Semaglutide

Semaglutide is een agonist van de receptor voor glucagonachtige peptide-1 (GLP-1), geproduceerd door recombinante DNA-biotechnologie, met ongeveer 94% homologie met humaan GLP-1. Structurele modificaties maken het minder gevoelig voor enzymatische afbraak door DPP-4 en stellen het in staat met hoge affiniteit aan plasma-albumine te binden (>99%), waardoor het een halfwaardetijd van ongeveer een week heeft en wekelijkse subcutane of dagelijkse orale dosering mogelijk is.

Werkingsmechanisme

Semaglutide bindt selectief aan en activeert de GLP-1-receptor op cellen van de pancreaseilandjes en andere weefsels, waardoor het intracellulaire cAMP toeneemt. Dit produceert:

• Glucose-afhankelijke insulinesecretie door pancreatische bètacellen.
• Onderdrukking van de glucagonsecretie op glucose-afhankelijke wijze (de contraregulatoire glucagonrespons op hypoglykemie blijft behouden).
• Vertraagde maaglediging, met name in de vroege postprandiale fase.
• Centrale regulatie van de eetlust: vermindert honger, voedselverlangen en calorische inname via werking op hypothalamische centra.
• Cardiovasculaire en metabole effecten: verlaging van de systolische bloeddruk, lagere nuchtere triglyceriden en VLDL-cholesterol, verminderde atherosclerotische progressie en vasculaire inflammatie.

Farmacokinetiek

• Biologische beschikbaarheid: ~89% na subcutane injectie.
• Tmax: 1–3 dagen subcutaan; steady state bereikt na 4–5 weken.
• Verdelingsvolume: 8–9,4 L.
• Eiwitbinding: >99% aan albumine — de basis voor de verlengde halfwaardetijd.
• Metabolisme: splitsing van de peptidebackbone gevolgd door β-oxidatie van de vetzuurketen; gemetaboliseerd door DPP-4 en neutraal endopeptidase (neprilysine). Zes metabolieten geïdentificeerd in plasma; ~83% van de toegediende dosis blijft als onveranderd geneesmiddel.
• Halfwaardetijd: ~168 uur (~7 dagen).
• Klaring: ~0,05 L/u.
• Uitscheiding: 53% via de urine, 18,6% via de feces, ~3,2% uitgeademd.
• Leverfunctiestoornis: heeft geen significante invloed op de klaring; geen dosisaanpassing nodig bij lichte tot matige stoornis.

In klinische onderzoeken bij patiënten met diabetes mellitus type 2 toonde semaglutide aanhoudende, statistisch superieure verlagingen van HbA1c en lichaamsgewicht in vergelijking met placebo en actieve comparatoren (sitagliptine, insuline glargine, exenatide ER, dulaglutide). Bij patiënten met diabetes type 2 en een hoog cardiovasculair risico verminderde semaglutide het risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte).

In klinische onderzoeken naar chronisch gewichtsbeheer leverde semaglutide gemiddelde gewichtsdalingen op van ongeveer 15% van het initiële lichaamsgewicht over 68 weken, met een aanzienlijk aandeel patiënten dat ≥10% gewichtsverlies bereikte. Verbeteringen werden waargenomen in de tailleomtrek, bloeddruk, lipidenparameters en glykemische metingen.

Diabetes mellitus type 2

Bij volwassen patiënten met diabetes mellitus type 2, in aanvulling op dieet en lichaamsbeweging, ter verbetering van de glykemische controle als:

• Monotherapie wanneer metformine niet wordt verdragen of gecontra-indiceerd is.
• Combinatietherapie met andere antidiabetica (metformine, sulfonylureumderivaten, thiazolidinedionen, SGLT-2-remmers, insuline) bij patiënten die geen adequate glykemische controle hebben bereikt.

Bij patiënten met diabetes type 2 en vastgestelde cardiovasculaire aandoening is semaglutide geïndiceerd om het risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen te verminderen als aanvulling op de standaard cardiovasculaire therapie.

Chronisch gewichtsbeheer

Als aanvulling op een caloriebeperkt dieet en verhoogde lichamelijke activiteit:

• Volwassenen met obesitas (BMI ≥30 kg/m²), of overgewicht (BMI ≥27 kg/m²) met ten minste één gewichtsgerelateerde comorbiditeit (bijv. hypertensie, diabetes type 2, dyslipidemie).
• Pediatrische patiënten ≥12 jaar met een initiële BMI op of boven het 95e percentiel voor leeftijd en geslacht.

Cardiovasculaire risicoreductie (Wegovy)

Om het risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen (cardiovasculair overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte) te verminderen bij volwassenen met vastgestelde cardiovasculaire aandoening en obesitas of overgewicht.

Chronische nierziekte bij diabetes type 2 (Ozempic, jan 2025)

Om het risico op aanhoudende eGFR-daling, terminale nierziekte en cardiovasculair overlijden te verminderen bij volwassenen met diabetes mellitus type 2 en chronische nierziekte.

Metabool-geassocieerde steatohepatitis (Wegovy, aug 2025)

Verkreeg versnelde goedkeuring van de FDA voor de behandeling van metabool-geassocieerde steatohepatitis (MASH) bij volwassenen met matige tot gevorderde leverfibrose.

• Overgevoeligheid voor semaglutide of voor een van de hulpstoffen.
• Persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom (MTC).
• Multipele endocriene neoplasie type 2 (MEN 2).
• Diabetes mellitus type 1.
• Diabetische ketoacidose.
• Zwangerschap en borstvoeding.
• Ernstige leverfunctiestoornis.
• Terminale nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 15 mL/min).
• Chronisch hartfalen NYHA-functionele klasse IV.

• Nierfunctiestoornis.
• Pancreatitis in de voorgeschiedenis.
• Diabetische retinopathie (vooral bij gelijktijdige insulinetherapie).
• Ernstige gastro-intestinale aandoening.

Zeer vaak (>10%): misselijkheid, diarree, braken, buikpijn, constipatie.

Vaak (1–10%): verminderde eetlust, dyspepsie, gastritis, gastro-oesofageale reflux, oprispingen, flatulentie, hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid, reacties op de injectieplaats, cholelithiasis, verhoogde hartslag, hypoglykemie (in combinatie met insuline of sulfonylureumderivaten), verhoogde activiteit van lipase en amylase.

Soms: dysgeusie, complicaties van diabetische retinopathie.

Zelden: anafylactische reacties, acute pancreatitis, ernstige overgevoeligheidsreacties.

De meeste gastro-intestinale effecten zijn licht tot matig van intensiteit en nemen mettertijd af bij voortgezet gebruik en geleidelijke dosisescalatie.

• Orale geneesmiddelen: een vertraagde maaglediging kan de absorptie beïnvloeden van gelijktijdig toegediende orale geneesmiddelen die snelle gastro-intestinale absorptie vereisen.
• Insuline en insulinesecretagogen: verhoogd risico op hypoglykemie; overweeg dosisverlaging.
• Warfarine: controleer de INR bij start of staken van semaglutide.

Semaglutide mag niet worden gemengd met andere geneesmiddelen, waaronder infuusoplossingen.

Semaglutide wordt eenmaal per week subcutaan geïnjecteerd (buik, dij of bovenarm), op elk moment, ongeacht maaltijden. De injectieplaats kan worden gewisseld zonder dosisaanpassing. Niet intraveneus of intramusculair toedienen.

De orale tabletformulering (Rybelsus) wordt eenmaal daags op een lege maag ingenomen, met niet meer dan 120 mL gewoon water, ten minste 30 minuten vóór het eerste voedsel, de eerste drank of de eerste andere orale medicatie van de dag.

Als een dosis wordt overgeslagen en de volgende geplande dosis is meer dan 48 uur verwijderd, dient deze zo snel mogelijk te worden toegediend (binnen 5 dagen na de geplande dosis). Indien meer dan 5 dagen zijn verstreken, sla de dosis dan over en hervat het gebruikelijke weekschema. De dag van wekelijkse toediening kan worden gewijzigd, mits er ten minste 3 dagen (72 uur) tussen de injecties zitten.

Diabetes type 2 — dosisescalatie

1. Weken 1–4: 0,25 mg eenmaal per week (startdosis, niet therapeutisch).
2. Vanaf week 5: 0,5 mg eenmaal per week.
3. Na ten minste 4 weken op 0,5 mg kan worden verhoogd tot 1 mg eenmaal per week voor verdere glykemische controle.
4. Na ten minste 4 weken op 1 mg kan zo nodig worden verhoogd tot 2 mg eenmaal per week.

Chronisch gewichtsbeheer — dosisescalatie

1. Weken 1–4: 0,25 mg eenmaal per week.
2. Weken 5–8: 0,5 mg eenmaal per week.
3. Weken 9–12: 1 mg eenmaal per week.
4. Weken 13–16: 1,7 mg eenmaal per week.
5. Vanaf week 17: 2,4 mg eenmaal per week (onderhoudsdosis).

Indien een dosis tijdens de escalatie niet wordt verdragen, kan de verhoging met 4 weken worden uitgesteld. Indien de onderhoudsdosis niet wordt verdragen, kan de dosis worden verlaagd naar de vorige stap.

Bijzondere patiëntengroepen

• Ouderen (≥65 jaar): geen dosisaanpassing op basis van leeftijd. Beperkte ervaring bij patiënten ≥75 jaar.
• Leverfunctiestoornis: geen aanpassing bij lichte/matige stoornis; gecontra-indiceerd bij ernstige stoornis.
• Nierfunctiestoornis: geen aanpassing vereist; gecontra-indiceerd bij terminale nierinsufficiëntie.
• Pediatrie: niet aanbevolen bij patiënten jonger dan 18 jaar.

In klinische onderzoeken zijn eenmalige overdoses tot 4 mg en wekelijkse overdoses tot 4 mg gemeld, met misselijkheid als de meest voorkomende bijwerking; alle patiënten herstelden zonder complicaties. Er bestaat geen specifiek tegengif. Gezien de lange eliminatiehalfwaardetijd (ongeveer een week) kan langdurige observatie en symptomatische behandeling vereist zijn.

Risico op pancreatitis

Gevallen van acute pancreatitis zijn waargenomen bij therapie met GLP-1-receptoragonisten. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de karakteristieke symptomen (ernstige aanhoudende buikpijn, pijn die uitstraalt naar de rug, misselijkheid, braken). Staken bij vermoeden van pancreatitis.

Tumoren van de C-cellen van de schildklier

In dieronderzoek zijn GLP-1-receptoragonisten in verband gebracht met tumoren van de C-cellen van de schildklier. Patiënten moeten worden voorgelicht over symptomen van schildkliertumoren (knobbel in de hals, dysfagie, dyspneu, aanhoudende heesheid). Gebruik is gecontra-indiceerd bij patiënten met een persoonlijke of familiaire voorgeschiedenis van medullair schildkliercarcinoom of MEN type 2.

Diabetische retinopathie

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met diabetische retinopathie die insulinetherapie krijgen; een snelle verbetering van de glucosecontrole kan in verband worden gebracht met een tijdelijke verslechtering van de retinopathie.

Galblaasaandoening

Een aanzienlijk gewichtsverlies kan het risico op cholelithiasis verhogen. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de symptomen van galstenen.

Hypoglykemie

Semaglutide alleen veroorzaakt geen hypoglykemie, maar het risico neemt toe in combinatie met insuline of insulinesecretagogen. Een dosisaanpassing van deze gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen kan vereist zijn.

Magistraal bereide vormen en zoutvormen — FDA-veiligheidswaarschuwing

In mei 2023 heeft de FDA een waarschuwing afgegeven over magistraal bereide semaglutideproducten naar aanleiding van meldingen van bijwerkingen. Het gebruik van zoutvormen (semaglutide-natrium en semaglutide-acetaat) is niet aangetoond als veilig of werkzaam. Er mogen uitsluitend door de FDA goedgekeurde eindproducten van erkende fabrikanten worden gebruikt.

Effect op rijvaardigheid

Semaglutide heeft een minimaal effect op het vermogen om te rijden of machines te bedienen. Patiënten die gelijktijdig insuline of sulfonylureumderivaten gebruiken, moeten zich bewust zijn van het risico op hypoglykemie.

Vóór eerste gebruik: bewaren bij 2 °C tot 8 °C in een koelkast. Niet invriezen. Tegen licht beschermen. In de oorspronkelijke verpakking bewaren.

Na eerste gebruik: afhankelijk van de formulering kan tot 4 tot 6 weken op kamertemperatuur (niet boven 30 °C) of in de koelkast (2–8 °C) worden bewaard. Houd de dop op de pen wanneer deze niet in gebruik is om tegen licht te beschermen.

Buiten het bereik van kinderen bewaren. Verwerk gebruikte pennen veilig volgens de plaatselijke regelgeving.

3 jaar bij correcte bewaring. Niet gebruiken na de vervaldatum die op het etiket en de verpakking is vermeld.

Recept vereist.