Terapia BCG dopęcherzowa

Dopęcherzowa terapia Bacillus Calmette-Guérin (BCG) wykorzystuje żywy atenuowany szczep mykobakteryjny wprowadzany bezpośrednio do pęcherza moczowego jako immunoterapia w nieinwazyjnym mięśniowo raku pęcherza moczowego (NMIBC). Jest to jedna z najskuteczniejszych metod leczenia wysokostopniowego NMIBC i raka in situ (CIS).

Mechanizm działania

Po wlewce dopęcherzowej BCG ma bezpośredni kontakt z urotelium pęcherza i wszelkimi resztkowymi komórkami nowotworowymi. Wywołuje kaskadę miejscowych i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych:

• Aktywuje komórki dendrytyczne i makrofagi.
• Rekrutuje komórki T i inne limfocyty do ściany pęcherza.
• Wzmacnia zarówno odporność komórkową, jak i humoralną.
• Wytwarza bezpośrednie działanie cytotoksyczne na komórki nowotworowe i indukuje apoptozę.
• Promuje długoterminowy nadzór immunologiczny przeciwko nawrotom guza.

Uwaga: jest to immunoterapia dopęcherzowa, a nie szczepionka BCG do zapobiegania gruźlicy — choć organizm leżący u podłoża jest ten sam, droga podania, dawka i cel kliniczny różnią się całkowicie.

• Zmniejsza nawroty guza o około 40–50% w porównaniu z chemioterapią dopęcherzową.
• Zmniejsza progresję do choroby naciekającej mięśniówkę o około 25–40%.
• Wskaźniki pełnej odpowiedzi 70–90% u pacjentów z rakiem in situ.
• Uważana za złoty standard w wysokostopniowym NMIBC i CIS, lepsza niż dopęcherzowa mitomycyna C i doksorubicyna.

Nieinwazyjny mięśniowo rak pęcherza moczowego (NMIBC), w szczególności:

• Wysokostopniowe guzy Ta, T1.
• Rak in situ (CIS) — najbardziej reagujący.
• Po przezcewkowej resekcji guza pęcherza (TURBT).
• Zarówno jako terapia indukcyjna, jak i podtrzymująca.

Cele leczenia: zapobieganie nawrotom guza, zapobieganie progresji do choroby naciekającej mięśniówkę, zachowanie funkcji pęcherza i zmniejszenie zapotrzebowania na radykalną cystektomię.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Pacjenci z obniżoną odpornością — wrodzony lub nabyty niedobór odporności, HIV-dodatni, białaczka, chłoniak lub osoby otrzymujące leki cytostatyczne, radioterapię lub kortykosteroidy systemowe.
• Aktywna gruźlica lub aktualne leczenie lekami przeciwgruźliczymi.
• Wcześniejsza radioterapia pęcherza.
• Ciąża i karmienie piersią.
• Wlewka w ciągu 2–3 tygodni po TUR, biopsji lub urazowym cewnikowaniu.
• Perforacja pęcherza.
• Ostre zakażenie układu moczowego.

Krytyczne ostrzeżenie dotyczące drogi podania

BCG-Medac nie może być podawany podskórnie, śródskórnie, domięśniowo ani dożylnie i nie może być stosowany do szczepień. Produkt jest przeznaczony wyłącznie do wlewki dopęcherzowej.

Miejscowe reakcje niepożądane występują u około 90% pacjentów; zapalenie pęcherza i reakcja zapalna są uważane za niezbędne dla efektu przeciwnowotworowego.

Bardzo częste (≥1/10)

Zapalenie pęcherza, ziarniniak pęcherza, bezobjawowe ziarniniakowe zapalenie gruczołu krokowego; przemijająca układowa reakcja BCG (gorączka <38,5°C, objawy grypopodobne, złe samopoczucie); częstomocz z dyskomfortem; nudności; zmęczenie.

Częste (≥1/100 do <1/10)

Biegunka, ból brzucha, ból mięśni, gorączka >38,5°C, nietrzymanie moczu.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100)

Zakażenie układu moczowego, zapalenie jąder, zapalenie najądrzy, objawowe ziarniniakowe zapalenie gruczołu krokowego, zapalenie wątroby, ciężka układowa reakcja BCG, sepsa BCG, prosówkowe zapalenie płuc, ropień skóry, zespół Reitera (reaktywne zapalenie stawów, zapalenie spojówek, zapalenie cewki moczowej — szczególnie u pacjentów HLA-B27 dodatnich), cytopenia, niedokrwistość, hipotonia, ziarniniak płuc, wysypka skórna, zapalenie stawów, makroskopowa krwiomocz, retencja pęcherza.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000)

Zakażenie naczyniowe (np. zakażony tętniak), ropień nerki, szyjne zapalenie węzłów chłonnych.

Bardzo rzadkie (<1/10 000)

Zakażenie BCG implantów/przeszczepów, regionalne zakażenie węzłów chłonnych, zapalenie kości i szpiku, zapalenie otrzewnej, zapalenie naczyniówki i siatkówki, zapalenie naczyń.

Ciężkie układowe zakażenie BCG

Ciężkie układowe zakażenia/reakcje BCG zgłaszano u mniej niż 5% pacjentów. Urazowa wlewka może wywołać zdarzenia septyczne BCG z możliwym wstrząsem septycznym. Reaktywacja utajonego zakażenia BCG może wystąpić wiele lat po leczeniu, manifestując się gorączką i utratą masy ciała o nieznanym pochodzeniu — pacjenci powinni pozostać czujni na tę możliwość długoterminowo.

Terapia indukcyjna

• Jedna fiolka rekonstytuowana zgodnie ze wskazaniami, wlewana dopęcherzowo raz w tygodniu przez 6 tygodni.
• Rozpocząć około 2–3 tygodnie po przezcewkowej resekcji (TUR) lub biopsji pęcherza, pod warunkiem braku grubej krwiomoczu lub znacznej drażliwości pęcherza.
• Zawiesina jest utrzymywana w pęcherzu przez 2 godziny; pacjent okresowo zmienia pozycję (na plecach, na brzuchu, na lewym i prawym boku), aby maksymalizować kontakt śluzówkowy.
• Spożycie płynów powinno być ograniczone od 4 godzin przed do 2 godzin po wlewce.

Terapia podtrzymująca

Zgodnie z harmonogramem BCG-Medac SmPC:

• 3 tygodniowe wlewki w miesiącach 3, 6 i 12 po rozpoczęciu.
• Kontynuowane w 6-miesięcznych odstępach (cykle 3 wlewek) przez maks. 3 lata łącznie.

Wymagania przed leczeniem

• TURBT musi być wykonana przed terapią BCG w celu usunięcia grubego guza.
• Odczekać 2–3 tygodnie po TURBT w celu odpowiedniego gojenia pęcherza.
• Leczyć aktywne zakażenie układu moczowego przed BCG.

Technika podawania

• Cewnikowanie aseptyczne.
• Wprowadzić zawiesinę BCG do pęcherza.
• Zacisnąć cewnik, następnie usunąć.
• Pacjent zatrzymuje zawiesinę BCG przez ~2 godziny, regularnie zmieniając pozycję.
• Po oddaniu moczu mocz zawierający BCG powinien być inaktywowany wybielaczem lub innym środkiem dezynfekującym.

Instrukcje dla pacjenta

• Utrzymywać nawodnienie, aby rozcieńczyć mocz.
• Unikać kontaktów seksualnych przez 48 godzin po wlewce (teoretyczne ryzyko transmisji).
• Wlewać wybielacz do toalety przez 15 minut po oddaniu moczu przed spłukaniem podczas pierwszych 6 godzin po każdej dawce.

BCG jest wrażliwy na leki przeciwgruźlicze, w tym etambutol, streptomycynę, kwas p-aminosalicylowy, izoniazyd i ryfampicynę, a także antybiotyki, takie jak fluorochinolony, doksycyklina i gentamycyna. Udokumentowana jest oporność na pirazynamid i cykloserynę. Stosowanie antybiotyków podczas terapii inaktywuje BCG i wymaga odroczenia wlewki do zakończenia kursu antybiotykowego.

Układowe leki immunosupresyjne mogą zmniejszać skuteczność BCG i są przeciwwskazane. Należy unikać żywych szczepionek podczas terapii BCG. Chemioterapia dopęcherzowa może być stosowana przed BCG w wybranych protokołach.

Edukacja pacjenta (krytyczna)

• Spodziewać się bolesnego oddawania moczu, częstomoczu i parcia naglącego przez 24–48 godzin (normalne, nie zakażenie).
• Inaktywować mocz zawierający BCG wybielaczem przez pierwsze 6 godzin po każdej dawce.
• Utrzymywać nawodnienie.
• Zgłaszać gorączkę >38,5°C, ciężkie objawy lub utrzymujące się objawy.
• Unikać kontaktów seksualnych przez 48 godzin.

Postępowanie w gorączce

Łagodna gorączka występuje u 10–15% pacjentów po BCG. Zwykle samoograniczająca. NLPZ mogą być stosowane dla komfortu. Szukać opieki medycznej w przypadku gorączki >38,5°C lub utrzymującej się gorączki.

Ciężka toksyczność BCG (“BCG-itis”)

• Objawy: wysoka gorączka (>39°C), ciężkie objawy układowe, ciężkie utrzymujące się bolesne oddawanie moczu.
• Leczenie: terapia przeciwgruźlicza izoniazydem 5 mg/kg dziennie, ryfampicyną 10 mg/kg dziennie i etambutolem 15 mg/kg dziennie, kontynuowana przez 3–6 miesięcy.
• Przerwać dopęcherzowe BCG; nie ponawiać.
• Hospitalizować, jeśli występuje sepsa.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

Dane dotyczące ciąży są nieobecne lub ograniczone; BCG-Medac nie jest zalecany w ciąży i jest przeciwwskazany podczas karmienia piersią. Dopęcherzowa terapia BCG niekorzystnie wpływa na spermatogenezę i może powodować oligospermię lub azoospermię; mężczyznom w wieku rozrodczym należy doradzić zasięgnięcie porady w sprawie konserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii. Kontakty seksualne powinny być unikane lub chronione przez tydzień po każdej wlewce.

Pacjenci z obniżoną odpornością

Unikać u pacjentów z ciężką immunosupresją. Specyficznie przeciwwskazane w:

• HIV z CD4 <200.
• Pacjenci na lekach biologicznych lub inhibitorach TNF.
• Inne stany ciężkiej immunosupresji (ryzyko rozsianego zakażenia BCG).

Monitorowanie

• Analiza moczu lub posiew moczu przed każdą wlewką.
• Dziennik gorączki i objawów.
• Długoterminowy nadzór cystoskopowy zgodnie z protokołem.

Niepowodzenie leczenia

Około 20–30% pacjentów nie odpowiada. Opcje obejmują powtórną indukcję BCG, alternatywne protokoły podtrzymujące, chemioterapię dopęcherzową lub radykalną cystektomię.

Przechowywać nieotwarte fiolki w 2–8°C, chronione przed światłem. Liofilizowany preparat musi być rekonstytuowany bezpośrednio przed użyciem techniką aseptyczną. Po rekonstytucji zużyć natychmiast i wyrzucić wszelką niezużytą część.

2 lata nieotwarty, gdy przechowywany w 2–8°C, w oryginalnym opakowaniu i chroniony przed światłem. Nie zamrażać. Po rekonstytucji zużyć natychmiast. Nie stosować po upływie daty ważności.

Wymagana recepta. Podawana przez przeszkolony personel urologiczny w warunkach klinicznych z odpowiednią edukacją pacjenta i zasobami opieki podtrzymującej.