Liraglutide

Liraglutide is een geacyleerde synthetische analoog van glucagonachtige peptide-1 (GLP-1), geproduceerd door recombinante DNA-technologie. Het deelt ongeveer 97% sequentiehomologie met het natieve humane GLP-1, met twee belangrijke structurele modificaties: een argininesubstitutie voor lysine op positie 34 en een C-16-vetzuur (palmitinezuur) dat via een γ-glutaminezuurspacer aan lysine 26 is bevestigd. De vetzuurketen maakt een reversibele binding aan serumalbumine in subcutaan weefsel en in de bloedbaan mogelijk, waardoor de absorptie wordt vertraagd, het molecuul wordt beschermd tegen enzymatische afbraak en de renale klaring wordt verlaagd.

Werkingsmechanisme

Liraglutide is een agonist op de GLP-1-receptor, een G-eiwit-gekoppelde receptor die is gekoppeld aan adenylylcyclase. Receptoractivering verhoogt het intracellulaire cyclische AMP en levert de volgende effecten:

• Glucose-afhankelijke insulinesecretie: stimuleert pancreatische bètacellen om insuline vrij te geven alleen wanneer de bloedglucose verhoogd is, waardoor het risico op hypoglykemie wordt geminimaliseerd.
• Glucagononderdrukking: remt de glucagonrelease op glucose-afhankelijke wijze; verstoort de contraregulatoire glucagonrespons op hypoglykemie niet.
• Vertraagde maaglediging: vermindert de postprandiale glucoseverschijning.
• Eetlustregulatie: werkt op hypothalamische centra om honger te verminderen, verzadiging te vergroten en de voorkeur voor vetrijk voedsel te verlagen, wat leidt tot een verminderde calorische inname.

Farmacokinetiek

• Biologische beschikbaarheid: ongeveer 55% na subcutane injectie.
• Tmax: ~11,7 uur.
• Verdelingsvolume: ~13 L.
• Eiwitbinding: >98% (overwegend aan albumine).
• Metabolisme: langzaam afgebroken door dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) en neutraal endopeptidase (neprilysine) tot kleinere polypeptiden; een deel wordt volledig gemetaboliseerd tot CO₂ en water.
• Halfwaardetijd: ~13 uur, wat eenmaal daagse dosering ondersteunt.
• Steady state: bereikt na ~3 dagen dagelijkse dosering.
• Uitscheiding: 6% in de urine en 5% in de feces (overwegend als metabolieten; intact liraglutide wordt niet uitgescheiden).

In het SCALE-klinisch onderzoeksprogramma voor chronisch gewichtsbeheer:

• Gemiddeld gewichtsverlies: ongeveer 8% van het lichaamsgewicht (versus 2,6% met placebo).
• Responders: 63% van de patiënten verloor ≥5% en 33% verloor ≥10% van het lichaamsgewicht.
• Cardiovasculair risico: verbeteringen in tailleomtrek, bloeddruk en lipidenparameters.
• Glykemische controle: HbA1c-reductie van ongeveer 1,3% bij patiënten met diabetes type 2.
• Verminderde progressie van prediabetes naar diabetes type 2.

Chronisch gewichtsbeheer (Saxenda, 3 mg eenmaal daags) — als aanvulling op een caloriebeperkt dieet en verhoogde lichamelijke activiteit bij:

• Volwassenen met obesitas (BMI ≥30 kg/m²) of overgewicht (BMI ≥27 kg/m²) met ten minste één gewichtsgerelateerde comorbiditeit (hypertensie, diabetes type 2, dyslipidemie, obstructieve slaapapneu).
• Pediatrische patiënten ≥12 jaar die ≥60 kg wegen en een initiële BMI hebben die op basis van internationale grenswaarden overeenkomt met obesitas.

Diabetes mellitus type 2 (Victoza, lagere doseringsformuleringen tot 1,8 mg per dag) — als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging ter verbetering van de glykemische controle bij patiënten ≥10 jaar met diabetes type 2; als monotherapie of in combinatie met andere antidiabetica.

Cardiovasculaire risicoreductie — om het risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte) te verminderen bij volwassenen met diabetes type 2 en vastgestelde cardiovasculaire aandoening.

Combinatietherapie (Xultophy) — liraglutide is ook verkrijgbaar in combinatie met insuline degludec als aanvulling op dieet en lichaamsbeweging bij volwassenen met diabetes mellitus type 2.

Beoordeling van de behandeling

Staak liraglutide voor gewichtsbeheer als een patiënt na 16 weken op de dosis van 3 mg/dag niet ten minste 4% van het lichaamsgewicht bij baseline heeft verloren; klinisch zinvol gewichtsverlies is dan onwaarschijnlijk bij voortzetting van de behandeling.

• Overgevoeligheid voor liraglutide of voor een van de hulpstoffen.
• Persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom (MTC).
• Multipele endocriene neoplasie type 2 (MEN 2).
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Inflammatoire darmziekte en diabetische gastroparese (voor de 3 mg-formulering voor gewichtsbeheer).

Met voorzichtigheid gebruiken / beperkte gegevens: patiënten ≥75 jaar (beperkte ervaring), ernstige nier- of leverfunctiestoornis, terminale nierziekte (niet onderzocht), NYHA-klasse III–IV hartfalen, patiënten met een gewicht >160 kg (niet onderzocht).

Zeer vaak (>10%): misselijkheid, diarree, constipatie, braken, hoofdpijn, dyspepsie, pijn in de bovenbuik.

Vaak (1–10%): hypoglykemie (bij diabetespatiënten met gelijktijdige therapie), slapeloosheid, duizeligheid, dysgeusie, droge mond, gastritis, gastro-oesofageale reflux, opgeblazen gevoel, flatulentie, oprispingen, vermoeidheid, reacties op de injectieplaats, cholelithiasis, verhoogde lipase en amylase.

Soms (<1%): dehydratie, acute pancreatitis, vertraagde maaglediging, allergische reacties, verhoogde hartslag.

Gastro-intestinale effecten zijn doorgaans licht tot matig en nemen mettertijd af, vooral tijdens de dosisescalatie.

• Orale geneesmiddelen: een vertraagde maaglediging kan de absorptie beïnvloeden; neem zo nodig orale geneesmiddelen die snelle GI-absorptie vereisen 1 uur vóór liraglutide in.
• Insuline en insulinesecretagogen: verhoogd risico op hypoglykemie; overweeg dosisverlaging.
• Warfarine: controleer de INR bij start of staken.
• Orale anticonceptiva: geen klinisch significante interactie.

Meng liraglutide niet met andere injecteerbare geneesmiddelen.

Liraglutide wordt eenmaal daags subcutaan geïnjecteerd op elk moment van de dag, met of zonder voedsel. Injecteer in de buik, dij of bovenarm; wissel de plaatsen af en gebruik elke keer een nieuwe naald. Niet intraveneus of intramusculair injecteren.

Dosisescalatie (gewichtsbeheer — doel 3 mg)

• Week 1: 0,6 mg eenmaal daags.
• Week 2: 1,2 mg eenmaal daags.
• Week 3: 1,8 mg eenmaal daags.
• Week 4: 2,4 mg eenmaal daags.
• Vanaf week 5: 3,0 mg eenmaal daags (onderhoud).

Indien een dosisverhoging gedurende 2 opeenvolgende weken niet wordt verdragen, overweeg de behandeling te staken.

Vergeten dosis

• Indien de volgende geplande dosis meer dan 12 uur verwijderd is: zo snel mogelijk toedienen.
• Indien minder dan 12 uur verwijderd: de vergeten dosis overslaan.
• Indien meer dan 3 dagen zijn verstreken sinds de laatste dosis: herstart op 0,6 mg om gastro-intestinale klachten te beperken.

Waarschuwing voor pancreatitis

Staken bij vermoeden van pancreatitis (aanhoudende ernstige buikpijn, pijn die uitstraalt naar de rug, met of zonder braken). Niet herstarten bij bevestigde pancreatitis.

Tumoren van de C-cellen van de schildklier

In dieronderzoek veroorzaakte liraglutide tumoren van de C-cellen van de schildklier. Geef patiënten voorlichting over symptomen (knobbel in de hals, heesheid, dysfagie, dyspneu).

Galblaasaandoening

Een aanzienlijk gewichtsverlies verhoogt het risico op cholelithiasis. Informeer patiënten over de symptomen van galstenen.

Hypoglykemie

Het risico neemt toe in combinatie met insuline of sulfonylureumderivaten. Informeer patiënten over de herkenning en behandeling van hypoglykemie.

Hartslag

Kan de rusthartslag met 2–3 slagen per minuut verhogen. Controleer; staak bij aanhoudende tachycardie.

Nierfunctie

Gastro-intestinale bijwerkingen kunnen dehydratie en acuut nierfalen veroorzaken. Zorg voor voldoende hydratie.

Zwangerschap en borstvoeding

Staken bij een optredende zwangerschap. Gebruik effectieve anticonceptie tijdens de behandeling. Uitscheiding in moedermelk is niet vastgesteld; niet aanbevolen tijdens borstvoeding.

Effect op rijvaardigheid

Kan duizeligheid of vermoeidheid veroorzaken. Voorzichtigheid bij rijden of het bedienen van machines.

Vóór eerste gebruik: bewaren in een koelkast bij 2–8 °C, weg van het vriesvak, in de oorspronkelijke verpakking. Niet invriezen. Tegen licht beschermen.

Na eerste gebruik: bewaren op of onder 30 °C of in de koelkast (2–8 °C). Binnen 30 dagen gebruiken. Houd de dop op de pen wanneer deze niet in gebruik is.

Voer gebruikte pennen na 30 dagen af, ook als er nog oplossing in zit.

30 maanden bij correcte bewaring. Niet gebruiken na de vervaldatum.

Recept vereist.