Adalimumab

Adalimumab è un anticorpo monoclonale IgG1 completamente umano che si lega con alta specificità e affinità al fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), neutralizzandone la funzione biologica. Il TNF-α è una citochina pleiotropica che guida la cascata infiammatoria cronica in malattie che vanno dall’artrite reumatoide alle malattie infiammatorie croniche intestinali, alla psoriasi e all’idrosadenite suppurativa. Adalimumab non si lega alla linfotossina (TNF-β).

Meccanismo d’azione

• Neutralizzazione del TNF-α: adalimumab si lega sia al TNF-α solubile sia al TNF-α transmembrana con affinità picomolare, impedendo il legame con i recettori di superficie p55 (TNFR1) e p75 (TNFR2) e bloccando così l’attivazione a valle di NF-κB e MAPK.
• Effetto citolitico sulle cellule che esprimono TNF: in vitro, in presenza di complemento, adalimumab può lisare le cellule che esprimono TNF-α transmembrana — rilevante per il suo effetto nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, dove il TNF di membrana sulle cellule immunitarie della lamina propria è un fattore chiave.
• Effetti su biomarcatori a valle: nei pazienti trattati, i livelli di proteina C-reattiva (CRP), velocità di eritrosedimentazione (VES), interleuchina-6 (IL-6) e metalloproteinasi della matrice (MMP-1, MMP-3) diminuiscono; l’espressione delle molecole di adesione leucocitarie (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1) è ridotta (IC50 1–2 × 10⁻¹⁰ M).
• Effetti tissutali: nelle placche psoriasiche, adalimumab riduce lo spessore epidermico e l’infiltrato infiammatorio dermico; nell’artrite reumatoide, rallenta o arresta la progressione radiografica del danno articolare.

Farmacocinetica

• Assorbimento: biodisponibilità sottocutanea circa 64%; concentrazione sierica di picco di 4,7 ± 1,6 µg/mL circa 131 ore (~5,5 giorni) dopo una singola dose SC di 40 mg in adulti sani.
• Distribuzione: volume di distribuzione allo stato stazionario 4,7–6,0 L (in gran parte compartimento vascolare per un’IgG).
• Metabolismo: catabolizzato a peptidi e amminoacidi dal sistema reticoloendoteliale; nessuna clearance mediata da CYP o trasportatori.
• Emivita: emivita terminale media circa 2 settimane (intervallo 10–20 giorni).
• Clearance: clearance sistemica circa 12 mL/h; la clearance aumenta nei pazienti che sviluppano anticorpi anti-farmaco (ADA) ed è ridotta dalla co-terapia con metotrexato.
• Immunogenicità: la formazione di anticorpi anti-adalimumab è ben documentata, con tassi inferiori nei pazienti in terapia concomitante con metotrexato — alla base della terapia combinata nell’artrite reumatoide.

Le indicazioni approvate, con variazioni regionali, includono:

• Artrite reumatoide (AR) — moderatamente o gravemente attiva, in monoterapia o con metotrexato o altri DMARD non biologici.
• Artrite idiopatica giovanile (AIG) — poliarticolare, in pazienti ≥2 anni.
• Artrite psoriasica (PsA) negli adulti.
• Spondilite anchilosante (SA) negli adulti.
• Morbo di Crohn — moderatamente o gravemente attivo, in adulti e pazienti pediatrici ≥6 anni.
• Colite ulcerosa (CU) — moderatamente o gravemente attiva, negli adulti.
• Psoriasi a placche — da moderata a grave in adulti candidati a terapia sistemica o fototerapia.
• Idrosadenite suppurativa (HS) — da moderata a grave in adulti e adolescenti dai 12 anni.
• Uveite non infettiva intermedia, posteriore e panuveite in adulti e pazienti pediatrici ≥2 anni.

Usi off-label: pioderma gangrenoso, sarcoidosi, malattia di Behçet e condizioni infiammatorie refrattarie selezionate.

• Ipersensibilità a adalimumab o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Tubercolosi attiva o altre infezioni gravi attive (incluse sepsi e infezioni opportunistiche).
• Scompenso cardiaco moderato-grave (NYHA classe III/IV).

Molto comuni (≥1/10): reazioni nel sito di iniezione (dolore, eritema, prurito, gonfiore), infezioni delle vie respiratorie superiori, mal di testa.

Comuni (≥1/100, <1/10): infezioni respiratorie inferiori (incluse bronchite, polmonite), infezione delle vie urinarie, herpes simplex, herpes zoster, leucopenia, anemia, reazioni di ipersensibilità, alterazioni dell’umore, dolore addominale, nausea, aumento delle transaminasi, eruzione cutanea, prurito, alopecia, dolore muscoloscheletrico, affaticamento.

Non comuni (≥1/1.000, <1/100): infezioni opportunistiche (riattivazione di tubercolosi, infezioni fungine invasive, listeriosi, legionellosi), malattia demielinizzante del SNC (sindromi sclerosi multipla-simili, neurite ottica), sindrome simil-lupica, psoriasi (induzione paradossa), riattivazione dell’epatite B.

Rari/molto rari: linfoma (specialmente linfoma a cellule T epatosplenico in maschi giovani con IBD in terapia combinata anti-TNF + tiopurina), altre neoplasie, scompenso cardiaco grave, sindrome di Stevens-Johnson, anafilassi, pancitopenia, vasculite.

Avvertenze nel riquadro (FDA): infezioni gravi (compresi TB, sepsi batteriche, infezioni fungine invasive, opportunistiche) e neoplasie maligne (incluso linfoma in bambini e adolescenti).

• Altri DMARD biologici e inibitori JAK (anakinra, abatacept, rituximab, tocilizumab, sarilumab, JAKi): la combinazione è controindicata o fortemente sconsigliata per immunosoppressione additiva e rischio di infezioni.
• Vaccini vivi: controindicati durante la terapia con adalimumab; completare le vaccinazioni con vaccini vivi (MPR, febbre gialla, varicella, BCG, polio orale) prima dell’inizio ove possibile.
• Metotrexato: farmacocineticamente — il metotrexato riduce la clearance e l’immunogenicità di adalimumab; l’associazione clinica è lo standard di cura per l’AR.
• Anakinra e abatacept: aumentato rischio di infezioni gravi — evitare.
• Neonati di madri in terapia con adalimumab: evitare vaccini vivi per almeno 5 mesi dopo la nascita per il passaggio transplacentare delle IgG.
• Nessuna interazione clinicamente significativa con piccole molecole CYP, sebbene la soppressione del TNF-α possa teoricamente normalizzare l’espressione degli enzimi CYP soppressa dall’infiammazione cronica, influenzando transitoriamente i substrati a indice terapeutico ristretto (warfarin, ciclosporina, teofillina).

Adalimumab è somministrato per via sottocutanea nell’addome o nella coscia anteriore. Alternare i siti di iniezione; evitare cute dolente, ecchimotica, arrossata o indurita.

Artrite reumatoide, artrite psoriasica, spondilite anchilosante

• Adulti: 40 mg a settimane alterne. Nell’AR senza metotrexato, alcuni pazienti possono beneficiare di 40 mg a settimana.

Artrite idiopatica giovanile (poliarticolare)

• Dosaggio basato sul peso a settimane alterne:
  • 10–14 kg: 10 mg
  • 15–29 kg: 20 mg
  • ≥30 kg: 40 mg

Morbo di Crohn e colite ulcerosa (adulti)

• Induzione: 160 mg al giorno 1 (come quattro iniezioni da 40 mg in un solo giorno o due iniezioni al giorno in due giorni consecutivi), poi 80 mg al giorno 15.
• Mantenimento (dal giorno 29): 40 mg a settimane alterne; alcuni pazienti richiedono 40 mg a settimana.

Morbo di Crohn pediatrico (≥6 anni)

• 17 a <40 kg: induzione 80 mg giorno 1, poi 40 mg giorno 15; mantenimento 20 mg a settimane alterne.
• ≥40 kg: induzione 160 mg giorno 1, poi 80 mg giorno 15; mantenimento 40 mg a settimane alterne.

Psoriasi a placche

• Adulti: dose iniziale 80 mg, poi 40 mg a settimane alterne a partire da una settimana dopo la dose iniziale.

Idrosadenite suppurativa

• Adulti: 160 mg giorno 1, 80 mg giorno 15, poi 40 mg ogni settimana (o 80 mg a settimane alterne) a partire dal giorno 29.
• Adolescenti 12–17 anni e ≥30 kg: dosaggio per fascia di peso secondo l’etichettatura corrente.

Uveite

• Adulti: carico 80 mg, poi 40 mg a settimane alterne a partire da una settimana dopo.
• Pediatria ≥2 anni: dosaggio per fascia di peso.

Insufficienza renale/epatica

Nessun aggiustamento di dose specifico; non studiato formalmente in insufficienza grave d’organo.

Dose dimenticata

Somministrare appena ricordato, quindi riprendere lo schema regolare dalla successiva dose programmata (non dalla dose riprogrammata).

Screening per tubercolosi ed epatite B

Effettuare screening per tubercolosi latente (IGRA o test cutaneo alla tubercolina più radiografia del torace) ed epatite B (HBsAg, anti-HBc) prima dell’inizio. Trattare la TB latente prima o in concomitanza con adalimumab. Monitorare i portatori di HBV durante tutta la terapia e per diversi mesi dopo la sospensione.

Sorveglianza delle infezioni

Sospendere adalimumab in caso di infezioni attive gravi. Istruire i pazienti a segnalare febbre, malessere, calo ponderale, tosse persistente o sintomi inusuali. Maggiore vigilanza nei pazienti provenienti da aree endemiche per tubercolosi, istoplasmosi, coccidioidomicosi o strongiloidiasi.

Neoplasie

Rischio di linfoma e altre neoplasie, in particolare nei pazienti con IBD in terapia concomitante con tiopurine (linfoma a cellule T epatosplenico in maschi giovani) e in pazienti con psoriasi trattata a lungo con PUVA. Raccomandato esame cutaneo periodico.

Scompenso cardiaco

Evitare nello scompenso NYHA classe III/IV; usare con cautela nelle forme più lievi con stretto monitoraggio.

Eventi neurologici

Sospendere se si sviluppano malattie demielinizzanti o nuovi segni neurologici.

Gravidanza e allattamento

• Gravidanza: adalimumab attraversa la placenta nel terzo trimestre. Utilizzare quando chiaramente necessario; considerare la sospensione in tarda gravidanza dove l’attività della malattia lo consenta. I neonati esposti in utero devono evitare i vaccini vivi per almeno 5 mesi.
• Allattamento: piccole quantità escrete nel latte; assorbimento infantile minimo (degradato nel tratto gastrointestinale). Generalmente considerato compatibile.

Immunogenicità e metotrexato concomitante

Lo sviluppo di ADA riduce l’efficacia e aumenta la frequenza delle reazioni nel sito di iniezione. Nell’AR, la co-somministrazione di metotrexato riduce l’incidenza di ADA ed è lo standard di cura.

Addestramento all’autoiniezione

Addestrare pazienti o caregiver utilizzando sia la siringa preriempita sia la penna. Verificare la tecnica corretta alle visite di controllo.

Effetti sulla guida

Adalimumab ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare o utilizzare macchinari.

Conservare in frigorifero (2–8 °C) nell’astuccio originale per proteggere dalla luce. Non congelare. Una singola siringa preriempita o penna può essere conservata a temperatura fino a 25 °C per un singolo periodo non superiore a 14 giorni, al riparo dalla luce, ed eliminata se non utilizzata entro 14 giorni o se esposta a temperature superiori.

Tipicamente 24–30 mesi dalla produzione. Le regole dopo l’apertura variano per formulazione; non rimettere in frigorifero dopo la rimozione.

Richiesta prescrizione medica (Rx). Logistica della catena del freddo necessaria per la distribuzione. Sono comuni i canali di farmacia specialistica per via di prezzo, regole di sostituibilità biosimilare/originatore variabili per Paese, programmi di assistenza al paziente e segnalazioni di farmacovigilanza.