Alpelisib

Alpelisib ist ein α-spezifischer Inhibitor der Klasse-I-Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K). Der PI3K/AKT-Signalweg leitet Wachstumsfaktorsignale weiter, die die Zellproliferation steuern, und reguliert außerdem den Glukosestoffwechsel. Eine Gain-of-Function-Mutation in PIK3CA, dem Gen für die katalytische α-Untereinheit, macht PI3Kα bei manchen Krebserkrankungen und bei PROS überaktiv. Alpelisib wirkt dem entgegen, indem es das Enzym hemmt, mit der höchsten Spezifität für die α-Isoform.

Wirkmechanismus

• PI3Kα-Hemmung: Alpelisib ist ein α-spezifischer Klasse-I-PI3K-Inhibitor. Gain-of-Function-Mutationen in PIK3CA führen in Labormodellen zur Aktivierung von PI3Kα und der AKT-Signalübertragung, zu zellulärer Transformation und zur Tumorentstehung.
• Antitumorwirkung: In Brustkrebs-Zelllinien hemmte Alpelisib die Phosphorylierung von PI3K-nachgeschalteten Zielstrukturen, darunter AKT, und war in Zelllinien mit einer PIK3CA-Mutation wirksam. In Xenograft-Modellen hemmte es die PI3K/AKT-Signalübertragung und verringerte das Tumorwachstum.
• Kombination mit Fulvestrant: Die PI3K-Hemmung erhöht in Brustkrebszellen die Transkription des Östrogenrezeptors. In Xenograft-Modellen aus Östrogenrezeptor-positiven Zelllinien mit PIK3CA-Mutation hatte Alpelisib zusammen mit Fulvestrant eine stärkere Antitumoraktivität als jede der beiden Substanzen allein.
• Glukosehomöostase: Der PI3K/AKT-Signalweg steuert auch die Glukosehomöostase, daher ist die Hyperglykämie ein erwarteter, zielgerichteter Effekt der PI3K-Hemmung.

Pharmakokinetik

• Resorption: Die mediane Zeit bis zur Spitzenkonzentration beträgt 2 bis 4 Stunden, unabhängig von Dosis, Zeitpunkt oder Dosierschema. Die Bioverfügbarkeit wird bei Einnahme mit Nahrung auf über 99 % geschätzt und ist im nüchternen Zustand niedriger (etwa 68,7 % bei 300 mg). Der Steady State wird bei den meisten Patienten bis Tag 3 erreicht.
• Nahrungseffekt: Im Vergleich zum nüchternen Zustand erhöhte eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit die AUC um 73 % und die Cmax um 84 %, und eine fett- und kalorienarme Mahlzeit erhöhte die AUC um 77 % und die Cmax um 145 %. Die beiden Mahlzeiten unterschieden sich nicht signifikant, sodass Fettgehalt und Kalorien kaum eine Rolle spielen; entscheidend ist, die Tabletten unmittelbar nach dem Essen einzunehmen.
• Verteilung: Mäßig an Plasmaproteine gebunden, mit einer freien Fraktion von 10,8 % unabhängig von der Konzentration; zu gleichen Teilen auf Erythrozyten und Plasma verteilt (Blut-Plasma-Verhältnis 1,03). Verteilungsvolumen im Steady State etwa 114 l. Da Alpelisib ein Substrat von Efflux-Transportern ist, wird beim Menschen kein Durchdringen der Blut-Hirn-Schranke erwartet.
• Metabolismus: Der Hauptweg ist die chemische und enzymatische Amidhydrolyse zum Metaboliten BZG791, die im gesamten Körper durch Enzyme mit hoher Kapazität (Esterasen, Amidasen, Cholinesterase) erfolgt und nicht auf die Leber beschränkt ist. Anschließend erfolgt eine CYP3A4-vermittelte Hydroxylierung, und Alpelisib kann außerdem glucuronidiert werden.
• Elimination: Mittlere Halbwertszeit etwa 8 bis 9 Stunden. Etwa 81 % einer oralen Dosis werden in den Fäzes wiedergefunden (36 % als unveränderte Substanz, 32 % als BZG791) und etwa 14 % im Urin.
• Besondere Patientengruppen: Bei Piqray ist aus pharmakokinetischen Gründen keine Dosisanpassung erforderlich bei einem Alter von 65 Jahren oder älter, bei leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung oder bei leichter, mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung.

Alpelisib ist in der EU als zwei Arzneimittel mit unterschiedlichen Anwendungsgebieten zugelassen.

• Brustkrebs (Piqray): In Kombination mit Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen und bei Männern mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit einer PIK3CA-Mutation nach Krankheitsprogression im Anschluss an eine endokrin basierte Therapie. Vor der Behandlung muss eine PIK3CA-Mutation in einer Tumor- oder Plasmaprobe bestätigt werden.
• PIK3CA-assoziiertes Überwuchsspektrum (Vijoice): Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 2 Jahren mit schweren oder lebensbedrohlichen Manifestationen von PROS, die eine systemische Therapie benötigen.

• Überempfindlichkeit gegen Alpelisib oder einen der sonstigen Bestandteile (sowohl Piqray als auch Vijoice).

Für die beiden Arzneimittel liegen getrennte Sicherheitsdaten vor. Unter Piqray gehören Hyperglykämie, Hautausschlag und Durchfall zu den Reaktionen, die am häufigsten zum Abbruch der Behandlung führen (siehe Besondere Hinweise).

Piqray mit Fulvestrant. Das Sicherheitsprofil beruht auf 376 Patienten, die in zwei doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien Piqray plus Fulvestrant erhielten. Die häufigsten Reaktionen (bei mehr als 40 % der Patienten) waren erhöhte Plasmaglukose (77,4 %), erhöhtes Kreatinin (68,9 %), Durchfall (57,7 %), verminderte Lymphozytenzahl (56,4 %), erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (54,5 %), Hautausschlag (50,0 %), erhöhte Alaninaminotransferase (47,6 %), Übelkeit (46,3 %), Anämie (45,7 %), Fatigue (43,4 %) und erhöhte Lipase (40,2 %). Die häufigsten Reaktionen vom Grad 3 oder 4 waren erhöhte Plasmaglukose (35,6 %), Hautausschlag (20,2 %) und erhöhte Gamma-Glutamyltransferase (13,3 %). Die Reaktionen, die am häufigsten zum Abbruch der Behandlung führten, waren Hyperglykämie (5,6 %), Hautausschlag (5,1 %), Durchfall (2,7 %) und Fatigue (1,9 %).

Sehr häufig (≥1/10): Anämie, verminderte Lymphozytenzahl, verminderte Thrombozytenzahl, erhöhte Plasmaglukose, erniedrigte Plasmaglukose, verminderter Appetit, Hypokaliämie, Hypokalzämie, vermindertes Magnesium, Kopfschmerzen, Dysgeusie, Durchfall, Übelkeit, Stomatitis, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Hautausschlag, Alopezie, Pruritus, trockene Haut, Fatigue, Schleimhautentzündung, periphere Ödeme, Fieber, Schleimhauttrockenheit, Gewichtsabnahme, erhöhtes Kreatinin im Blut, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Lipase, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, vermindertes Albumin.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Harnwegsinfektion, Überempfindlichkeit, Dehydratation, Schlaflosigkeit, verschwommenes Sehen, trockenes Auge, Hypertonie, Lymphödem, Pneumonitis (einschließlich interstitieller Lungenerkrankung), Zahnschmerzen, Gingivitis, Zahnfleischschmerzen, Cheilitis, Erythem, Dermatitis, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Muskelkrämpfe, Myalgie, Osteonekrose des Kiefers, akute Nierenschädigung, Ödeme (einschließlich Gesichts- und Augenlidödemen), erhöhtes glykosyliertes Hämoglobin.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Ketoazidose (einschließlich diabetischer Ketoazidose), Pankreatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom.

Nicht bekannt: hyperglykämisches hyperosmolares nichtketotisches Syndrom (HHNKS), Uveitis, Kolitis, Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), Angioödem. Diese stammen aus Berichten nach der Markteinführung, bei denen sich die Häufigkeit nicht zuverlässig abschätzen lässt.

Hyperglykämie vom Grad 3 oder 4 trat bei Patienten ab 65 Jahren (44,6 %) häufiger auf als bei jüngeren Patienten (32,4 %) und bei Patienten ab 75 Jahren (47,8 %) häufiger als bei Patienten unter 75 Jahren (36,1 %).

Vijoice. Die Sicherheitsdaten stammen aus retrospektiven Auswertungen von Patientenakten von 18 Erwachsenen und 39 Kindern, die in einem Compassionate-Use-Programm behandelt wurden (mediane Expositionsdauer 42 Monate), sowie aus einer Phase-2-Studie an 89 Kindern (mediane Expositionsdauer etwa 30 Monate). Die Fachinformation von Vijoice nennt die Häufigkeitskategorie jeder Reaktion.

• Erwachsene (Auswertung von Patientenakten): Die häufigsten Reaktionen waren Hyperglykämie (27,8 %), Durchfall (27,8 %), Kopfschmerzen (22,2 %), Stomatitis (16,7 %), Alopezie (16,7 %), Dermatitis (16,7 %), trockene Haut (16,7 %) und Übelkeit (11,1 %). Reaktionen vom Grad 3 oder 4 waren vermindertes Phosphat im Blut (11,1 %), Dehydratation (5,6 %), erhöhtes Kreatinin im Blut (5,6 %) und erhöhte Glukose (5,6 %). Schwerwiegende Reaktionen waren Dehydratation und Hyperglykämie (je 5,6 %).
• Kinder (Auswertung von Patientenakten): Die häufigsten Reaktionen waren Stomatitis (23,1 %) und Durchfall (12,8 %). Reaktionen vom Grad 3 oder 4 wurden nicht berichtet. Schwerwiegende Reaktionen waren Erbrechen und Dehydratation (je 2,6 %).
• Kinder (Phase-2-Studie): Die häufigsten Reaktionen waren Bauchschmerzen (33,7 %), Kopfschmerzen (30,3 %), Durchfall (28,1 %) und Erbrechen (24,7 %). Reaktionen vom Grad 3 oder 4 waren erhöhte Lipase (3,4 %), verminderter Appetit (1,1 %) und Durchfall (1,1 %). Schwerwiegende Reaktionen waren Durchfall, Kopfschmerzen und Hautausschlag (je 1,1 %). Bei 9,0 % der Patienten wurden die Dosen wegen einer Reaktion unterbrochen, und Alopezie (2,2 %) sowie verminderter Appetit (1,1 %) führten zum dauerhaften Abbruch.

Zu den wichtigen schwerwiegenden Reaktionen unter Piqray gehören Überempfindlichkeit (anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock, Angioödem), schwere Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, DRESS), schwere Hyperglykämie mit HHNKS oder Ketoazidose (einige Fälle nach der Markteinführung mit tödlichem Ausgang), Pneumonitis, schwerer Durchfall mit Dehydratation und akuter Nierenschädigung sowie Osteonekrose des Kiefers, die in den Studien nur bei Patienten mit vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit Bisphosphonaten oder RANK-Liganden-Inhibitoren auftrat.

• BCRP-Inhibitoren (zum Beispiel Eltrombopag, Lapatinib, Pantoprazol): Alpelisib ist in vitro ein BCRP-Substrat, und BCRP ist an seiner Elimination über Leber und Darm beteiligt. Die Hemmung von BCRP kann die Alpelisib-Exposition erhöhen, daher werden Vorsicht und eine Überwachung auf Toxizität empfohlen.
• Säurehemmende Arzneimittel: Der H2-Rezeptorantagonist Ranitidin senkte die Alpelisib-Exposition geringfügig. Bei einer fett- und kalorienarmen Mahlzeit sank die AUC um 21 % und die Cmax um 36 %; ohne Nahrung war der Effekt größer (AUC um 30 % niedriger, Cmax um 51 % niedriger). Eine Populationsanalyse ergab keinen signifikanten Effekt säurehemmender Arzneimittel, einschließlich Protonenpumpenhemmern, H2-Rezeptorantagonisten und Antazida. Sie können zusammen mit Alpelisib eingenommen werden, sofern Alpelisib unmittelbar nach dem Essen eingenommen wird.
• Starke CYP3A4-Induktoren: Rifampicin (600 mg täglich über 7 Tage, danach eine Einzeldosis von 300 mg Alpelisib) senkte bei gesunden Erwachsenen die Cmax von Alpelisib um 38 % und die AUC um 57 %. Johanniskraut induziert ebenfalls CYP3A und kann die Alpelisib-Spiegel senken. Patienten sollten die verordnende Ärztin oder den verordnenden Arzt über jedes derartige Arzneimittel oder pflanzliche Präparat informieren; die Fachinformation (Abschnitt 4.5) enthält die vollständigen Hinweise.
• Andere Arzneimittel: Alpelisib kann auch die Exposition einiger anderer Arzneimittel verändern. Die verordnende Ärztin oder der verordnende Arzt prüft die vollständige Liste in Abschnitt 4.5 der Fachinformation.
• Bisphosphonate und RANK-Liganden-Inhibitoren (zum Beispiel Zoledronsäure, Denosumab): Bei Patienten, die diese Arzneimittel einnahmen, trat eine Osteonekrose des Kiefers auf. Vorsicht ist geboten, wenn sie gleichzeitig oder nacheinander mit Alpelisib gegeben werden.
• Antidiabetika: Patienten mit Diabetes benötigen unter Alpelisib möglicherweise eine intensivierte antidiabetische Behandlung.
• Fulvestrant: der Kombinationspartner für Piqray (siehe Verabreichung und Dosierung).
• Nahrung: Die Tabletten unmittelbar nach dem Essen einnehmen, jeden Tag etwa zur gleichen Zeit.

Piqray sollte von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Krebstherapie eingeleitet werden, Vijoice von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von PROS. Beide sind Tabletten zum Einnehmen, die einmal täglich unmittelbar nach dem Essen eingenommen werden, jeden Tag etwa zur gleichen Zeit. Piqray-Tabletten werden im Ganzen geschluckt und dürfen nicht zerkaut, zerdrückt oder geteilt werden; Tabletten, die zerbrochen, rissig oder anderweitig nicht intakt sind, sollten nicht eingenommen werden.

Piqray: empfohlene Dosis

• 300 mg (zwei 150-mg-Tabletten) einmal täglich, kontinuierlich. Die empfohlene Höchstdosis beträgt 300 mg pro Tag.
• Mit Fulvestrant: 500 mg intramuskulär an den Tagen 1, 15 und 29 und danach einmal monatlich (siehe Fachinformation von Fulvestrant).
• Patientenauswahl: In einer Tumor- oder Plasmaprobe muss eine PIK3CA-Mutation nachgewiesen werden, getestet mit einem CE-gekennzeichneten In-vitro-Diagnostikum mit der passenden Zweckbestimmung (oder einem anderen validierten Test, falls keines verfügbar ist). Wird im Plasma keine Mutation gefunden, sollte Tumorgewebe untersucht werden, sofern verfügbar.
• Dauer: solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.

Piqray: Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen

• Dosisstufen: Anfangsdosis 300 mg täglich (2 × 150-mg-Tabletten); erste Reduktion 250 mg täglich (1 × 200-mg- und 1 × 50-mg-Tablette); zweite Reduktion 200 mg täglich (1 × 200-mg-Tablette). Empfohlen werden höchstens zwei Dosisreduktionen, danach wird die Behandlung dauerhaft beendet. Die Reduktion richtet sich nach der schwersten vorausgegangenen Toxizität, und bei Pankreatitis ist nur eine Dosisreduktion zulässig.
• Spezifische Reaktionen: Die Tabellen der Fachinformation legen nach Schweregrad fest, wann Piqray bei Hyperglykämie, schweren Hautreaktionen, Durchfall oder Kolitis und bei anderen Reaktionen unterbrochen, reduziert oder abgesetzt wird. Für diese Entscheidungen ist die Fachinformation maßgeblich.

Vijoice: empfohlene Dosis

• Erwachsene: 250 mg einmal täglich.
• Kinder und Jugendliche im Alter von 2 bis unter 18 Jahren: Anfangsdosis 50 mg einmal täglich. Ab einem Alter von 6 Jahren kann eine Erhöhung auf 125 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden, um das (klinische oder radiologische) Ansprechen nach 24 Wochen unter 50 mg zu optimieren. Im Alter von 2 bis unter 6 Jahren bleibt die Dosis bei 50 mg. Wenn ein junger Mensch 18 Jahre alt wird, sollte eine schrittweise Erhöhung bis auf 250 mg erwogen werden.
• Beendigung: Die Behandlung wird abgesetzt, wenn die Erkrankung fortschreitet, PROS-bedingte Symptome sich verschlechtern oder die Toxizität nicht mehr akzeptabel wird, nach Beurteilung der behandelnden Ärztin oder des behandelnden Arztes.
• Dosisreduktionen: Bei Erwachsenen von 250 mg auf 125 mg einmal täglich, danach von 125 mg auf 50 mg. Bei Kindern von 125 mg auf 50 mg einmal täglich; ausgehend von 50 mg gibt es keine weitere Reduktion. Vijoice wird bei Erwachsenen oder Kindern abgesetzt, die 50 mg täglich nicht vertragen.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten (Piqray): Ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Ab 75 Jahren sind die Daten begrenzt, insbesondere ab 85 Jahren.
• Nierenfunktionsstörung (Piqray): Bei leichter oder mäßiger Einschränkung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Einschränkung, für die keine Erfahrungen vorliegen, ist Vorsicht geboten.
• Leberfunktionsstörung (Piqray): Bei leichter, mäßiger oder schwerer Einschränkung (Child-Pugh-Klasse A, B oder C) ist keine Dosisanpassung erforderlich, basierend auf einer Studie an Probanden ohne Krebserkrankung.
• Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Piqray bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren sind nicht erwiesen. Vijoice wird ab einem Alter von 2 Jahren angewendet (siehe oben).

Vergessene oder erbrochene Dosis

• Eine vergessene Dosis kann unmittelbar nach dem Essen innerhalb von 9 Stunden nach der üblichen Einnahmezeit nachgeholt werden. Nach mehr als 9 Stunden wird die Dosis an diesem Tag ausgelassen und die nächste Dosis zur üblichen Zeit eingenommen.
• Wenn nach einer Dosis Erbrechen auftritt, darf an diesem Tag keine zusätzliche Dosis eingenommen werden; die Einnahme wird am nächsten Tag zur üblichen Zeit fortgesetzt.

Die folgenden Warnhinweise stammen aus der Fachinformation von Piqray. Die Fachinformation von Vijoice (Abschnitt 4.4) enthält die entsprechenden Hinweise für Patienten mit PROS.

Hyperglykämie

• Risiko: Es ist eine schwere Hyperglykämie aufgetreten, in einigen Fällen mit hyperglykämischem hyperosmolarem nichtketotischem Syndrom (HHNKS) oder Ketoazidose, und einige Fälle von Ketoazidose verliefen nach der Markteinführung tödlich. In den Phase-3-Studien wurde bei 68,6 % der Patienten eine Hyperglykämie berichtet (Grad 3 bei 33,5 %, Grad 4 bei 4,0 %).
• Höheres Risiko: Hyperglykämie vom Grad 3 oder 4 trat bei 15 von 18 Patienten mit Diabetes, bei 47,4 % der Patienten mit Prädiabetes, bei 51,6 % der Patienten mit einem BMI von 30 oder mehr und bei 47,8 % der Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter auf.
• Vor der Behandlung: Nüchtern-Plasmaglukose und HbA1c bestimmen und den Blutzucker optimieren.
• Nach Beginn: Da eine Hyperglykämie rasch einsetzen kann, wird die Nüchternglukose in den Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 und danach monatlich kontrolliert, und die Patienten überwachen sich nach Anweisung des medizinischen Fachpersonals regelmäßig selbst, häufiger in den ersten 4 Wochen und insbesondere in den ersten 2 Wochen. Patienten mit Diabetes, Prädiabetes, einem BMI von 30 oder mehr oder einem Alter von 75 Jahren oder älter kontrollieren die Nüchternglukose in den ersten 2 Wochen täglich, danach so oft wie nötig. Der HbA1c wird nach 4 Wochen und dann alle 3 Monate kontrolliert.
• Wenn eine Hyperglykämie auftritt: Die Nüchternglukose regelmäßig kontrollieren, mindestens bis sie wieder im Normbereich liegt. Während einer antidiabetischen Behandlung mindestens einmal pro Woche über 8 Wochen und danach alle 2 Wochen kontrollieren, angeleitet durch Fachpersonal mit Erfahrung in der Behandlung der Hyperglykämie.
• Beratung der Patienten: Maßnahmen zur Lebensführung erläutern, die den Blutzucker senken können (Ernährungseinschränkungen, körperliche Aktivität), sowie die Symptome, auf die zu achten ist: übermäßiger Durst, häufigeres oder vermehrtes Wasserlassen und gesteigerter Appetit mit Gewichtsverlust.
• Behandlung: In den Studien wurden 86 % der Patienten mit Hyperglykämie mit Antidiabetika behandelt, am häufigsten mit Metformin allein oder mit anderen Wirkstoffen. Eine Hyperglykämie vom Grad 2 oder höher besserte sich nach im Median 8 Tagen um mindestens einen Grad, und die Nüchternglukose kehrte bei 95,0 % der Patienten, die nach dem Absetzen von Piqray weiter Fulvestrant erhielten, auf den Ausgangswert zurück.
• Diabetes: Die Sicherheit von Piqray bei Typ-1-Diabetes und bei nicht kontrolliertem Typ-2-Diabetes ist nicht erwiesen (diese Patienten waren von den Studien ausgeschlossen). Patienten mit Diabetes in der Vorgeschichte benötigen möglicherweise eine intensivierte Behandlung und eine engmaschige Überwachung.
• Dosisänderungen: Je nach Schweregrad kann es erforderlich sein, Piqray zu unterbrechen, zu reduzieren oder abzusetzen, wie in der Fachinformation beschrieben.

Überempfindlichkeit

Es wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock, Angioödem) berichtet, mit Symptomen wie Atemnot, Flush, Hautausschlag, Fieber oder schnellem Herzschlag. Piqray sollte dauerhaft abgesetzt und nicht wieder angesetzt werden, und eine geeignete Behandlung sollte umgehend eingeleitet werden.

Hautausschlag und schwere Hautreaktionen

• Schwere Reaktionen: Ein Stevens-Johnson-Syndrom und ein Erythema multiforme wurden in den Phase-3-Studien bei 0,5 % bzw. 0,8 % der Patienten berichtet, DRESS nach der Markteinführung. Bei Patienten mit schweren Hautreaktionen in der Vorgeschichte sollte Piqray nicht begonnen werden.
• Warnzeichen: ein Prodrom aus Fieber, grippeähnlichen Symptomen, Schleimhautläsionen oder einem fortschreitenden Hautausschlag. Wenn diese auftreten, wird Piqray unterbrochen, bis die Ursache geklärt ist, und eine Dermatologin oder ein Dermatologe hinzugezogen. Wird eine schwere Reaktion bestätigt, wird Piqray dauerhaft abgesetzt und nie wieder angesetzt; wird sie nicht bestätigt, kann es gemäß der Fachinformation unterbrochen, reduziert oder abgesetzt werden.
• Hautausschlag insgesamt: Ein Hautausschlag trat bei 51,9 % der Patienten auf, vom Grad 2 bei 13,0 % und vom Grad 3 bei 20,7 %, im Median 12 Tage nach Behandlungsbeginn. Bei Patienten, die eine vorbeugende Behandlung gegen Hautausschlag einschließlich Antihistaminika erhielten, war der Hautausschlag seltener (28,9 % gegenüber 51,9 %), daher können Antihistaminika zu Beginn der Behandlung angesetzt werden.

Pneumonitis

Es wurde über Pneumonitis berichtet, einschließlich schwerwiegender Fälle akuter interstitieller Lungenerkrankung. Patienten sollten neue oder sich verschlechternde Atemwegssymptome umgehend melden. Bei Verdacht auf eine Pneumonitis wird Piqray sofort unterbrochen und der Patient untersucht; eine nicht infektiöse Pneumonitis wird bei Patienten mit Hypoxie, Husten, Atemnot oder interstitiellen Infiltraten in der Bildgebung in Betracht gezogen, sobald andere Ursachen ausgeschlossen sind. Wird eine Pneumonitis bestätigt, wird Piqray dauerhaft abgesetzt.

Durchfall oder Kolitis

• Überwachung: Die Patienten werden auf Durchfall und andere Anzeichen einer Kolitis überwacht, wie Bauchschmerzen sowie Schleim oder Blut im Stuhl.
• Häufigkeit: Durchfall trat bei 57,7 % der Patienten auf (Grad 3 bei 6,1 %); bei Grad 2 oder 3 betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 49,5 Tage. Es wurde über schweren Durchfall mit Dehydratation und akuter Nierenschädigung berichtet, der unter geeigneter Behandlung abklang. Antidiarrhoika wie Loperamid waren bei 62,2 % der Betroffenen erforderlich.
• Hinweis: Die Patienten sollten mit einer antidiarrhoischen Behandlung beginnen, mehr Flüssigkeit trinken und ihre Ärztin oder ihren Arzt informieren, wenn Durchfall oder andere Symptome einer Kolitis auftreten. Bei Kolitis kann eine zusätzliche Behandlung, etwa mit Steroiden, erwogen werden. Je nach Schweregrad kann es erforderlich sein, Piqray zu unterbrechen, zu reduzieren oder abzusetzen.

Osteonekrose des Kiefers

Vorsicht ist geboten, wenn Piqray zusammen mit Bisphosphonaten oder RANK-Liganden-Inhibitoren (zum Beispiel Denosumab) gegeben wird, gleichzeitig oder nacheinander. Piqray sollte nicht bei Patienten begonnen werden, bei denen eine Osteonekrose des Kiefers infolge einer früheren oder aktuellen Behandlung mit Bisphosphonaten oder Denosumab besteht. Patienten sollten neue oder sich verschlechternde Beschwerden im Mundbereich umgehend melden (lockere Zähne, Schmerzen oder Schwellungen, nicht heilende Wunden im Mund, Ausfluss). Bei Auftreten einer Osteonekrose des Kiefers wird eine medizinische Standardbehandlung eingeleitet. In den Studien trat sie bei 5,1 % der Patienten auf, die alle zuvor oder gleichzeitig mit Bisphosphonaten oder RANK-Liganden-Inhibitoren behandelt worden waren.

Vorbehandlung mit Fulvestrant und viszerale Erkrankung

Die Wirksamkeit gilt bei Patienten, die bereits Fulvestrant erhalten haben, als nicht gesichert (begrenzte Daten, 39 Patienten). Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit symptomatischer viszeraler Erkrankung wurden nicht untersucht.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Für wen es bestimmt ist: Piqray ist bei Männern und postmenopausalen Frauen angezeigt und darf nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind, schwanger sein könnten oder stillen.
• Risiko für den Fötus: Tierstudien und der Wirkmechanismus zeigen, dass Alpelisib den sich entwickelnden Fötus schädigen kann. Embryo-fetale Studien an Ratten und Kaninchen zeigten Embryotoxizität, Fetotoxizität und Teratogenität. Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor, und Piqray wird in der Schwangerschaft sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütung anwenden, nicht empfohlen.
• Verhütung und Schwangerschaftstest: Frauen im gebärfähigen Alter, die Piqray einnehmen, sollten während der Behandlung und für mindestens 1 Woche danach eine wirksame Verhütung anwenden (zum Beispiel eine Doppelbarrieremethode), und ihr Schwangerschaftsstatus sollte vor Behandlungsbeginn überprüft werden.
• Männer: Männliche Patienten mit Partnerinnen, die schwanger oder möglicherweise schwanger sind oder schwanger werden könnten, sollten während der Einnahme von Piqray und für mindestens 1 Woche danach beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Alpelisib in die Muttermilch des Menschen oder von Tieren übergeht. Piqray darf von stillenden Frauen nicht angewendet werden.
• Vijoice: Die für Patienten mit PROS geltenden Hinweise finden sich in Abschnitt 4.6 der Fachinformation von Vijoice.

Natrium

Piqray enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h., es ist im Wesentlichen natriumfrei.

Auswirkungen auf das Fahren

Piqray hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, die sich müde fühlen oder verschwommen sehen, sollten vorsichtig sein.

Piqray- und Vijoice-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Piqray wird in PVC/PCTFE/Aluminium-Blisterpackungen geliefert, mit 14 Tabletten pro Blisterkarte. Außerhalb der Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.

Piqray: 4 Jahre. Vijoice: 3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Piqray unterliegt der eingeschränkten ärztlichen Verschreibung: Die Behandlung wird von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Krebstherapie eingeleitet, nachdem eine PIK3CA-Mutation bestätigt wurde. Vijoice wird von einer Ärztin oder einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von PROS eingeleitet. Beide werden als Tabletten zu Hause eingenommen und daher auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert.