Adalimumab

Adalimumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które wiąże się z wysoką swoistością i powinowactwem do czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), neutralizując jego funkcję biologiczną. TNF-α to plejotropowa cytokina napędzająca przewlekłą kaskadę zapalną w chorobach od reumatoidalnego zapalenia stawów po nieswoiste choroby zapalne jelit, łuszczycę i ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych. Adalimumab nie wiąże limfotoksyny (TNF-β).

Mechanizm działania

• Neutralizacja TNF-α: adalimumab wiąże zarówno rozpuszczalny TNF-α, jak i transbłonowy TNF-α z powinowactwem pikomolowym, zapobiegając zaangażowaniu receptorów powierzchniowych p55 (TNFR1) i p75 (TNFR2) i tym samym blokując downstream aktywację NF-κB i MAPK.
• Działanie cytolityczne na komórki niosące TNF: in vitro w obecności dopełniacza adalimumab może lizować komórki wykazujące ekspresję transbłonowego TNF-α — istotne dla jego efektu w nieswoistych chorobach zapalnych jelit, gdzie błonowy TNF na komórkach immunologicznych blaszki właściwej jest kluczowym czynnikiem napędzającym.
• Efekty downstream na biomarkery: u leczonych pacjentów spadają stężenia białka C-reaktywnego (CRP), opadania krwinek (OB), interleukiny-6 (IL-6) i metaloproteinaz macierzy (MMP-1, MMP-3); zmniejsza się ekspresja cząsteczek adhezji leukocytów (ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1) (IC50 1–2 × 10⁻¹⁰ M).
• Efekty tkankowe: w blaszkach łuszczycowych adalimumab zmniejsza grubość naskórka i naciek komórek zapalnych w skórze właściwej; w reumatoidalnym zapaleniu stawów spowalnia lub zatrzymuje radiograficzną progresję uszkodzenia stawów.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: biodostępność po podaniu podskórnym około 64%; szczytowe stężenie w surowicy 4,7 ± 1,6 µg/mL około 131 godzin (~5,5 dnia) po pojedynczej dawce 40 mg SC u zdrowych dorosłych.
• Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 4,7–6,0 L (głównie kompartment naczyniowy dla IgG).
• Metabolizm: katabolizowany do peptydów i aminokwasów przez układ siateczkowo-śródbłonkowy; brak klirensu pośredniczonego przez CYP lub transportery.
• Okres półtrwania: średni końcowy okres półtrwania około 2 tygodnie (zakres 10–20 dni).
• Klirens: klirens ogólnoustrojowy około 12 mL/h; klirens zwiększa się u pacjentów, u których rozwijają się przeciwciała przeciwlekowe (ADA), i jest zmniejszony przez współpodawanie metotreksatu.
• Immunogenność: tworzenie przeciwciał przeciwadalimumabowych jest dobrze udokumentowane, z niższymi częstościami u pacjentów stosujących jednocześnie metotreksat — uzasadnienie skojarzonej terapii w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Zatwierdzone wskazania, z różnicami regionalnymi, obejmują:

• Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) — umiarkowanie do ciężko aktywne, w monoterapii lub z metotreksatem albo innymi niebiologicznymi DMARD.
• Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (MIZS) — wielostawowe, u pacjentów ≥2 lat.
• Łuszczycowe zapalenie stawów (ŁZS) u dorosłych.
• Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK) u dorosłych.
• Choroba Leśniowskiego-Crohna — umiarkowanie do ciężko aktywna, u dorosłych i pacjentów pediatrycznych ≥6 lat.
• Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) — umiarkowanie do ciężko aktywne, u dorosłych.
• Łuszczyca plackowata — umiarkowana do ciężkiej u dorosłych kandydatów do terapii systemowej lub fototerapii.
• Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych (HS) — umiarkowane do ciężkiego u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia.
• Niezakaźne zapalenie błony naczyniowej oka pośrednie, tylne i panuveitis u dorosłych i pacjentów pediatrycznych ≥2 lat.

Zastosowania poza wskazaniami: piodermia zgorzelinowa, sarkoidoza, choroba Behçeta oraz wybrane oporne stany zapalne.

• Nadwrażliwość na adalimumab lub którąkolwiek z substancji pomocniczych.
• Aktywna gruźlica lub inne ciężkie aktywne zakażenie (w tym sepsa i zakażenia oportunistyczne).
• Umiarkowana do ciężkiej niewydolność serca (klasa NYHA III/IV).

Bardzo częste (≥1/10): reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból, rumień, świąd, obrzęk), zakażenia górnych dróg oddechowych, ból głowy.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenia dolnych dróg oddechowych (w tym zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc), zakażenie układu moczowego, opryszczka, półpasiec, leukopenia, niedokrwistość, reakcje nadwrażliwości, zaburzenia nastroju, ból brzucha, nudności, zwiększenie aktywności transaminaz, wysypka, świąd, utrata włosów, ból mięśniowo-szkieletowy, zmęczenie.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): zakażenia oportunistyczne (reaktywacja gruźlicy, inwazyjne zakażenia grzybicze, listerioza, legioneloza), demielinizacyjna choroba OUN (zespoły podobne do stwardnienia rozsianego, zapalenie nerwu wzrokowego), zespół toczniopodobny, łuszczyca (paradoksalna indukcja), reaktywacja zapalenia wątroby typu B.

Rzadkie do bardzo rzadkich: chłoniak (zwłaszcza wątrobowo-śledzionowy chłoniak T-komórkowy u młodych mężczyzn z IBD na skojarzonej terapii TNF + tiopuryna), inne nowotwory złośliwe, ciężka niewydolność serca, zespół Stevensa-Johnsona, anafilaksja, pancytopenia, zapalenie naczyń.

Ostrzeżenia w ramce (FDA): poważne zakażenia (w tym TB, sepsa bakteryjna, inwazyjne grzybicze, oportunistyczne) oraz nowotwory złośliwe (w tym chłoniaki u dzieci i młodzieży).

• Inne biologiczne DMARD i inhibitory JAK (anakinra, abatacept, rytuksymab, tocilizumab, sarilumab, JAKi): skojarzenie jest przeciwwskazane lub zdecydowanie odradzane ze względu na addytywną immunosupresję i ryzyko zakażeń.
• Żywe szczepionki: przeciwwskazane podczas terapii adalimumabem; zakończyć żywe szczepienia (MMR, żółta gorączka, ospa wietrzna, BCG, doustna polio) przed rozpoczęciem leczenia tam, gdzie to możliwe.
• Metotreksat: farmakokinetycznie — metotreksat zmniejsza klirens adalimumabu i jego immunogenność; kliniczne kojarzenie jest standardem opieki w RZS.
• Anakinra i abatacept: zwiększone ryzyko poważnych zakażeń — unikać.
• Noworodki matek otrzymujących adalimumab: unikać żywych szczepionek przez co najmniej 5 miesięcy po urodzeniu z powodu przezłożyskowego transferu IgG.
• Brak klinicznie istotnych interakcji z małymi cząsteczkami przez CYP, choć supresja TNF-α może teoretycznie normalizować ekspresję enzymów CYP zahamowaną przez przewlekły stan zapalny, co przejściowo wpływa na substraty o wąskim indeksie terapeutycznym (warfaryna, cyklosporyna, teofilina).

Adalimumab podaje się podskórnie w brzuch lub przednią część uda. Zmieniać miejsca wstrzyknięcia; unikać skóry tkliwej, posiniaczonej, zaczerwienionej lub twardej.

Reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycowe zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

• Dorośli: 40 mg co drugi tydzień. W RZS bez metotreksatu niektórzy pacjenci mogą skorzystać z dawki 40 mg co tydzień.

Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (wielostawowe)

• Dawkowanie według masy ciała co drugi tydzień:
  • 10–14 kg: 10 mg
  • 15–29 kg: 20 mg
  • ≥30 kg: 40 mg

Choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (dorośli)

• Indukcja: 160 mg w dniu 1 (jako cztery wstrzyknięcia po 40 mg w jeden dzień lub dwa wstrzyknięcia dziennie przez dwa kolejne dni), następnie 80 mg w dniu 15.
• Podtrzymanie (od dnia 29): 40 mg co drugi tydzień; niektórzy pacjenci wymagają 40 mg co tydzień.

Pediatryczna choroba Leśniowskiego-Crohna (≥6 lat)

• 17 do <40 kg: indukcja 80 mg w dniu 1, następnie 40 mg w dniu 15; podtrzymanie 20 mg co drugi tydzień.
• ≥40 kg: indukcja 160 mg w dniu 1, następnie 80 mg w dniu 15; podtrzymanie 40 mg co drugi tydzień.

Łuszczyca plackowata

• Dorośli: początkowo 80 mg, następnie 40 mg co drugi tydzień, rozpoczynając tydzień po dawce początkowej.

Ropne zapalenie apokrynowych gruczołów potowych

• Dorośli: 160 mg w dniu 1, 80 mg w dniu 15, następnie 40 mg co tydzień (lub 80 mg co drugi tydzień), rozpoczynając w dniu 29.
• Młodzież 12–17 lat i ≥30 kg: dawkowanie według przedziałów masy ciała zgodnie z aktualnym oznakowaniem.

Zapalenie błony naczyniowej oka

• Dorośli: 80 mg dawka nasycająca, następnie 40 mg co drugi tydzień, rozpoczynając tydzień później.
• Pediatria ≥2 lat: dawkowanie według przedziałów masy ciała.

Zaburzenia czynności nerek/wątroby

Brak specyficznego dostosowania dawki; nie badano formalnie w ciężkich zaburzeniach narządów.

Pominięta dawka

Podać jak najszybciej, następnie wznowić zwykły harmonogram od następnej zaplanowanej dawki (nie od dawki przesuniętej).

Badanie przesiewowe w kierunku gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B

Wykonać badanie przesiewowe w kierunku utajonej gruźlicy (IGRA lub próba tuberkulinowa plus radiografia klatki piersiowej) oraz wirusowego zapalenia wątroby typu B (HBsAg, anty-HBc) przed rozpoczęciem leczenia. Leczyć utajoną TB przed lub równolegle z adalimumabem. Monitorować nosicieli HBV przez cały okres terapii oraz przez kilka miesięcy po jej zakończeniu.

Nadzór nad zakażeniami

Wstrzymać adalimumab podczas poważnych aktywnych zakażeń. Doradzać pacjentom, aby zgłaszali gorączkę, złe samopoczucie, utratę masy ciała, utrzymujący się kaszel lub nietypowe objawy. Zwiększona czujność u pacjentów z obszarów endemicznych dla gruźlicy, histoplazmozy, kokcydioidomykozy lub strongyloidozy.

Nowotwory złośliwe

Ryzyko chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, szczególnie u pacjentów z IBD stosujących jednocześnie tiopuryny (wątrobowo-śledzionowy chłoniak T-komórkowy u młodych mężczyzn) oraz u pacjentów z przewlekle leczoną łuszczycą PUVA. Zalecane okresowe badania skóry.

Niewydolność serca

Unikać w niewydolności serca klasy NYHA III/IV; stosować ostrożnie w łagodniejszych postaciach z bliskim monitorowaniem.

Zdarzenia neurologiczne

Odstawić w przypadku rozwoju choroby demielinizacyjnej lub nowych objawów neurologicznych.

Ciąża i karmienie piersią

• Ciąża: adalimumab przenika przez łożysko w trzecim trymestrze. Stosować, gdy jest to wyraźnie konieczne; rozważyć odstawienie pod koniec ciąży, gdy aktywność choroby na to pozwala. Noworodki narażone in utero powinny unikać żywych szczepionek przez co najmniej 5 miesięcy.
• Karmienie piersią: niewielkie ilości wydalane do mleka; minimalne wchłanianie przez niemowlę (rozkład w jelicie). Generalnie uważa się za zgodny.

Immunogenność i jednoczesne stosowanie metotreksatu

Rozwój ADA zmniejsza skuteczność i zwiększa częstość reakcji w miejscu wstrzyknięcia. W RZS współpodawanie metotreksatu zmniejsza częstość ADA i jest standardem opieki.

Szkolenie w zakresie samodzielnego wstrzykiwania

Szkolić pacjentów lub opiekunów w korzystaniu zarówno z fabrycznie napełnionej strzykawki, jak i wstrzykiwacza. Weryfikować prawidłową technikę podczas wizyt kontrolnych.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Adalimumab nie wpływa lub wpływa nieznacznie na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługi maszyn.

Przechowywać w lodówce (2–8°C) w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Pojedyncza fabrycznie napełniona strzykawka lub wstrzykiwacz mogą być przechowywane w temperaturze do 25°C przez jeden okres do 14 dni, chronione przed światłem, i wyrzucone, jeśli nie zostaną zużyte w ciągu 14 dni lub zostaną narażone na wyższe temperatury.

Zazwyczaj 24–30 miesięcy od produkcji. Zasady po otwarciu różnią się w zależności od postaci leku; nie umieszczać ponownie w lodówce po wyjęciu.

Wymagana recepta (Rx). Wymagana logistyka łańcucha chłodniczego przy dystrybucji. Powszechne są specjalistyczne kanały aptek ze względu na cenę, zasady zamienności lek biopodobny/lek referencyjny różniące się w zależności od kraju, programy pomocy pacjentom oraz nadzór nad bezpieczeństwem farmakoterapii.