Adalimumab

L’adalimumab est un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humain qui se lie avec une forte spécificité et affinité au facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), neutralisant sa fonction biologique. Le TNF-α est une cytokine pléiotrope qui entretient la cascade inflammatoire chronique dans des pathologies allant de la polyarthrite rhumatoïde aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, en passant par le psoriasis et l’hidradénite suppurée. L’adalimumab ne se lie pas à la lymphotoxine (TNF-β).

Mécanisme d’action

• Neutralisation du TNF-α : l’adalimumab se lie au TNF-α soluble et au TNF-α transmembranaire avec une affinité picomolaire, empêchant l’engagement des récepteurs membranaires p55 (TNFR1) et p75 (TNFR2) et bloquant ainsi l’activation en aval de NF-κB et des MAPK.
• Effet cytolytique sur les cellules exprimant le TNF : in vitro, en présence de complément, l’adalimumab peut lyser les cellules exprimant le TNF-α transmembranaire — un effet pertinent dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, où le TNF membranaire des cellules immunitaires de la lamina propria joue un rôle clé.
• Effets sur les biomarqueurs en aval : sous traitement, les taux de protéine C-réactive (CRP), de vitesse de sédimentation (VS), d’interleukine-6 (IL-6) et de métalloprotéinases matricielles (MMP-1, MMP-3) diminuent ; l’expression des molécules d’adhésion leucocytaire (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1) est réduite (CI50 1–2 × 10⁻¹⁰ M).
• Effets tissulaires : dans les plaques de psoriasis, l’adalimumab réduit l’épaisseur épidermique et l’infiltrat inflammatoire dermique ; dans la polyarthrite rhumatoïde, il ralentit ou stoppe la progression radiographique des lésions articulaires.

Pharmacocinétique

• Absorption : biodisponibilité sous-cutanée d’environ 64 % ; pic sérique de 4,7 ± 1,6 µg/mL atteint environ 131 heures (~5,5 jours) après une dose unique de 40 mg en SC chez l’adulte sain.
• Distribution : volume de distribution à l’équilibre 4,7–6,0 L (essentiellement compartiment vasculaire, comme pour toute IgG).
• Métabolisme : catabolisé en peptides et acides aminés par le système réticuloendothélial ; aucune clairance médiée par le CYP ou des transporteurs.
• Demi-vie : demi-vie terminale moyenne d’environ 2 semaines (intervalle 10–20 jours).
• Clairance : clairance systémique d’environ 12 mL/h ; elle augmente chez les patients développant des anticorps anti-médicament (ADA) et est réduite par la co-médication avec le méthotrexate.
• Immunogénicité : la formation d’anticorps anti-adalimumab est bien documentée, avec des taux plus faibles chez les patients sous méthotrexate concomitant — justification du traitement combiné dans la polyarthrite rhumatoïde.

Les indications autorisées, variables selon les régions, comprennent :

• Polyarthrite rhumatoïde (PR) — forme modérément à sévèrement active, en monothérapie ou en association au méthotrexate ou à un autre DMARD non biologique.
• Arthrite juvénile idiopathique (AJI) — forme polyarticulaire, chez les patients ≥ 2 ans.
• Rhumatisme psoriasique (RP) chez l’adulte.
• Spondylarthrite ankylosante (SA) chez l’adulte.
• Maladie de Crohn — forme modérément à sévèrement active, chez l’adulte et chez l’enfant ≥ 6 ans.
• Rectocolite hémorragique (RCH) — forme modérément à sévèrement active, chez l’adulte.
• Psoriasis en plaques — modéré à sévère chez l’adulte candidat à un traitement systémique ou à la photothérapie.
• Hidradénite suppurée (HS) — modérée à sévère chez l’adulte et l’adolescent à partir de 12 ans.
• Uvéite intermédiaire, postérieure et panuvéite non infectieuses chez l’adulte et chez l’enfant ≥ 2 ans.

Utilisations hors AMM : pyoderma gangrenosum, sarcoïdose, maladie de Behçet et certaines pathologies inflammatoires réfractaires sélectionnées.

• Hypersensibilité à l’adalimumab ou à l’un des excipients.
• Tuberculose active ou autre infection active sévère (y compris sepsis et infections opportunistes).
• Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA III/IV).

Très fréquents (≥ 1/10) : réactions au site d’injection (douleur, érythème, prurit, gonflement), infections des voies respiratoires supérieures, céphalées.

Fréquents (≥ 1/100 à < 1/10) : infections respiratoires basses (y compris bronchite, pneumonie), infection urinaire, herpès simplex, zona, leucopénie, anémie, réactions d’hypersensibilité, troubles de l’humeur, douleurs abdominales, nausées, élévation des transaminases, éruption cutanée, prurit, alopécie, douleurs musculo-squelettiques, fatigue.

Peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100) : infections opportunistes (réactivation tuberculeuse, mycoses invasives, listériose, légionellose), maladie démyélinisante du SNC (syndromes pseudo-SEP, névrite optique), syndrome lupique, psoriasis (induction paradoxale), réactivation d’une hépatite B.

Rares à très rares : lymphome (en particulier lymphome T hépato-splénique chez le jeune homme atteint de MICI traité par une bithérapie anti-TNF + thiopurines), autres tumeurs malignes, insuffisance cardiaque sévère, syndrome de Stevens-Johnson, anaphylaxie, pancytopénie, vascularite.

Avertissements encadrés (FDA) : infections graves (TB, sepsis bactérien, mycoses invasives, infections opportunistes) et tumeurs malignes (y compris lymphomes chez l’enfant et l’adolescent).

• Autres DMARD biologiques et inhibiteurs des JAK (anakinra, abatacept, rituximab, tocilizumab, sarilumab, JAKi) : association contre-indiquée ou fortement déconseillée en raison de l’immunosuppression additive et du risque infectieux.
• Vaccins vivants : contre-indiqués pendant le traitement par adalimumab ; compléter les vaccinations vivantes (ROR, fièvre jaune, varicelle, BCG, polio oral) avant l’instauration lorsque possible.
• Méthotrexate : interaction pharmacocinétique — le méthotrexate diminue la clairance et l’immunogénicité de l’adalimumab ; l’association clinique est la prise en charge standard de la PR.
• Anakinra et abatacept : risque accru d’infections graves — à éviter.
• Nouveau-nés de mères traitées par adalimumab : éviter les vaccins vivants pendant au moins 5 mois après la naissance, en raison du passage transplacentaire de l’IgG.
• Aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative avec les petites molécules via les CYP, bien que la suppression du TNF-α puisse théoriquement normaliser l’expression des CYP, supprimée par l’inflammation chronique, affectant transitoirement les substrats à marge thérapeutique étroite (warfarine, ciclosporine, théophylline).

L’adalimumab est administré par voie sous-cutanée dans l’abdomen ou la face antérieure de la cuisse. Alterner les sites d’injection ; éviter les zones sensibles, contuses, rouges ou indurées.

Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante

• Adulte : 40 mg une semaine sur deux. Dans la PR sans méthotrexate, certains patients peuvent tirer bénéfice d’une administration hebdomadaire de 40 mg.

Arthrite juvénile idiopathique (polyarticulaire)

• Posologie selon le poids une semaine sur deux :
  • 10–14 kg : 10 mg
  • 15–29 kg : 20 mg
  • ≥ 30 kg : 40 mg

Maladie de Crohn et rectocolite hémorragique (adulte)

• Induction : 160 mg au jour 1 (sous forme de quatre injections de 40 mg en un jour, ou deux injections par jour pendant deux jours consécutifs), puis 80 mg au jour 15.
• Entretien (à partir du jour 29) : 40 mg une semaine sur deux ; certains patients nécessitent 40 mg par semaine.

Maladie de Crohn pédiatrique (≥ 6 ans)

• 17 à < 40 kg : induction 80 mg jour 1, puis 40 mg jour 15 ; entretien 20 mg une semaine sur deux.
• ≥ 40 kg : induction 160 mg jour 1, puis 80 mg jour 15 ; entretien 40 mg une semaine sur deux.

Psoriasis en plaques

• Adulte : 80 mg en dose initiale, puis 40 mg une semaine sur deux, à débuter une semaine après la dose initiale.

Hidradénite suppurée

• Adulte : 160 mg jour 1, 80 mg jour 15, puis 40 mg chaque semaine (ou 80 mg une semaine sur deux) à partir du jour 29.
• Adolescents 12–17 ans et ≥ 30 kg : posologie selon le poids conformément à l’AMM en vigueur.

Uvéite

• Adulte : dose de charge de 80 mg, puis 40 mg une semaine sur deux à partir d’une semaine plus tard.
• Pédiatrie ≥ 2 ans : posologie selon le poids.

Insuffisance rénale/hépatique

Pas d’ajustement posologique spécifique ; non étudié formellement en cas d’atteinte organique sévère.

Dose oubliée

Administrer dès que possible, puis reprendre le calendrier habituel à partir de la prochaine dose prévue (et non à partir de la dose rattrapée).

Dépistage de la tuberculose et de l’hépatite B

Rechercher une tuberculose latente (IGRA ou IDR à la tuberculine + radiographie thoracique) et une hépatite B (AgHBs, anti-HBc) avant l’instauration. Traiter une TB latente avant ou en parallèle de l’adalimumab. Surveiller les porteurs du VHB pendant toute la durée du traitement et plusieurs mois après son arrêt.

Surveillance des infections

Interrompre l’adalimumab en cas d’infection active sévère. Informer les patients de signaler toute fièvre, malaise, perte de poids, toux persistante ou symptôme inhabituel. Vigilance accrue chez les patients provenant de zones endémiques de tuberculose, d’histoplasmose, de coccidioïdomycose ou de strongyloïdose.

Risque tumoral

Risque de lymphome et d’autres tumeurs malignes, notamment chez les patients atteints de MICI sous thiopurines concomitants (lymphome T hépato-splénique chez le jeune homme) et chez les patients ayant un psoriasis ayant reçu une PUVAthérapie prolongée. Examens cutanés périodiques recommandés.

Insuffisance cardiaque

Éviter en cas d’insuffisance cardiaque NYHA III/IV ; utiliser avec prudence dans les formes plus légères, sous surveillance étroite.

Événements neurologiques

Interrompre en cas de maladie démyélinisante ou de nouveaux signes neurologiques.

Grossesse et allaitement

• Grossesse : l’adalimumab traverse le placenta au troisième trimestre. À utiliser uniquement si clairement nécessaire ; envisager l’arrêt en fin de grossesse lorsque l’activité de la maladie le permet. Les nouveau-nés exposés in utero doivent éviter les vaccins vivants pendant au moins 5 mois.
• Allaitement : passage en faible quantité dans le lait maternel ; absorption minime par le nourrisson (dégradation digestive). Généralement considéré comme compatible.

Immunogénicité et méthotrexate concomitant

Le développement d’ADA réduit l’efficacité et augmente la fréquence des réactions au site d’injection. Dans la PR, l’association au méthotrexate diminue l’incidence des ADA et constitue la prise en charge standard.

Formation à l’auto-injection

Former les patients ou les aidants à l’utilisation des seringues préremplies et des stylos. Vérifier la technique lors des consultations de suivi.

Effet sur la conduite

L’adalimumab a une influence nulle ou négligeable sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

À conserver au réfrigérateur (2–8 °C) dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. Une seringue préremplie ou un stylo unique peut être conservé à une température maximale de 25 °C pendant une seule période allant jusqu’à 14 jours, à l’abri de la lumière, puis jeté s’il n’a pas été utilisé dans les 14 jours ou exposé à des températures supérieures.

Typiquement 24 à 30 mois à compter de la fabrication. Les règles après ouverture varient selon la formulation ; ne pas remettre au réfrigérateur après en avoir été sorti.

Soumis à prescription médicale (Rx). Logistique en chaîne du froid requise pour la distribution. La délivrance via une pharmacie hospitalière ou spécialisée est fréquente compte tenu du coût, des règles d’interchangeabilité biosimilaire/originateur variables selon les pays, des programmes d’assistance aux patients et des obligations de pharmacovigilance.