Alpelisyb

Alpelisyb jest swoistym dla izoformy α inhibitorem 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) klasy I. Szlak PI3K/AKT przekazuje sygnały czynników wzrostu kontrolujące proliferację komórek, a także reguluje gospodarkę glukozą. Mutacja typu zysk funkcji w PIK3CA, genie kodującym katalityczną podjednostkę α, sprawia, że PI3Kα jest nadmiernie aktywna w niektórych nowotworach oraz w PROS. Alpelisyb przeciwdziała temu, hamując enzym, przy czym największą swoistość wykazuje wobec izoformy α.

Mechanizm działania

• Hamowanie PI3Kα: alpelisyb jest swoistym dla izoformy α inhibitorem PI3K klasy I. Mutacje typu zysk funkcji w PIK3CA prowadzą do aktywacji PI3Kα i szlaku sygnałowego AKT, transformacji komórkowej oraz powstawania guzów w modelach laboratoryjnych.
• Działanie przeciwnowotworowe: w liniach komórkowych raka piersi alpelisyb hamował fosforylację docelowych białek położonych poniżej PI3K, w tym AKT, i był aktywny w liniach komórkowych z mutacją PIK3CA. W modelach ksenograftów hamował szlak sygnałowy PI3K/AKT i zmniejszał wzrost guza.
• Skojarzenie z fulwestrantem: hamowanie PI3K zwiększa transkrypcję receptora estrogenowego w komórkach raka piersi. W modelach ksenograftów z linii komórkowych z dodatnim receptorem estrogenowym i mutacją PIK3CA alpelisyb z fulwestrantem miał silniejsze działanie przeciwnowotworowe niż każdy z tych leków osobno.
• Homeostaza glukozy: szlak PI3K/AKT reguluje także homeostazę glukozy, dlatego hiperglikemia jest oczekiwanym, związanym z punktem uchwytu działaniem hamowania PI3K.

Farmakokinetyka

• Wchłanianie: mediana czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego wynosi od 2 do 4 godzin, niezależnie od dawki, pory dnia czy schematu. Biodostępność szacuje się na ponad 99% przy przyjmowaniu z jedzeniem i jest niższa na czczo (około 68,7% przy dawce 300 mg). Stan stacjonarny osiągany jest do dnia 3 u większości pacjentów.
• Wpływ pokarmu: w porównaniu z przyjmowaniem na czczo posiłek bogatotłuszczowy i wysokokaloryczny zwiększył AUC o 73% i Cmax o 84%, a posiłek niskotłuszczowy i niskokaloryczny zwiększył AUC o 77% i Cmax o 145%. Oba posiłki nie różniły się istotnie, więc zawartość tłuszczu i kalorie mają niewielkie znaczenie; liczy się przyjmowanie tabletek bezpośrednio po posiłku.
• Dystrybucja: umiarkowanie wiąże się z białkami osocza, z frakcją wolną 10,8% niezależnie od stężenia; rozkłada się równomiernie między krwinki czerwone a osocze (stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu 1,03). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 114 l. Ponieważ alpelisyb jest substratem transporterów usuwających z komórek, u ludzi nie oczekuje się przenikania przez barierę krew-mózg.
• Metabolizm: główną drogą jest chemiczna i enzymatyczna hydroliza amidu do metabolitu BZG791, zachodząca w całym organizmie pod wpływem enzymów o dużej wydolności (esterazy, amidazy, cholinoesteraza) i niezależna od wątroby. Następnie zachodzi hydroksylacja zależna od CYP3A4, a alpelisyb może także ulegać glukuronidacji.
• Eliminacja: średni okres półtrwania wynosi około 8 do 9 godzin. Około 81% dawki doustnej odzyskuje się w kale (36% w postaci niezmienionego leku, 32% jako BZG791) i około 14% w moczu.
• Szczególne grupy pacjentów: w przypadku produktu Piqray nie jest konieczna zmiana dawki ze względów farmakokinetycznych u osób w wieku 65 lat i starszych, przy łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniu czynności nerek ani przy łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu czynności wątroby.

Alpelisyb jest dopuszczony do obrotu w UE jako dwa produkty o różnych wskazaniach.

• Rak piersi (Piqray): w skojarzeniu z fulwestrantem, u kobiet po menopauzie i mężczyzn z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z dodatnim wynikiem receptorów hormonalnych (HR) i ujemnym wynikiem receptora 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (HER2), z mutacją PIK3CA, po progresji choroby po leczeniu opartym na terapii hormonalnej. Przed rozpoczęciem leczenia należy potwierdzić mutację PIK3CA w próbce guza lub osocza.
• Spektrum nadmiernego wzrostu związanego z PIK3CA (Vijoice): dorośli i pacjenci pediatryczni w wieku 2 lat i starsi z ciężkimi lub zagrażającymi życiu objawami PROS, którzy wymagają leczenia ogólnoustrojowego.

• Nadwrażliwość na alpelisyb lub na którąkolwiek substancję pomocniczą (zarówno w przypadku produktu Piqray, jak i Vijoice).

Dla obu produktów dostępne są odrębne dane dotyczące bezpieczeństwa. W przypadku produktu Piqray hiperglikemia, wysypka i biegunka należą do reakcji, które najczęściej prowadzą do przerwania leczenia (patrz Specjalne ostrzeżenia).

Piqray z fulwestrantem. Profil bezpieczeństwa opiera się na danych 376 pacjentów, którzy otrzymywali Piqray z fulwestrantem w dwóch podwójnie zaślepionych badaniach fazy 3 z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Najczęstsze reakcje (u ponad 40% pacjentów) to zwiększone stężenie glukozy w osoczu (77,4%), zwiększone stężenie kreatyniny (68,9%), biegunka (57,7%), zmniejszona liczba limfocytów (56,4%), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (54,5%), wysypka (50,0%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (47,6%), nudności (46,3%), niedokrwistość (45,7%), zmęczenie (43,4%) i zwiększona aktywność lipazy (40,2%). Najczęstsze reakcje stopnia 3 lub 4 to zwiększone stężenie glukozy w osoczu (35,6%), wysypka (20,2%) i zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (13,3%). Reakcje, które najczęściej prowadziły do przerwania leczenia, to hiperglikemia (5,6%), wysypka (5,1%), biegunka (2,7%) i zmęczenie (1,9%).

Bardzo częste (≥1/10): niedokrwistość, zmniejszona liczba limfocytów, zmniejszona liczba płytek krwi, zwiększone stężenie glukozy w osoczu, zmniejszone stężenie glukozy w osoczu, zmniejszony apetyt, hipokaliemia, hipokalcemia, zmniejszone stężenie magnezu, ból głowy, dysgeuzja, biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, wymioty, ból brzucha, dyspepsja, wysypka, łysienie, świąd, suchość skóry, zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, obrzęk obwodowy, gorączka, suchość błon śluzowych, zmniejszenie masy ciała, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność lipazy, wydłużony czas częściowej tromboplastyny po aktywacji, zmniejszone stężenie albuminy.

Częste (≥1/100 do <1/10): zakażenie dróg moczowych, nadwrażliwość, odwodnienie, bezsenność, niewyraźne widzenie, suchość oka, nadciśnienie tętnicze, obrzęk limfatyczny, pneumonitis (w tym śródmiąższowa choroba płuc), ból zęba, zapalenie dziąseł, ból dziąseł, zapalenie warg, rumień, zapalenie skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, skurcze mięśni, ból mięśni, martwica kości szczęki, ostre uszkodzenie nerek, obrzęk (w tym obrzęk twarzy i powiek), zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej.

Niezbyt częste (≥1/1000 do <1/100): kwasica ketonowa (w tym cukrzycowa kwasica ketonowa), zapalenie trzustki, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona.

Częstość nieznana: hiperglikemiczny zespół hiperosmolarny bez ketozy (HHNKS), zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelita grubego, reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), obrzęk naczynioruchowy. Pochodzą one ze zgłoszeń po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla których nie można wiarygodnie oszacować częstości.

Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 występowała częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (44,6%) niż u młodszych pacjentów (32,4%) oraz u pacjentów w wieku 75 lat i starszych (47,8%) niż u pacjentów poniżej 75 lat (36,1%).

Vijoice. Dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z retrospektywnych przeglądów dokumentacji medycznej 18 dorosłych i 39 dzieci leczonych w programie dostępu humanitarnego (mediana ekspozycji 42 miesiące) oraz z badania fazy 2 z udziałem 89 dzieci (mediana ekspozycji około 30 miesięcy). W SmPC produktu Vijoice podano kategorię częstości każdej reakcji.

• Dorośli (przeglądy dokumentacji): najczęstsze reakcje to hiperglikemia (27,8%), biegunka (27,8%), ból głowy (22,2%), zapalenie jamy ustnej (16,7%), łysienie (16,7%), zapalenie skóry (16,7%), suchość skóry (16,7%) i nudności (11,1%). Reakcje stopnia 3 lub 4 to zmniejszone stężenie fosforanów we krwi (11,1%), odwodnienie (5,6%), zwiększone stężenie kreatyniny we krwi (5,6%) i zwiększone stężenie glukozy (5,6%). Reakcje ciężkie to odwodnienie i hiperglikemia (po 5,6%).
• Dzieci (przeglądy dokumentacji): najczęstsze reakcje to zapalenie jamy ustnej (23,1%) i biegunka (12,8%). Nie zgłoszono reakcji stopnia 3 lub 4. Reakcje ciężkie to wymioty i odwodnienie (po 2,6%).
• Dzieci (badanie fazy 2): najczęstsze reakcje to ból brzucha (33,7%), ból głowy (30,3%), biegunka (28,1%) i wymioty (24,7%). Reakcje stopnia 3 lub 4 to zwiększona aktywność lipazy (3,4%), zmniejszony apetyt (1,1%) i biegunka (1,1%). Reakcje ciężkie to biegunka, ból głowy i wysypka (po 1,1%). Dawki przerwano z powodu reakcji u 9,0% pacjentów, a łysienie (2,2%) i zmniejszony apetyt (1,1%) doprowadziły do trwałego odstawienia.

Do ważnych ciężkich reakcji w przypadku produktu Piqray należą nadwrażliwość (reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy), ciężkie reakcje skórne (zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, DRESS), ciężka hiperglikemia z HHNKS lub kwasicą ketonową (niektóre przypadki po wprowadzeniu do obrotu zakończone zgonem), pneumonitis, ciężka biegunka z odwodnieniem i ostrym uszkodzeniem nerek oraz martwica kości szczęki, która w badaniach występowała wyłącznie u pacjentów wcześniej lub jednocześnie leczonych bisfosfonianami lub inhibitorami liganda RANK.

• Inhibitory BCRP (na przykład eltrombopag, lapatynib, pantoprazol): alpelisyb jest substratem BCRP in vitro, a BCRP uczestniczy w jego eliminacji przez wątrobę i jelita. Hamowanie BCRP może zwiększać ekspozycję na alpelisyb, dlatego zaleca się ostrożność i monitorowanie toksyczności.
• Leki zmniejszające kwaśność: antagonista receptora H2 ranitydyna nieznacznie zmniejszała ekspozycję na alpelisyb. Przy posiłku niskotłuszczowym i niskokalorycznym AUC zmniejszyło się o 21%, a Cmax o 36%; bez jedzenia efekt był większy (AUC mniejsze o 30%, Cmax mniejsze o 51%). Analiza populacyjna nie wykazała istotnego wpływu leków zmniejszających kwaśność, w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających sok żołądkowy. Można je przyjmować z alpelisybem, pod warunkiem że alpelisyb przyjmowany jest bezpośrednio po posiłku.
• Silne induktory CYP3A4: ryfampicyna (600 mg na dobę przez 7 dni, następnie pojedyncza dawka 300 mg alpelisybu) zmniejszyła Cmax alpelisybu o 38%, a AUC o 57% u zdrowych dorosłych. Ziele dziurawca również indukuje CYP3A i może zmniejszać stężenia alpelisybu. Pacjenci powinni informować lekarza przepisującego o każdym takim leku lub preparacie ziołowym; pełne zalecenia podano w SmPC (punkt 4.5).
• Inne leki: alpelisyb może także zmieniać ekspozycję na niektóre inne produkty lecznicze. Lekarz przepisujący sprawdza pełną listę w punkcie 4.5 SmPC.
• Bisfosfoniany i inhibitory liganda RANK (na przykład kwas zoledronowy, denosumab): martwica kości szczęki wystąpiła u pacjentów, którzy je przyjmowali. Należy zachować ostrożność, gdy są podawane jednocześnie lub jeden po drugim z alpelisybem.
• Leki przeciwcukrzycowe: pacjenci z cukrzycą mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego w trakcie przyjmowania alpelisybu.
• Fulwestrant: partner skojarzenia dla produktu Piqray (patrz Podawanie i dawkowanie).
• Pokarm: tabletki należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia.

Leczenie produktem Piqray powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej; produktem Vijoice — lekarz doświadczony w postępowaniu w PROS. Oba są tabletkami doustnymi przyjmowanymi raz na dobę, bezpośrednio po posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabletki Piqray połyka się w całości i nie wolno ich żuć, kruszyć ani dzielić; nie należy przyjmować tabletek, które są złamane, pęknięte lub w inny sposób naruszone.

Piqray: zalecana dawka

• 300 mg (dwie tabletki po 150 mg) raz na dobę, w sposób ciągły. Maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 300 mg.
• Z fulwestrantem: 500 mg domięśniowo w dniach 1, 15 i 29, a następnie raz w miesiącu (patrz SmPC fulwestrantu).
• Dobór pacjentów: mutacja PIK3CA musi zostać wykryta w próbce guza lub osocza, zbadanej wyrobem do diagnostyki in vitro z oznakowaniem CE o odpowiednim przeznaczeniu (lub innym zwalidowanym testem, jeśli taki wyrób nie jest dostępny). Jeśli w osoczu nie wykryto mutacji, należy zbadać tkankę guza, jeśli jest dostępna.
• Czas trwania: tak długo, jak obserwuje się korzyść kliniczną, lub do wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

Piqray: modyfikacje dawki z powodu działań niepożądanych

• Poziomy dawek: dawka początkowa 300 mg na dobę (2 × tabletka 150 mg); pierwsza redukcja do 250 mg na dobę (1 × tabletka 200 mg i 1 × tabletka 50 mg); druga redukcja do 200 mg na dobę (1 × tabletka 200 mg). Zaleca się maksymalnie dwie redukcje, po czym leczenie przerywa się na stałe. Redukcja opiera się na najcięższej wcześniejszej toksyczności, a w zapaleniu trzustki dopuszczalna jest tylko jedna redukcja.
• Określone reakcje: tabele w SmPC wskazują, w zależności od ciężkości, kiedy przerwać, zmniejszyć dawkę lub odstawić Piqray w przypadku hiperglikemii, ciężkich reakcji skórnych, biegunki lub zapalenia jelita grubego oraz innych reakcji. W tych decyzjach należy postępować zgodnie z SmPC.

Vijoice: zalecana dawka

• Dorośli: 250 mg raz na dobę.
• Dzieci i młodzież w wieku od 2 do poniżej 18 lat: dawka początkowa 50 mg raz na dobę. Od 6 lat można rozważyć zwiększenie do 125 mg raz na dobę w celu optymalizacji odpowiedzi (klinicznej lub radiologicznej) po 24 tygodniach stosowania 50 mg. W wieku od 2 do poniżej 6 lat dawka pozostaje 50 mg. Gdy młoda osoba kończy 18 lat, należy rozważyć stopniowe zwiększanie dawki do 250 mg.
• Przerwanie: leczenie przerywa się, jeśli choroba postępuje, nasilają się objawy związane z PROS lub toksyczność staje się niedopuszczalna, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego.
• Redukcje dawki: u dorosłych z 250 mg do 125 mg raz na dobę, następnie z 125 mg do 50 mg. U dzieci z 125 mg do 50 mg raz na dobę; od 50 mg nie ma dalszej redukcji. Vijoice odstawia się u dorosłych lub dzieci, którzy nie tolerują 50 mg na dobę.

Szczególne grupy pacjentów

• Osoby w podeszłym wieku (Piqray): nie jest konieczna zmiana dawki od 65 lat. Dane są ograniczone od 75 lat, a zwłaszcza od 85 lat.
• Zaburzenia czynności nerek (Piqray): nie jest konieczna zmiana dawki w zaburzeniach łagodnych lub umiarkowanych. Należy zachować ostrożność w zaburzeniach ciężkich, w których brak doświadczenia.
• Zaburzenia czynności wątroby (Piqray): nie jest konieczna zmiana dawki w zaburzeniach łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich (klasa A, B lub C w skali Child-Pugh) na podstawie badania u osób bez choroby nowotworowej.
• Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Vijoice stosuje się od 2 lat (patrz wyżej).

Pominięta lub zwrócona dawka

• Pominiętą dawkę można przyjąć bezpośrednio po posiłku, w ciągu 9 godzin od zwykłej pory. Jeśli minęło więcej niż 9 godzin, dawkę tego dnia pomija się i przyjmuje następną dawkę o zwykłej porze.
• Jeśli po przyjęciu dawki wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki tego dnia; następnego dnia wznawia się przyjmowanie o zwykłej porze.

Poniższe ostrzeżenia pochodzą z SmPC produktu Piqray. SmPC produktu Vijoice (punkt 4.4) podaje odpowiednie zalecenia dla pacjentów z PROS.

Hiperglikemia

• Ryzyko: wystąpiła ciężka hiperglikemia, w niektórych przypadkach z hiperglikemicznym zespołem hiperosmolarnym bez ketozy (HHNKS) lub kwasicą ketonową, a niektóre przypadki kwasicy ketonowej miały po wprowadzeniu do obrotu skutek śmiertelny. W badaniach fazy 3 hiperglikemię zgłaszano u 68,6% pacjentów (stopnia 3 u 33,5%, stopnia 4 u 4,0%).
• Większe ryzyko: hiperglikemia stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 15 z 18 pacjentów z cukrzycą, u 47,4% pacjentów ze stanem przedcukrzycowym, u 51,6% pacjentów z BMI 30 lub więcej i u 47,8% pacjentów w wieku 75 lat i starszych.
• Przed leczeniem: oznaczyć stężenie glukozy w osoczu na czczo i HbA1c oraz zoptymalizować stężenie glukozy we krwi.
• Po rozpoczęciu: ponieważ hiperglikemia może rozwinąć się szybko, stężenie glukozy na czczo kontroluje się w tygodniach 1, 2, 4, 6 i 8, a następnie co miesiąc, a pacjenci regularnie wykonują samokontrolę, częściej w pierwszych 4 tygodniach, a zwłaszcza w pierwszych 2 tygodniach, zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia. Pacjenci z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, BMI 30 lub więcej albo w wieku 75 lat i starsi kontrolują stężenie glukozy na czczo codziennie przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie tak często, jak to konieczne. HbA1c kontroluje się po 4 tygodniach i co 3 miesiące.
• Jeśli rozwinie się hiperglikemia: regularnie kontrolować stężenie glukozy na czczo, co najmniej do czasu powrotu do normy. W trakcie leczenia przeciwcukrzycowego kontrolować co najmniej raz w tygodniu przez 8 tygodni, a następnie co 2 tygodnie, pod kierunkiem specjalisty doświadczonego w leczeniu hiperglikemii.
• Zalecenia dla pacjenta: wyjaśnić zmiany stylu życia, które mogą obniżać stężenie glukozy we krwi (ograniczenia dietetyczne, aktywność fizyczna), oraz objawy, na które należy zwracać uwagę: nadmierne pragnienie, częstsze lub obfitsze oddawanie moczu oraz zwiększony apetyt z utratą masy ciała.
• Postępowanie: w badaniach 86% pacjentów z hiperglikemią leczono lekami przeciwcukrzycowymi, najczęściej metforminą w monoterapii lub z innymi lekami. Hiperglikemia stopnia 2 lub wyższego poprawiała się o co najmniej jeden stopień po medianie 8 dni, a stężenie glukozy na czczo wracało do wartości wyjściowej u 95,0% pacjentów, którzy po odstawieniu produktu Piqray nadal otrzymywali fulwestrant.
• Cukrzyca: nie określono bezpieczeństwa produktu Piqray w cukrzycy typu 1 i niekontrolowanej cukrzycy typu 2 (ci pacjenci byli wykluczeni z badań). Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia i ścisłego monitorowania.
• Zmiany dawki: w zależności od ciężkości może być konieczne przerwanie, zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Piqray, zgodnie z SmPC.

Nadwrażliwość

Zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości (reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy) z objawami takimi jak duszność, nagłe zaczerwienienie skóry, wysypka, gorączka lub szybkie bicie serca. Piqray należy odstawić na stałe i nie wznawiać, a odpowiednie leczenie wdrożyć niezwłocznie.

Wysypka i ciężkie reakcje skórne

• Ciężkie reakcje: zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy zgłoszono u 0,5% i 0,8% pacjentów w badaniach fazy 3, a DRESS po wprowadzeniu do obrotu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Piqray u pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi w wywiadzie.
• Objawy ostrzegawcze: zwiastunowy okres gorączki, objawów grypopodobnych, zmian na błonach śluzowych lub postępującej wysypki skórnej. Jeśli się pojawią, Piqray przerywa się do czasu poznania przyczyny i konsultuje się z dermatologiem. Jeśli ciężka reakcja zostanie potwierdzona, Piqray odstawia się na stałe i nigdy nie wznawia; jeśli nie zostanie potwierdzona, można go przerwać, zmniejszyć dawkę lub odstawić zgodnie z SmPC.
• Wysypka ogółem: wysypka wystąpiła u 51,9% pacjentów, stopnia 2 u 13,0% i stopnia 3 u 20,7%, po medianie 12 dni od rozpoczęcia leczenia. Wśród pacjentów otrzymujących profilaktyczne leczenie wysypki, w tym leki przeciwhistaminowe, wysypka występowała rzadziej (28,9% wobec 51,9%), dlatego leki przeciwhistaminowe można rozpocząć na początku leczenia.

Pneumonitis

Zgłaszano pneumonitis, w tym ciężkie przypadki ostrej śródmiąższowej choroby płuc. Pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać wszelkie nowe lub nasilające się objawy ze strony układu oddechowego. W przypadku podejrzenia pneumonitis Piqray przerywa się natychmiast i ocenia pacjenta; niezakaźne pneumonitis rozważa się u pacjentów z niedotlenieniem, kaszlem, dusznością lub naciekami śródmiąższowymi w badaniach obrazowych po wykluczeniu innych przyczyn. Piqray odstawia się na stałe, jeśli pneumonitis zostanie potwierdzone.

Biegunka lub zapalenie jelita grubego

• Monitorowanie: pacjentów monitoruje się pod kątem biegunki i innych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak ból brzucha oraz śluz lub krew w stolcu.
• Częstość: biegunka wystąpiła u 57,7% pacjentów (stopnia 3 u 6,1%); w przypadku stopnia 2 lub 3 mediana czasu do wystąpienia wynosiła 49,5 dnia. Zgłaszano ciężką biegunkę z odwodnieniem i ostrym uszkodzeniem nerek, która ustąpiła po odpowiednim leczeniu. Leki przeciwbiegunkowe, takie jak loperamid, były potrzebne u 62,2% osób, u których wystąpiła ta reakcja.
• Zalecenia: pacjenci powinni rozpocząć leczenie przeciwbiegunkowe, pić więcej płynów i poinformować lekarza, jeśli wystąpi biegunka lub inne objawy zapalenia jelita grubego. W zapaleniu jelita grubego można rozważyć dodatkowe leczenie, na przykład steroidami. W zależności od ciężkości może być konieczne przerwanie, zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu Piqray.

Martwica kości szczęki

Należy zachować ostrożność, gdy Piqray podaje się z bisfosfonianami lub inhibitorami liganda RANK (na przykład denosumabem), jednocześnie lub jeden po drugim. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Piqray u pacjentów z trwającą martwicą kości szczęki spowodowaną wcześniejszym lub obecnym leczeniem bisfosfonianami lub denosumabem. Pacjenci powinni niezwłocznie zgłaszać nowe lub nasilające się objawy w obrębie jamy ustnej (rozchwiane zęby, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia jamy ustnej, wydzielina). W przypadku wystąpienia martwicy kości szczęki wdraża się standardowe postępowanie medyczne. W badaniach wystąpiła ona u 5,1% pacjentów, z których wszyscy byli wcześniej lub jednocześnie leczeni bisfosfonianami lub inhibitorami liganda RANK.

Wcześniejsze leczenie fulwestrantem i choroba trzewna

Skuteczności nie uznaje się za ustaloną u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali fulwestrant (ograniczone dane, 39 pacjentów). Skuteczności i bezpieczeństwa nie badano u pacjentów z objawową chorobą trzewną.

Ciąża, karmienie piersią i płodność

• Dla kogo jest przeznaczony: Piqray jest wskazany u mężczyzn i kobiet po menopauzie i nie wolno go stosować u kobiet, które są w ciąży, mogą być w ciąży lub karmią piersią.
• Ryzyko dla płodu: badania na zwierzętach i mechanizm działania wskazują, że alpelisyb może szkodzić rozwijającemu się płodowi. Badania zarodkowo-płodowe u szczurów i królików wykazały działanie embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży, a Piqray nie jest zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji.
• Antykoncepcja i test ciążowy: kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące Piqray powinny stosować skuteczną antykoncepcję (na przykład metodę podwójnej bariery) w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po jego zakończeniu, a przed rozpoczęciem leczenia należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.
• Mężczyźni: pacjenci płci męskiej, których partnerki są w ciąży, prawdopodobnie są w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni stosować prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania produktu Piqray i przez co najmniej 1 tydzień po jego zakończeniu.
• Karmienie piersią: nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka ludzkiego lub zwierzęcego. Produktu Piqray nie mogą stosować kobiety karmiące piersią.
• Vijoice: zalecenia dotyczące pacjentów z PROS podano w punkcie 4.6 SmPC produktu Vijoice.

Sód

Piqray zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce powlekanej, to znaczy zasadniczo nie zawiera sodu.

Wpływ na prowadzenie pojazdów

Piqray ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, którzy odczuwają zmęczenie lub mają niewyraźne widzenie, powinni zachować ostrożność.

Tabletki Piqray i Vijoice nie wymagają specjalnych warunków przechowywania. Piqray jest dostarczany w blistrach z PVC/PCTFE/aluminium, po 14 tabletek w jednej karcie blistrowej. Przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Piqray: 4 lata. Vijoice: 3 lata. Nie stosować po upływie terminu ważności zamieszczonego na opakowaniu.

Wyłącznie na receptę (Rx). Piqray podlega ograniczonemu przepisywaniu przez lekarza: leczenie rozpoczyna lekarz doświadczony w terapii przeciwnowotworowej, po potwierdzeniu mutacji PIK3CA. Vijoice rozpoczyna lekarz doświadczony w postępowaniu w PROS. Oba produkty przyjmuje się w domu w postaci tabletek, dlatego są dostarczane pacjentowi lub leczącej go klinice na receptę.