Kanagliflozyna

Kanagliflozyna jest aktywnym po podaniu doustnym inhibitorem kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2). Ten transporter, występujący w kanalikach bliższych nerki, odpowiada za większość wchłaniania zwrotnego przefiltrowanej glukozy ze światła kanalika. Wykazano, że osoby z cukrzycą wchłaniają zwrotnie więcej glukozy w nerce, co może pomagać w utrzymywaniu trwale zwiększonego stężenia glukozy we krwi.

Mechanizm działania

• Wydalanie glukozy z moczem: hamując SGLT2, kanagliflozyna zmniejsza wchłanianie zwrotne przefiltrowanej glukozy i obniża próg nerkowy dla glukozy (RTG). Wydalanie glukozy z moczem zwiększa się, co obniża stężenie glukozy w osoczu mechanizmem niezależnym od insuliny.
• Diureza osmotyczna i masa ciała: dodatkowa glukoza w moczu działa jak osmotyczny lek moczopędny, co obniża skurczowe ciśnienie krwi, a utrata kalorii zmniejsza masę ciała.
• Czynność komórek beta: w badaniach klinicznych obserwowano poprawę czynności komórek beta (HOMA-beta) oraz lepszą odpowiedź wydzielania insuliny na posiłek mieszany.
• Jelitowy SGLT1: przed posiłkami dawka 300 mg zmniejszała poposiłkowy wzrost glukozy bardziej niż dawka 100 mg. Może to częściowo wynikać z miejscowego hamowania jelitowego SGLT1, który kanagliflozyna hamuje tylko słabo, przez przejściowo duże stężenia w jelicie przed wchłonięciem. Nie wykazano złego wchłaniania glukozy.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: szybkie, ze stężeniami maksymalnymi po 1 do 2 godzin od podania (mediana) i średnią bezwzględną biodostępnością po podaniu doustnym wynoszącą około 65%. Stężenie maksymalne i AUC zwiększają się proporcjonalnie do dawki od 50 do 300 mg. Stan stacjonarny osiąga się po 4 do 5 dniach dawkowania raz na dobę, z kumulacją w osoczu do 36%. Posiłek wysokotłuszczowy nie ma wpływu, ale zaleca się przyjmowanie tabletki przed pierwszym posiłkiem dnia, ponieważ może to zmniejszyć poposiłkowy wzrost glukozy przez opóźnienie jelitowego wchłaniania glukozy.
• Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po wlewie dożylnym wynosiła 83,5 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję do tkanek. Około 99% wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami, niezależnie od stężenia i bez istotnej zmiany w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby.
• Metabolizm: głównie O-glukuronidacja, przez UGT1A9 i UGT2B4, do dwóch nieaktywnych metabolitów O-glukuronidowych. Metabolizm oksydacyjny przez CYP3A4 jest minimalny (około 7%).
• Eliminacja: pozorny końcowy okres półtrwania wynosi 10,6 godziny przy dawce 100 mg i 13,1 godziny przy dawce 300 mg. Po podaniu dawki znakowanej radioaktywnie DrugBank podaje, że około 41,5% dawki wydalane jest z kałem w postaci niezmienionego leku, 7,0% w postaci hydroksylowanego metabolitu i 3,2% w postaci O-glukuronidu, a około 33% z moczem, głównie w postaci O-glukuronidów, przy czym mniej niż 1% w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy wynosił 1,30–1,55 ml/min, a klirens układowy około 192 ml/min po podaniu dożylnym.
• Szczególne grupy pacjentów: działanie obniżające stężenie glukozy zależy od czynności nerek. Jest zmniejszone w umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek i prawdopodobnie nie występuje w ciężkich zaburzeniach (patrz Podawanie i dawkowanie).

Kanagliflozyna jest wskazana u dorosłych i dzieci w wieku 10 lat i starszych z niewystarczająco kontrolowaną cukrzycą typu 2, jako uzupełnienie diety i wysiłku fizycznego:

• W monoterapii: gdy stosowanie metforminy uznaje się za niewłaściwe z powodu nietolerancji lub przeciwwskazań.
• Jako dodatek do innych produktów leczniczych: w leczeniu cukrzycy.

W SmPC odesłano do punktów 4.4, 4.5 i 5.1 w celu zapoznania się z wynikami badań dotyczącymi leczenia skojarzonego, kontroli glikemii oraz zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych. Kanagliflozyna jest również dostępna w złożonym produkcie ze stałą dawką z metforminą (Vokanamet), który ma własne SmPC.

• Nadwrażliwość na kanagliflozynę lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

SmPC opiera się na danych od 22 645 dorosłych z cukrzycą typu 2 w 15 kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą (13 278 leczonych kanagliflozyną) oraz na stosowaniu po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami były hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika, kandydoza sromu i pochwy, zakażenie układu moczowego oraz wielomocz lub częstomocz (częste oddawanie moczu). Reakcje, które prowadziły do przerwania leczenia u co najmniej 0,5% leczonych pacjentów, to kandydoza sromu i pochwy (0,7% kobiet) oraz zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka (0,5% mężczyzn).

Bardzo częste (≥1/10): kandydoza sromu i pochwy; hipoglikemia w skojarzeniu z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika.

Częste (≥1/100 do <1/10): zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka, zakażenie układu moczowego (po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano odmiedniczkowe zapalenie nerek i urosepsę), zaparcie, pragnienie (w tym suchość w ustach i polidypsja), nudności, wielomocz lub częstomocz, dyslipidemia, zwiększony hematokryt.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): odwodnienie, zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała, omdlenie, niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, nadwrażliwość na światło, wysypka, pokrzywka, złamanie kości, niewydolność nerek (głównie w kontekście zmniejszenia objętości płynów), zwiększone stężenie kreatyniny, mocznika, potasu i fosforanów we krwi oraz amputacje kończyn dolnych (głównie palca stopy i śródstopia), zwłaszcza u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby serca.

Rzadkie (≥1/10 000 do <1/1000): reakcja anafilaktyczna, cukrzycowa kwasica ketonowa, obrzęk naczynioruchowy.

Częstość nieznana: martwicze zapalenie powięzi krocza (zgorzel Fourniera).

Grzybicze zakażenia narządów płciowych występowały często: kandydoza sromu i pochwy wystąpiła u 10,4% i 11,4% kobiet przyjmujących odpowiednio 100 mg i 300 mg w porównaniu z 3,2% w grupie placebo, głównie w pierwszych czterech miesiącach. Hipoglikemia występowała u około 4% we wszystkich grupach, w tym w grupie placebo, gdy kanagliflozynę stosowano samodzielnie lub dodawano do metforminy; w przypadku dodania do insuliny wystąpiła u 49,3% (100 mg), 48,2% (300 mg) i 36,8% (placebo) dorosłych. U 171 dzieci w wieku 10 lat i starszych (84 przyjmujące kanagliflozynę) reakcje były porównywalne z obserwowanymi u dorosłych; ból głowy, zapalenie nosogardła, zakażenie układu moczowego i wymioty występowały częściej niż w grupie placebo, a żadne ze zdarzeń nie było ciężkie ani poważne.

• Leki moczopędne: kanagliflozyna może nasilać ich działanie i zwiększać ryzyko odwodnienia i niedociśnienia; nie zaleca się jej stosowania z diuretykami pętlowymi.
• Insulina i leki zwiększające wydzielanie insuliny (takie jak pochodne sulfonylomocznika): mogą powodować hipoglikemię, dlatego może być konieczna mniejsza dawka insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny.
• Induktory enzymów (ziele dziurawca, ryfampicyna, barbiturany, fenytoina, karbamazepina, rytonawir, efawirenz): mogą zmniejszać ekspozycję na kanagliflozynę; ryfampicyna zmniejszyła AUC o 51% i stężenie maksymalne o 28%, co może zmniejszać skuteczność. Należy monitorować kontrolę glikemii. Jeśli konieczne jest podanie induktora, dawkę można zwiększyć do 300 mg raz na dobę u pacjentów, którzy tolerują 100 mg, mają eGFR lub klirens kreatyniny co najmniej 60 i wymagają lepszej kontroli; przy eGFR od 45 do poniżej 60 należy rozważyć inne leczenie obniżające stężenie glukozy.
• Środki wiążące kwasy żółciowe (cholestyramina): mogą zmniejszać ekspozycję na kanagliflozynę. Kanagliflozynę należy przyjmować co najmniej 1 godzinę przed nimi lub 4–6 godzin po nich.
• Digoksyna i inne glikozydy nasercowe: kanagliflozyna w dawce 300 mg zwiększyła AUC digoksyny o 20% i stężenie maksymalne o 36%, prawdopodobnie przez hamowanie glikoproteiny P. Należy odpowiednio monitorować.
• Lit: inhibitory SGLT2 mogą zmniejszać stężenie litu w surowicy, dlatego należy ściślej monitorować stężenie litu, zwłaszcza na początku leczenia i przy zmianach dawek.
• Dabigatran: jego stężenia mogą się zwiększyć; należy zwracać uwagę na objawy krwawienia lub niedokrwistości.
• Statyny i substraty BCRP: ekspozycja na symwastatynę zwiększyła się o 12% (bez znaczenia klinicznego), ale nie można wykluczyć zwiększonej ekspozycji w przypadku substratów BCRP, takich jak rosuwastatyna i niektóre leki przeciwnowotworowe.
• Brak istotnych interakcji: metformina, hydrochlorotiazyd, doustne środki antykoncepcyjne, cyklosporyna i probenecyd nie zmieniały ekspozycji na kanagliflozynę; kanagliflozyna nie miała klinicznie istotnego wpływu na metforminę, doustne środki antykoncepcyjne, glibenklamid, paracetamol, hydrochlorotiazyd ani warfarynę. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.
• Badania laboratoryjne: kanagliflozyna sprawia, że oznaczenia 1,5-anhydroglucytolu są niewiarygodne do oceny kontroli glikemii.
• Alkohol: nadmierne spożycie alkoholu może sprzyjać kwasicy ketonowej (DrugBank), a nadużywanie alkoholu należy w SmPC do czynników zwiększających ryzyko.

Kanagliflozynę przyjmuje się doustnie raz na dobę, najlepiej przed pierwszym posiłkiem dnia, a tabletki połyka się w całości. Jeśli u pacjenta występuje zmniejszenie objętości płynów, należy je skorygować przed rozpoczęciem leczenia.

Zalecana dawka

• Dawka początkowa: 100 mg raz na dobę.
• Zwiększenie do 300 mg raz na dobę: u pacjentów, którzy tolerują 100 mg, mają eGFR co najmniej 60 ml/min/1,73 m² lub klirens kreatyniny co najmniej 60 ml/min i wymagają ściślejszej kontroli glikemii. Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych, u osób ze znaną chorobą sercowo-naczyniową oraz u innych osób, u których początkowa diureza stanowi ryzyko.
• Dodatek do insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny (takiego jak pochodna sulfonylomocznika): można rozważyć mniejszą dawkę insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny, aby zmniejszyć ryzyko hipoglikemii.
• Cukrzycowa choroba nerek jako dodatek do standardowego leczenia (na przykład inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny): 100 mg raz na dobę.

Dawka w zależności od czynności nerek

• eGFR lub klirens kreatyniny 60 lub więcej: rozpocząć od 100 mg; zwiększyć do 300 mg, jeśli jest tolerowana i potrzebna jest lepsza kontrola glikemii.
• Od 30 do poniżej 60: stosować 100 mg.
• Poniżej 30: pacjenci już przyjmujący kanagliflozynę kontynuują dawkę 100 mg (do czasu dializ lub przeszczepu nerki); nie należy rozpoczynać leczenia. Patrz przypisy do tabeli 1 w SmPC.
• Skuteczność w zakresie kontroli glikemii jest zmniejszona w umiarkowanych, a prawdopodobnie nie występuje w ciężkich zaburzeniach czynności nerek, dlatego jeśli potrzebna jest lepsza kontrola, należy rozważyć inne leki obniżające stężenie glukozy.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku: należy uwzględnić czynność nerek i ryzyko zmniejszenia objętości płynów.
• Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Nie badano w ciężkich zaburzeniach, dlatego nie zaleca się stosowania.
• Dzieci i młodzież: od 10 lat bez dostosowania dawki; u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki do 300 mg, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa są ograniczone. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

Pominięta dawka

Pominiętą dawkę należy przyjąć, gdy tylko się o niej przypomni. Nie wolno przyjmować podwójnej dawki tego samego dnia.

Cukrzycowa kwasica ketonowa

Podczas stosowania inhibitorów SGLT2 zgłaszano rzadkie przypadki cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA), w tym przypadki zagrażające życiu i zakończone zgonem. Kilka z nich miało nietypowy przebieg, z jedynie umiarkowanie zwiększonym stężeniem glukozy we krwi (poniżej 14 mmol/l, 250 mg/dl), dlatego DKA należy brać pod uwagę w przypadku niespecyficznych objawów, takich jak nudności, wymioty, jadłowstręt, ból brzucha, nadmierne pragnienie, trudności w oddychaniu, splątanie lub nietypowe zmęczenie czy senność, niezależnie od stężenia glukozy. W razie podejrzenia DKA kanagliflozynę natychmiast odstawia się.

• Leczenie przerywa się u pacjentów hospitalizowanych z powodu ostrej ciężkiej choroby i wstrzymuje na odpowiednią liczbę dni przed dużym zabiegiem chirurgicznym lub innymi procedurami z długotrwałym postem. Do monitorowania preferuje się ketony we krwi, a nie w moczu.
• Do pacjentów o wyższym ryzyku należą osoby z małą rezerwą komórek beta (małe stężenie peptydu C, utajona autoimmunologiczna cukrzyca dorosłych, zapalenie trzustki w wywiadzie), z ograniczonym przyjmowaniem pokarmu lub ciężkim odwodnieniem, ze zmniejszonymi dawkami insuliny lub zwiększonym zapotrzebowaniem na insulinę z powodu ostrej choroby, zabiegu chirurgicznego lub nadużywania alkoholu. Ryzyko wydaje się również większe w umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek wymagających insuliny.
• Nie zaleca się ponownego rozpoczynania leczenia po DKA podczas stosowania inhibitora SGLT2, chyba że znajdzie się i usunie inną wyraźną przyczynę. Kanagliflozyny nie wolno stosować w cukrzycy typu 1.

Czynność nerek i zmniejszenie objętości płynów

• Czynność nerek sprawdza się przed rozpoczęciem leczenia, co najmniej raz w roku oraz przed rozpoczęciem stosowania leków, które mogą ją zmniejszać. Obserwuje się początkowe zmniejszenie eGFR, które następnie się stabilizuje.
• U dorosłych z eGFR poniżej 60 ml/min/1,73 m² lub klirensem kreatyniny poniżej 60 ml/min reakcje związane ze zmniejszeniem objętości płynów, zwiększone stężenie potasu oraz większe zwiększenia stężenia kreatyniny i mocznika występowały częściej, szczególnie przy dawce 300 mg, dlatego dawkę ogranicza się do 100 mg.
• Diureza osmotyczna może zmniejszać objętość krwi i ciśnienie tętnicze, najczęściej w pierwszych trzech miesiącach. Ostrożność jest wymagana w przypadku znanej choroby sercowo-naczyniowej, eGFR poniżej 60, leczenia przeciwnadciśnieniowego z niedociśnieniem w wywiadzie, stosowania leków moczopędnych i wieku 65 lat lub więcej. Nie zaleca się stosowania kanagliflozyny z diuretykami pętlowymi ani przy zmniejszeniu objętości płynów, na przykład podczas choroby przewodu pokarmowego; podczas takiej choroby monitoruje się stan nawodnienia, czynność nerek i elektrolity i można rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia.

Amputacje kończyn dolnych

W długoterminowych badaniach u dorosłych z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub co najmniej dwoma czynnikami ryzyka amputacje kończyn dolnych (głównie palca stopy i śródstopia) występowały częściej podczas stosowania kanagliflozyny niż placebo (0,63 w porównaniu z 0,34 zdarzenia na 100 pacjentolat). Nie zaobserwowano różnicy przy dawce 100 mg w badaniu u dorosłych z cukrzycową chorobą nerek. Przed rozpoczęciem leczenia uwzględnia się czynniki, które mogą zwiększać ryzyko; pacjentów o wyższym ryzyku monitoruje się, a wszystkim zaleca się rutynową pielęgnację stóp i odpowiednie nawodnienie. Można rozważyć odstawienie kanagliflozyny, jeśli rozwinie się owrzodzenie skóry, zakażenie, zapalenie kości i szpiku lub zgorzel nogi lub stopy.

Zgorzel Fourniera

Martwicze zapalenie powięzi krocza jest rzadkim, ale poważnym, potencjalnie zagrażającym życiu zdarzeniem, które wymaga pilnego zabiegu chirurgicznego i antybiotyków. Pacjenci powinni zgłosić się po pomoc medyczną w przypadku bólu, tkliwości, zaczerwienienia lub obrzęku okolicy narządów płciowych lub krocza z gorączką lub złym samopoczuciem. W razie podejrzenia kanagliflozynę odstawia się i niezwłocznie rozpoczyna leczenie.

Zakażenia narządów płciowych i układu moczowego

Kandydoza sromu i pochwy oraz zapalenie żołędzi lub zapalenie żołędzi i napletka (głównie u mężczyzn nieobrzezanych, czasami prowadzące do stulejki lub obrzezania) są bardziej prawdopodobne u osób, które w przeszłości miały grzybicze zakażenie narządów płciowych; większość leczono miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi, kontynuując stosowanie kanagliflozyny. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano powikłane zakażenia układu moczowego, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek i urosepsę; należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia.

Inne środki ostrożności

• Hematokryt: zwiększa się podczas leczenia, dlatego pacjenci z już zwiększonym hematokrytem wymagają starannego monitorowania.
• Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku 75 lat lub starszych występowało więcej reakcji związanych ze zmniejszeniem objętości płynów i większe zmniejszenia eGFR.
• Niewydolność serca: doświadczenie w klasie III wg NYHA jest ograniczone, a w klasie IV nie ma żadnego.
• Badania moczu: u pacjentów przyjmujących kanagliflozynę wynik badania moczu na obecność glukozy jest dodatni.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Ciąża: brak danych dotyczących kobiet w ciąży, a badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Kanagliflozyny nie należy stosować w ciąży, a leczenie przerywa się, gdy stwierdzi się ciążę.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy kanagliflozyna przenika do mleka ludzkiego, dane z badań na zwierzętach wskazują na wydzielanie do mleka i nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Nie należy jej stosować w okresie karmienia piersią.
• Płodność: wpływ na płodność u ludzi nie był badany; badania na zwierzętach nie wykazały wpływu.

Laktoza i sód

Tabletki zawierają laktozę (39,26 mg w tabletce 100 mg, 117,78 mg w tabletce 300 mg). Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni ich przyjmować. Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg).

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Kanagliflozyna nie wpływa lub wpływa w pomijalnym stopniu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy ostrzec o ryzyku hipoglikemii, gdy jest dodawana do insuliny lub leku zwiększającego wydzielanie insuliny, oraz o reakcjach związanych ze zmniejszeniem objętości płynów, takich jak zawroty głowy związane ze zmianą pozycji ciała.

Tabletki Invokana nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Są dostarczane w perforowanych blistrach jednodawkowych z PVC/aluminium w opakowaniach po 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 i 100 x 1 tabletek; nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Tabletki kanagliflozyny pacjent przyjmuje w domu, dlatego są dostarczane pacjentowi lub przychodni prowadzącej leczenie na receptę. Łańcuch chłodniczy nie jest potrzebny.