aux antituberculeux, notamment l’éthambutol, la streptomycine, l’acide para-aminosalicylique, l’isoniazide et la rifampicine, ainsi qu’aux antibiotiques tels que les fluoroquinolones, la doxycycline et la gentamicine. Une résistance est documentée vis-à-vis du pyrazinamide et de la cyclosérine. L’utilisation d’antibiotiques pendant le traitement inactivera le BCG et impose de différer l’instillation jusqu’à la fin de la cure antibiotique.

Les immunosuppresseurs systémiques peuvent diminuer l’efficacité du BCG et sont contre-indiqués. Les vaccins vivants doivent être évités pendant la thérapie par BCG. Une chimiothérapie intravésicale peut précéder le BCG dans certains protocoles.

Éducation du patient (critique)

• S’attendre à des brûlures mictionnelles, à une pollakiurie et à des urgences mictionnelles pendant 24 à 48 heures (normal, non infectieux).
• Inactiver les urines contenant du BCG à l’eau de Javel pendant les 6 premières heures suivant chaque dose.
• Maintenir une bonne hydratation.
• Signaler toute fièvre > 38,5 °C, tout symptôme sévère ou persistant.
• Éviter les rapports sexuels pendant 48 heures.

Prise en charge de la fièvre

Une fièvre modérée survient chez 10 à 15 % des patients après le BCG. Elle est généralement spontanément résolutive. Les AINS peuvent être utilisés pour le confort. Consulter un médecin en cas de fièvre > 38,5 °C ou persistante.

Toxicité sévère au BCG (« BCGite »)

• Symptômes : fièvre élevée (> 39 °C), symptômes systémiques sévères, dysurie sévère et persistante.
• Traitement : traitement antituberculeux par isoniazide 5 mg/kg/jour, rifampicine 10 mg/kg/jour et éthambutol 15 mg/kg/jour, poursuivi 3 à 6 mois.
• Arrêter le BCG intravésical ; ne pas réintroduire.
• Hospitaliser en cas de sepsis.

Grossesse, allaitement et fertilité

Les données sur la grossesse sont absentes ou limitées ; BCG-Medac n’est pas recommandé pendant la grossesse et est contre-indiqué pendant l’allaitement. La thérapie intravésicale par BCG affecte défavorablement la spermatogenèse et peut entraîner une oligospermie ou une azoospermie ; les hommes en âge de procréer doivent être conseillés sur la conservation du sperme avant l’instauration. Les rapports sexuels doivent être évités ou protégés pendant une semaine après chaque instillation.

Patients immunodéprimés

À éviter chez les patients sévèrement immunodéprimés. Contre-indication spécifique chez :

• Patients VIH avec CD4 < 200.
• Patients sous agents biologiques ou inhibiteurs du TNF.
• Autres états sévèrement immunodéprimés (risque d’infection disséminée à BCG).

Surveillance

• Analyse d’urine ou ECBU avant chaque instillation.
• Journal des symptômes et de la fièvre.
• Surveillance cystoscopique au long cours selon le protocole.

Échec thérapeutique

Environ 20 à 30 % des patients sont non répondeurs. Les options comprennent une nouvelle induction par BCG, des protocoles d’entretien alternatifs, une chimiothérapie intravésicale ou une cystectomie radicale.

Conserver les flacons non ouverts entre 2 et 8 °C, à l’abri de la lumière. La préparation lyophilisée doit être reconstituée juste avant emploi selon une technique aseptique. Après reconstitution, utiliser immédiatement et jeter toute portion non utilisée.

2 ans non ouvert lorsqu’il est conservé entre 2 et 8 °C, dans l’emballage d’origine et à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Une fois reconstitué, utiliser immédiatement. Ne pas utiliser après la date de péremption.

Soumis à prescription médicale. Administré par des professionnels de santé formés en urologie, en milieu clinique, avec une éducation appropriée du patient et des ressources de soins de support.