Intravesikale BCG-Therapie

Die intravesikale Bacillus-Calmette-Guérin- (BCG-)Therapie nutzt einen lebend attenuierten mykobakteriellen Stamm, der direkt in die Harnblase instilliert wird, als Immuntherapie des nicht-muskelinvasiven Blasenkarzinoms (NMIBC). Sie zählt zu den wirksamsten Behandlungen des hochgradigen NMIBC und des Carcinoma in situ (CIS).

Wirkmechanismus

Nach der intravesikalen Instillation kommt BCG mit dem Blasenurothel und etwaigen residuellen Tumorzellen in direkten Kontakt. Es löst eine Kaskade lokaler und adaptiver Immunantworten aus:

• Aktivierung dendritischer Zellen und Makrophagen.
• Rekrutierung von T-Zellen und weiteren Lymphozyten in die Blasenwand.
• Verstärkung sowohl der zellulären als auch der humoralen Immunität.
• Direkte zytotoxische Wirkung auf Tumorzellen und Induktion von Apoptose.
• Förderung einer langfristigen Immunüberwachung gegen Rezidive.

Hinweis: Es handelt sich um eine intravesikale Immuntherapie, nicht um die BCG-Impfung zur Tuberkuloseprävention — der zugrunde liegende Erreger ist zwar derselbe, Verabreichungsweg, Dosis und klinische Zielsetzung unterscheiden sich jedoch grundlegend.

• Reduktion des Tumorrezidivs um etwa 40–50 % gegenüber intravesikaler Chemotherapie.
• Reduktion der Progression zur muskelinvasiven Erkrankung um etwa 25–40 %.
• Komplette Ansprechraten von 70–90 % beim Carcinoma in situ.
• Gilt als Goldstandard beim hochgradigen NMIBC und CIS, überlegen gegenüber intravesikalem Mitomycin C und Doxorubicin.

Nicht-muskelinvasives Blasenkarzinom (NMIBC), insbesondere:

• Hochgradige Ta-, T1-Tumoren.
• Carcinoma in situ (CIS) — am besten ansprechend.
• Nach transurethraler Resektion des Blasentumors (TURBT).
• Sowohl als Induktions- als auch als Erhaltungstherapie.

Therapieziele: Verhinderung von Tumorrezidiven, Verhinderung der Progression zur muskelinvasiven Erkrankung, Erhalt der Blasenfunktion und Reduktion der Notwendigkeit einer radikalen Zystektomie.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Immunsupprimierte Personen — angeborener oder erworbener Immundefekt, HIV-Positivität, Leukämie, Lymphom oder Personen unter Zytostatika, Strahlentherapie oder systemischen Kortikosteroiden.
• Aktive Tuberkulose oder laufende Behandlung mit Antituberkulotika.
• Vorangegangene Strahlentherapie der Blase.
• Schwangerschaft und Stillzeit.
• Instillation innerhalb von 2–3 Wochen nach TUR, Biopsie oder traumatischer Katheterisierung.
• Blasenperforation.
• Akute Harnwegsinfektion.

Wichtiger Hinweis zum Verabreichungsweg

BCG-Medac darf nicht subkutan, intradermal, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden und darf nicht zur Impfung verwendet werden. Das Präparat ist ausschließlich für die intravesikale Instillation bestimmt.

Lokale unerwünschte Reaktionen treten bei etwa 90 % der Patientinnen und Patienten auf; die Zystitis und die Entzündungsreaktion gelten als wesentlicher Bestandteil der antitumoralen Wirkung.

Sehr häufig (≥ 1/10)

Zystitis, Blasengranulom, asymptomatische granulomatöse Prostatitis; vorübergehende systemische BCG-Reaktion (Fieber < 38,5 °C, grippeähnliche Symptome, Krankheitsgefühl); Pollakisurie mit Beschwerden; Übelkeit; Fatigue.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Diarrhö, Bauchschmerzen, Myalgie, Fieber > 38,5 °C, Harninkontinenz.

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)

Harnwegsinfektion, Orchitis, Epididymitis, symptomatische granulomatöse Prostatitis, Hepatitis, schwere systemische BCG-Reaktion, BCG-Sepsis, miliare Pneumonitis, Hautabszess, Reiter-Syndrom (reaktive Arthritis, Konjunktivitis, Urethritis — insbesondere bei HLA-B27-positiven Personen), Zytopenie, Anämie, Hypotonie, pulmonales Granulom, Hautausschlag, Arthritis, Makrohämaturie, Harnverhalt.

Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)

Gefäßinfektion (z. B. infiziertes Aneurysma), Nierenabszess, zervikale Lymphadenitis.

Sehr selten (< 1/10.000)

BCG-Infektion von Implantaten/Transplantaten, regionale Lymphknoteninfektion, Osteomyelitis, Peritonitis, Chorioretinitis, Vaskulitis.

Schwere systemische BCG-Infektion

Schwere systemische BCG-Infektionen/-Reaktionen wurden bei weniger als 5 % der Patientinnen und Patienten berichtet. Traumatische Instillationen können septische BCG-Ereignisse mit möglichem septischen Schock auslösen. Reaktivierungen latenter BCG-Infektionen können noch Jahre nach der Behandlung auftreten und sich mit Fieber und Gewichtsverlust unklarer Ursache manifestieren — Patientinnen und Patienten sollten langfristig auf diese Möglichkeit aufmerksam bleiben.

Induktionstherapie

• Eine Durchstechflasche nach Vorgabe rekonstituieren und einmal wöchentlich über 6 Wochen intravesikal instillieren.
• Beginn etwa 2–3 Wochen nach transurethraler Resektion (TUR) oder Blasenbiopsie, sofern keine ausgeprägte Hämaturie oder Blasenreizung vorliegt.
• Die Suspension wird 2 Stunden in der Blase belassen; Patientinnen und Patienten lagern sich währenddessen regelmäßig um (Rückenlage, Bauchlage, linke und rechte Seitenlage), um den Mukosakontakt zu maximieren.
• Die Flüssigkeitszufuhr ist 4 Stunden vor bis 2 Stunden nach der Instillation einzuschränken.

Erhaltungstherapie

Nach dem in der Fachinformation von BCG-Medac vorgesehenen Schema:

• 3 wöchentliche Instillationen in den Monaten 3, 6 und 12 nach Therapiebeginn.
• Anschließend Fortsetzung in 6-monatlichen Intervallen (je 3 Instillationen) über insgesamt bis zu 3 Jahre.

Voraussetzungen vor der Behandlung

• Vor der BCG-Therapie ist eine TURBT durchzuführen, um den makroskopischen Tumor zu entfernen.
• 2–3 Wochen nach TURBT abwarten, damit die Blasenheilung ausreichend abgeschlossen ist.
• Jede aktive Harnwegsinfektion vor BCG-Anwendung behandeln.

Durchführung

• Aseptische Katheterisierung.
• BCG-Suspension in die Blase instillieren.
• Katheter abklemmen und anschließend entfernen.
• Patientinnen und Patienten behalten die BCG-Suspension für ca. 2 Stunden in der Blase und lagern sich regelmäßig um.
• Nach dem Wasserlassen ist der BCG-haltige Urin mit Bleichmittel oder einem anderen Desinfektionsmittel zu inaktivieren.

Hinweise für Patientinnen und Patienten

• Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten, um den Urin zu verdünnen.
• Sexuellen Kontakt für 48 Stunden nach der Instillation vermeiden (theoretisches Übertragungsrisiko).
• In den ersten 6 Stunden nach jeder Dosis Bleichmittel in die Toilette gießen und 15 Minuten einwirken lassen, bevor gespült wird.

BCG ist empfindlich gegenüber antituberkulös wirksamen Arzneimitteln wie Ethambutol, Streptomycin, p-Aminosalicylsäure, Isoniazid und Rifampicin sowie gegenüber Antibiotika wie Fluorchinolonen, Doxycyclin und Gentamicin. Eine Resistenz gegen Pyrazinamid und Cycloserin ist dokumentiert. Die Antibiotikaanwendung während der Therapie inaktiviert BCG und macht eine Verschiebung der Instillation bis zum Abschluss der Antibiotikatherapie erforderlich.

Systemische Immunsuppressiva können die Wirksamkeit von BCG vermindern und sind kontraindiziert. Lebendimpfstoffe sind während der BCG-Therapie zu vermeiden. Eine intravesikale Chemotherapie kann in ausgewählten Protokollen vor BCG eingesetzt werden.

Patientenaufklärung (wichtig)

• Dysurie, Pollakisurie und Drangsymptomatik 24–48 Stunden nach Instillation sind zu erwarten (normal, keine Infektion).
• BCG-haltigen Urin in den ersten 6 Stunden nach jeder Dosis mit Bleichmittel inaktivieren.
• Auf ausreichende Flüssigkeitszufuhr achten.
• Fieber > 38,5 °C, schwere oder anhaltende Symptome melden.
• Sexuellen Kontakt für 48 Stunden vermeiden.

Fiebermanagement

Niedriggradiges Fieber tritt bei 10–15 % der Patientinnen und Patienten nach BCG auf. Üblicherweise selbstlimitierend. NSAR können zur Symptomlinderung eingesetzt werden. Bei Fieber > 38,5 °C oder anhaltendem Fieber medizinische Hilfe in Anspruch nehmen.

Schwere BCG-Toxizität („BCG-itis“)

• Symptome: hohes Fieber (> 39 °C), schwere systemische Symptome, schwere persistierende Dysurie.
• Therapie: antituberkulöse Behandlung mit Isoniazid 5 mg/kg täglich, Rifampicin 10 mg/kg täglich und Ethambutol 15 mg/kg täglich über 3–6 Monate.
• Intravesikale BCG-Therapie absetzen; keine Rechallenge.
• Bei Sepsis stationäre Aufnahme.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft fehlen oder sind begrenzt; BCG-Medac wird in der Schwangerschaft nicht empfohlen und ist in der Stillzeit kontraindiziert. Die intravesikale BCG-Therapie beeinträchtigt die Spermatogenese ungünstig und kann eine Oligospermie oder Azoospermie verursachen; Männer im reproduktiven Alter sollten vor Therapiebeginn auf die Möglichkeit der Spermienkonservierung hingewiesen werden. Sexueller Kontakt sollte für eine Woche nach jeder Instillation gemieden oder geschützt erfolgen.

Immunsupprimierte Personen

Bei schwerer Immunsuppression nicht anwenden. Insbesondere kontraindiziert bei:

• HIV mit CD4 < 200.
• Personen unter Biologika oder TNF-Inhibitoren.
• Anderen Formen schwerer Immunsuppression (Risiko einer disseminierten BCG-Infektion).

Überwachung

• Urinuntersuchung oder Urinkultur vor jeder Instillation.
• Fieber- und Symptomtagebuch.
• Langfristige zystoskopische Nachsorge gemäß Protokoll.

Therapieversagen

Etwa 20–30 % der Patientinnen und Patienten sprechen nicht an. Optionen umfassen eine wiederholte BCG-Induktion, alternative Erhaltungsschemata, intravesikale Chemotherapie oder die radikale Zystektomie.

Ungeöffnete Durchstechflaschen bei 2–8 °C, vor Licht geschützt, lagern. Das gefriergetrocknete Präparat ist unmittelbar vor Gebrauch unter aseptischen Bedingungen zu rekonstituieren. Nach Rekonstitution sofort verwenden und nicht verwendete Reste verwerfen.

2 Jahre ungeöffnet bei Lagerung zwischen 2–8 °C in der Originalverpackung und vor Licht geschützt. Nicht einfrieren. Nach Rekonstitution sofort verwenden. Nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr anwenden.

Verschreibungspflichtig. Anwendung durch geschultes urologisches Fachpersonal im klinischen Setting mit adäquater Patientenaufklärung und unterstützender Versorgungsstruktur.