Adalimumab

Adalimumab ist ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der mit hoher Spezifität und Affinität an den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) bindet und dessen biologische Funktion neutralisiert. TNF-α ist ein pleiotropes Zytokin, das die chronisch entzündliche Kaskade in Erkrankungen von der rheumatoiden Arthritis bis hin zu chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, Psoriasis und Hidradenitis suppurativa steuert. Adalimumab bindet kein Lymphotoxin (TNF-β).

Wirkmechanismus

• Neutralisation von TNF-α: Adalimumab bindet sowohl lösliches als auch membrangebundenes TNF-α mit pikomolarer Affinität, verhindert die Bindung an die Zelloberflächenrezeptoren p55 (TNFR1) und p75 (TNFR2) und blockiert damit die nachgeschaltete Aktivierung von NF-κB und MAPK.
• Zytolytische Wirkung auf TNF-tragende Zellen: In Anwesenheit von Komplement kann Adalimumab in vitro Zellen lysieren, die membrangebundenes TNF-α exprimieren — relevant für die Wirkung bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, bei denen membrangebundenes TNF auf Immunzellen der Lamina propria ein zentraler Treiber ist.
• Auswirkungen auf nachgeschaltete Biomarker: bei behandelten Patientinnen und Patienten sinken die Werte für C-reaktives Protein (CRP), Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG), Interleukin-6 (IL-6) sowie Matrixmetalloproteinasen (MMP-1, MMP-3); die Expression von Leukozyten-Adhäsionsmolekülen (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1) wird reduziert (IC50 1–2 × 10⁻¹⁰ M).
• Gewebeeffekte: in Psoriasisplaques verringert Adalimumab die epidermale Dicke und die dermale Entzündungszellinfiltration; bei rheumatoider Arthritis verlangsamt oder stoppt es die radiologische Progression der Gelenkschädigung.

Pharmakokinetik

• Resorption: subkutane Bioverfügbarkeit ca. 64 %; Spitzenkonzentration im Serum von 4,7 ± 1,6 µg/ml etwa 131 Stunden (~5,5 Tage) nach einer einzelnen subkutanen Dosis von 40 mg bei gesunden Erwachsenen.
• Verteilung: Verteilungsvolumen im Steady State 4,7–6,0 l (überwiegend Vaskularkompartiment, wie bei einem IgG zu erwarten).
• Metabolismus: Abbau zu Peptiden und Aminosäuren durch das retikuloendotheliale System; keine CYP- oder transportervermittelte Clearance.
• Halbwertszeit: mittlere terminale Halbwertszeit ca. 2 Wochen (Bereich 10–20 Tage).
• Clearance: systemische Clearance ca. 12 ml/h; die Clearance steigt bei Patientinnen und Patienten, die anti-medikamentöse Antikörper (ADA) bilden, und sinkt bei gleichzeitiger Methotrexat-Gabe.
• Immunogenität: die Bildung von Anti-Adalimumab-Antikörpern ist gut dokumentiert; die Raten sind bei gleichzeitiger Methotrexat-Gabe niedriger — was die Begründung für die Kombinationstherapie bei rheumatoider Arthritis liefert.

Zu den zugelassenen Anwendungsgebieten zählen (mit regionalen Unterschieden):

• Rheumatoide Arthritis (RA) — mäßig bis schwer aktiv, in Monotherapie oder mit Methotrexat oder anderen nicht-biologischen DMARDs.
• Juvenile idiopathische Arthritis (JIA) — polyartikulär, bei Patientinnen und Patienten ab 2 Jahren.
• Psoriasisarthritis (PsA) bei Erwachsenen.
• Ankylosierende Spondylitis (AS) bei Erwachsenen.
• Morbus Crohn — mäßig bis schwer aktiv, bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab 6 Jahren.
• Colitis ulcerosa (CU) — mäßig bis schwer aktiv, bei Erwachsenen.
• Plaque-Psoriasis — mittelschwer bis schwer bei erwachsenen Kandidatinnen und Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie.
• Hidradenitis suppurativa (HS) — mittelschwer bis schwer bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren.
• Nicht infektiöse intermediäre, posteriore und Panuveitis bei Erwachsenen und pädiatrischen Patientinnen und Patienten ab 2 Jahren.

Off-Label-Anwendungen: Pyoderma gangraenosum, Sarkoidose, Morbus Behçet und ausgewählte refraktäre Entzündungserkrankungen.

• Überempfindlichkeit gegen Adalimumab oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Aktive Tuberkulose oder andere schwere aktive Infektionen (einschließlich Sepsis und opportunistischer Infektionen).
• Mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV).

Sehr häufig (≥ 1/10): Reaktionen an der Injektionsstelle (Schmerz, Erythem, Pruritus, Schwellung), Infektionen der oberen Atemwege, Kopfschmerzen.

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10): Infektionen der unteren Atemwege (einschließlich Bronchitis, Pneumonie), Harnwegsinfektion, Herpes simplex, Herpes zoster, Leukopenie, Anämie, Überempfindlichkeitsreaktionen, Stimmungsschwankungen, Bauchschmerzen, Übelkeit, Transaminasenanstieg, Hautausschlag, Pruritus, Haarausfall, muskuloskelettale Schmerzen, Fatigue.

Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100): opportunistische Infektionen (Reaktivierung einer Tuberkulose, invasive Pilzinfektionen, Listeriose, Legionellose), demyelinisierende ZNS-Erkrankungen (Multiple-Sklerose-ähnliche Syndrome, Optikusneuritis), lupusähnliches Syndrom, Psoriasis (paradoxe Induktion), Reaktivierung einer Hepatitis B.

Selten bis sehr selten: Lymphome (insbesondere hepatosplenales T-Zell-Lymphom bei jungen Männern mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung unter kombinierter TNF- und Thiopurin-Therapie), andere maligne Erkrankungen, schwere Herzinsuffizienz, Stevens-Johnson-Syndrom, Anaphylaxie, Panzytopenie, Vaskulitis.

Schwarze Warnhinweise (FDA): schwere Infektionen (einschließlich Tuberkulose, bakterielle Sepsis, invasive Pilzinfektionen, opportunistische Infektionen) und maligne Erkrankungen (einschließlich Lymphome bei Kindern und Jugendlichen).

• Andere biologische DMARDs und JAK-Inhibitoren (Anakinra, Abatacept, Rituximab, Tocilizumab, Sarilumab, JAKi): Kombination kontraindiziert oder dringend abzuraten — additive Immunsuppression und Infektionsrisiko.
• Lebendimpfstoffe: während der Adalimumab-Therapie kontraindiziert; Lebendimpfungen (MMR, Gelbfieber, Varizellen, BCG, orale Polio) wenn möglich vor Therapiebeginn vervollständigen.
• Methotrexat: pharmakokinetisch — Methotrexat reduziert die Clearance von Adalimumab sowie die Immunogenität; die klinische Kombination ist der Therapiestandard bei RA.
• Anakinra und Abatacept: erhöhtes Risiko schwerer Infektionen — vermeiden.
• Neugeborene von Müttern unter Adalimumab: Lebendimpfungen für mindestens 5 Monate nach der Geburt vermeiden, da IgG die Plazenta überquert.
• Keine klinisch relevanten CYP-Wechselwirkungen mit niedermolekularen Substanzen, jedoch kann die TNF-α-Suppression theoretisch die durch chronische Entzündung gedrosselte CYP-Expression normalisieren und Substrate mit enger therapeutischer Breite (Warfarin, Ciclosporin, Theophyllin) vorübergehend beeinflussen.

Adalimumab wird subkutan in das Abdomen oder den vorderen Oberschenkel injiziert. Injektionsstellen rotieren; Hautareale meiden, die druckschmerzhaft, hämatomverändert, gerötet oder verhärtet sind.

Rheumatoide Arthritis, Psoriasisarthritis, ankylosierende Spondylitis

• Erwachsene: 40 mg alle zwei Wochen. Bei RA ohne Methotrexat können einige Patientinnen und Patienten von 40 mg wöchentlich profitieren.

Juvenile idiopathische Arthritis (polyartikulär)

• Gewichtsadaptierte Dosierung alle zwei Wochen:
  • 10–14 kg: 10 mg
  • 15–29 kg: 20 mg
  • ≥ 30 kg: 40 mg

Morbus Crohn und Colitis ulcerosa (Erwachsene)

• Induktion: 160 mg an Tag 1 (als vier Injektionen zu je 40 mg an einem Tag oder zwei Injektionen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen), gefolgt von 80 mg an Tag 15.
• Erhaltung (ab Tag 29): 40 mg alle zwei Wochen; manche Patientinnen und Patienten benötigen 40 mg wöchentlich.

Pädiatrischer Morbus Crohn (≥ 6 Jahre)

• 17 bis < 40 kg: Induktion 80 mg an Tag 1, dann 40 mg an Tag 15; Erhaltung 20 mg alle zwei Wochen.
• ≥ 40 kg: Induktion 160 mg an Tag 1, dann 80 mg an Tag 15; Erhaltung 40 mg alle zwei Wochen.

Plaque-Psoriasis

• Erwachsene: initial 80 mg, anschließend 40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der Initialdosis.

Hidradenitis suppurativa

• Erwachsene: 160 mg an Tag 1, 80 mg an Tag 15, anschließend 40 mg wöchentlich (oder 80 mg alle zwei Wochen) ab Tag 29.
• Jugendliche 12–17 Jahre und ≥ 30 kg: gewichtsadaptierte Dosierung gemäß aktueller Fachinformation.

Uveitis

• Erwachsene: 80 mg Aufsättigung, anschließend 40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche später.
• Pädiatrisch ≥ 2 Jahre: gewichtsadaptierte Dosierung.

Nieren-/Leberfunktionsstörung

Keine spezifische Dosisanpassung; bei schwerer Organfunktionsstörung nicht formal untersucht.

Vergessene Dosis

Sobald wie möglich nachholen, anschließend den regulären Plan ab der nächsten geplanten Dosis fortführen (nicht ab der nachgeholten Dosis).

Tuberkulose- und Hepatitis-B-Screening

Vor Therapiebeginn auf latente Tuberkulose (IGRA oder Tuberkulin-Hauttest plus Röntgen-Thorax) und auf Hepatitis B (HBsAg, Anti-HBc) untersuchen. Eine latente Tuberkulose vor oder parallel zum Therapiebeginn behandeln. HBV-Trägerinnen und -Träger während der gesamten Therapie und mehrere Monate nach Absetzen überwachen.

Infektionsüberwachung

Adalimumab während schwerer aktiver Infektionen pausieren. Patientinnen und Patienten anweisen, Fieber, Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust, persistierenden Husten oder ungewöhnliche Symptome zu melden. Erhöhte Wachsamkeit bei Personen aus Endemiegebieten für Tuberkulose, Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Strongyloidose.

Maligne Erkrankungen

Risiko für Lymphome und andere maligne Erkrankungen, insbesondere bei Patientinnen und Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung unter gleichzeitiger Thiopurin-Therapie (hepatosplenales T-Zell-Lymphom bei jungen Männern) und bei Personen mit lang dauernder PUVA-vorbehandelter Psoriasis. Regelmäßige Hautuntersuchungen empfohlen.

Herzinsuffizienz

Bei Herzinsuffizienz NYHA-Klasse III/IV vermeiden; in milderen Formen mit engmaschiger Überwachung mit Vorsicht anwenden.

Neurologische Ereignisse

Bei Auftreten einer demyelinisierenden Erkrankung oder neuer neurologischer Befunde absetzen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Schwangerschaft: Adalimumab überquert im dritten Trimenon die Plazenta. Nur bei eindeutiger Indikation anwenden; bei nachlassender Krankheitsaktivität ein Absetzen im späten Schwangerschaftsverlauf erwägen. Neugeborene mit in utero erfolgter Exposition sollen für mindestens 5 Monate keine Lebendimpfungen erhalten.
• Stillzeit: geringe Mengen werden in die Muttermilch ausgeschieden; die Aufnahme beim Säugling ist minimal (Abbau im Darm). Im Allgemeinen als vereinbar betrachtet.

Immunogenität und gleichzeitige Methotrexat-Gabe

Die Bildung von ADA verringert die Wirksamkeit und erhöht die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle. Bei RA reduziert die gleichzeitige Methotrexat-Gabe die ADA-Inzidenz und gehört zum Therapiestandard.

Schulung zur Selbstinjektion

Patientinnen und Patienten bzw. Betreuende sowohl in der Anwendung der Fertigspritze als auch des Pens schulen. Korrekte Technik bei Folgeterminen überprüfen.

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Adalimumab hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Im Kühlschrank (2–8 °C) in der Originalverpackung vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren. Eine einzelne Fertigspritze oder ein Pen kann einmalig bis zu 14 Tage bei Temperaturen bis 25 °C, vor Licht geschützt, aufbewahrt werden; nach Ablauf der 14 Tage oder bei Exposition gegenüber höheren Temperaturen verwerfen.

Üblicherweise 24–30 Monate ab Herstellung. Regelungen nach Anbruch variieren je nach Formulierung; nach Entnahme aus dem Kühlschrank nicht erneut kühlen.

Verschreibungspflichtig (Rx). Kühlkettenlogistik für die Distribution erforderlich. Spezialvertrieb über Spezialapotheken ist verbreitet — aufgrund des Preises, der je nach Land unterschiedlichen Regelungen zur Austauschbarkeit zwischen Originator und Biosimilars, der Patientenhilfsprogramme und der pharmakovigilanzbezogenen Meldepflichten.