Canagliflozin

Canagliflozin ist ein oral wirksamer Inhibitor des Natrium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2). Dieser Transporter, der in den proximalen Nierentubuli vorkommt, ist für den größten Teil der Rückresorption der filtrierten Glucose aus dem Tubuluslumen verantwortlich. Bei Menschen mit Diabetes wurde gezeigt, dass sie in der Niere mehr Glucose rückresorbieren, was dazu beitragen kann, den Blutzucker dauerhaft hoch zu halten.

Wirkmechanismus

• Glucoseausscheidung im Urin: Durch die Hemmung von SGLT2 verringert Canagliflozin die Rückresorption der filtrierten Glucose und senkt die Nierenschwelle für Glucose (RTG). Die Glucoseausscheidung im Urin steigt, wodurch die Plasmaglucose über einen Mechanismus gesenkt wird, der nicht von Insulin abhängt.
• Osmotische Diurese und Körpergewicht: Die zusätzliche Glucose im Urin wirkt als osmotisches Diuretikum, was den systolischen Blutdruck senkt, und der Kalorienverlust verringert das Körpergewicht.
• Betazellfunktion: In klinischen Studien wurden eine verbesserte Betazellfunktion (HOMA-Betazelle) und eine bessere Insulinsekretionsantwort auf eine gemischte Mahlzeit beobachtet.
• Intestinaler SGLT1: Vor den Mahlzeiten senkte die 300-mg-Dosis den Glucoseanstieg nach der Mahlzeit stärker als 100 mg. Dies könnte teilweise auf eine lokale Hemmung des intestinalen SGLT1 zurückzuführen sein, den Canagliflozin nur schwach hemmt, und zwar durch vorübergehend hohe Konzentrationen im Darm vor der Resorption. Eine Glucose-Malabsorption wurde nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

• Resorption: schnell, mit Spitzenkonzentrationen 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme (Median) und einer mittleren absoluten oralen Bioverfügbarkeit von etwa 65 %. Spitzenkonzentration und AUC steigen von 50 bis 300 mg dosisproportional an. Der Steady State wird nach 4 bis 5 Tagen bei einmal täglicher Gabe erreicht, mit einer Akkumulation von bis zu 36 % im Plasma. Eine fettreiche Mahlzeit hat keinen Einfluss, aber die Einnahme der Tablette vor der ersten Mahlzeit des Tages wird empfohlen, da sie den Glucoseanstieg nach der Mahlzeit durch eine Verzögerung der intestinalen Glucoseresorption verringern kann.
• Verteilung: Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State nach einer intravenösen Infusion betrug 83,5 l, was auf eine ausgedehnte Gewebeverteilung hinweist. Etwa 99 % sind an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin, unabhängig von der Konzentration und ohne wesentliche Veränderung durch eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung.
• Metabolismus: hauptsächlich O-Glucuronidierung durch UGT1A9 und UGT2B4 zu zwei inaktiven O-Glucuronid-Metaboliten. Der oxidative Metabolismus durch CYP3A4 ist minimal (etwa 7 %).
• Elimination: scheinbare terminale Halbwertszeit 10,6 Stunden mit 100 mg und 13,1 Stunden mit 300 mg. Nach einer radioaktiv markierten Dosis berichtet DrugBank etwa 41,5 % der Dosis in den Fäzes als unveränderten Wirkstoff, 7,0 % als hydroxylierten Metaboliten und 3,2 % als O-Glucuronid sowie etwa 33 % im Urin, hauptsächlich als O-Glucuronide, mit weniger als 1 % unverändert. Die renale Clearance betrug 1,30–1,55 ml/min und die systemische Clearance nach einer intravenösen Dosis etwa 192 ml/min.
• Besondere Patientengruppen: Die blutzuckersenkende Wirkung hängt von der Nierenfunktion ab. Sie ist bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung vermindert und bei schwerer Nierenfunktionsstörung wahrscheinlich nicht vorhanden (siehe Verabreichung und Dosierung).

Canagliflozin ist angezeigt für Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2, als Ergänzung zu Diät und Bewegung:

• Als Monotherapie: wenn Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit oder von Gegenanzeigen als ungeeignet erachtet wird.
• Zusätzlich zu anderen Arzneimitteln: zur Behandlung von Diabetes.

Die Fachinformation verweist auf ihre Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1 für Studienergebnisse zu Kombinationstherapien, zur Blutzuckerkontrolle sowie zu kardiovaskulären und renalen Ereignissen. Canagliflozin wird auch in einer Fixkombination mit Metformin (Vokanamet) vertrieben, für die eine eigene Fachinformation gilt.

• Überempfindlichkeit gegen Canagliflozin oder einen der sonstigen Bestandteile.

Die Fachinformation stützt sich auf 22.645 Erwachsene mit Diabetes mellitus Typ 2 in 15 doppelblinden, kontrollierten Studien (13.278 mit Canagliflozin behandelt) sowie auf die Anwendung nach der Markteinführung. Die am häufigsten berichteten Reaktionen waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff, vulvovaginale Candidose, Harnwegsinfektion sowie Polyurie oder Pollakisurie (häufiges Wasserlassen). Reaktionen, die bei mindestens 0,5 % der behandelten Patienten zum Abbruch führten, waren vulvovaginale Candidose (0,7 % der Frauen) und Balanitis oder Balanoposthitis (0,5 % der Männer).

Sehr häufig (≥1/10): vulvovaginale Candidose; Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff.

Häufig (≥1/100 bis <1/10): Balanitis oder Balanoposthitis, Harnwegsinfektion (nach der Markteinführung wurden Pyelonephritis und Urosepsis berichtet), Obstipation, Durst (einschließlich Mundtrockenheit und Polydipsie), Übelkeit, Polyurie oder Pollakisurie, Dyslipidämie, erhöhter Hämatokrit.

Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100): Dehydratation, posturaler Schwindel, Synkope, Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Photosensibilität, Hautausschlag, Urtikaria, Knochenfraktur, Nierenversagen (hauptsächlich im Zusammenhang mit Volumenmangel), erhöhte Blutwerte von Kreatinin, Harnstoff, Kalium und Phosphat sowie Amputationen der unteren Gliedmaßen (hauptsächlich der Zehen und des Mittelfußes), insbesondere bei Patienten mit hohem Risiko für Herzerkrankungen.

Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000): anaphylaktische Reaktion, diabetische Ketoazidose, Angioödem.

Nicht bekannt: nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän).

Genitale Pilzinfektionen waren häufig: Eine vulvovaginale Candidose trat bei 10,4 % und 11,4 % der Frauen unter 100 mg bzw. 300 mg auf, gegenüber 3,2 % unter Placebo, meist in den ersten vier Monaten. Hypoglykämien traten in allen Gruppen, einschließlich Placebo, bei etwa 4 % auf, wenn Canagliflozin allein oder zusätzlich zu Metformin angewendet wurde; bei Anwendung zusätzlich zu Insulin traten sie bei 49,3 % (100 mg), 48,2 % (300 mg) und 36,8 % (Placebo) der Erwachsenen auf. Bei 171 Kindern ab 10 Jahren (84 unter Canagliflozin) waren die Reaktionen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar; Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion und Erbrechen traten häufiger auf als unter Placebo, und keines der Ereignisse war schwer oder schwerwiegend.

• Diuretika: Canagliflozin kann deren Wirkung verstärken und das Risiko für Dehydratation und Hypotonie erhöhen; die Anwendung zusammen mit Schleifendiuretika wird nicht empfohlen.
• Insulin und Insulinsekretagoga (wie Sulfonylharnstoffe): Sie können eine Hypoglykämie verursachen, daher kann eine niedrigere Dosis von Insulin oder dem Sekretagogum erforderlich sein.
• Enzyminduktoren (Johanniskraut, Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin, Ritonavir, Efavirenz): Sie können die Exposition gegenüber Canagliflozin verringern; Rifampicin verringerte die AUC um 51 % und die Spitzenkonzentration um 28 %, was die Wirksamkeit verringern kann. Die Blutzuckerkontrolle sollte überwacht werden. Wenn ein Induktor gegeben werden muss, kann die Dosis bei Patienten, die 100 mg vertragen, eine eGFR oder Kreatinin-Clearance von mindestens 60 haben und eine bessere Kontrolle benötigen, auf 300 mg einmal täglich erhöht werden; bei einer eGFR von 45 bis unter 60 sollte eine andere blutzuckersenkende Therapie in Betracht gezogen werden.
• Gallensäurebinder (Colestyramin): können die Exposition gegenüber Canagliflozin verringern. Canagliflozin mindestens 1 Stunde vor oder 4–6 Stunden nach ihnen einnehmen.
• Digoxin und andere Herzglykoside: Canagliflozin 300 mg erhöhte die AUC von Digoxin um 20 % und die Spitzenkonzentration um 36 %, wahrscheinlich durch Hemmung des P-Glykoproteins. Angemessen überwachen.
• Lithium: SGLT2-Inhibitoren können die Lithiumkonzentration im Serum senken, daher sollte Lithium engmaschiger überwacht werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosisänderungen.
• Dabigatran: Seine Konzentrationen können ansteigen; auf Anzeichen von Blutungen oder Anämie achten.
• Statine und BCRP-Substrate: Die Exposition gegenüber Simvastatin stieg um 12 % (klinisch nicht relevant), aber eine erhöhte Exposition kann bei BCRP-Substraten wie Rosuvastatin und einigen Krebsmedikamenten nicht ausgeschlossen werden.
• Keine relevante Wechselwirkung: Metformin, Hydrochlorothiazid, orale Kontrazeptiva, Ciclosporin und Probenecid veränderten die Exposition gegenüber Canagliflozin nicht; Canagliflozin hatte keine klinisch relevante Wirkung auf Metformin, orale Kontrazeptiva, Glibenclamid, Paracetamol, Hydrochlorothiazid oder Warfarin. Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• Laboruntersuchungen: Canagliflozin macht Tests auf 1,5-Anhydroglucitol zur Beurteilung der Blutzuckerkontrolle unzuverlässig.
• Alkohol: Übermäßiger Alkoholkonsum kann eine Ketoazidose begünstigen (DrugBank), und Alkoholmissbrauch gehört in der Fachinformation zu den Faktoren, die das Risiko erhöhen.

Canagliflozin wird einmal täglich oral eingenommen, vorzugsweise vor der ersten Mahlzeit des Tages, und die Tabletten werden im Ganzen geschluckt. Liegt bei dem Patienten ein Volumenmangel vor, sollte dieser vor Beginn der Behandlung korrigiert werden.

Empfohlene Dosis

• Anfangsdosis: 100 mg einmal täglich.
• Erhöhung auf 300 mg einmal täglich: bei Patienten, die 100 mg vertragen, eine eGFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m² oder eine Kreatinin-Clearance von mindestens 60 ml/min haben und eine engere Blutzuckerkontrolle benötigen. Bei der Dosiserhöhung ist Vorsicht geboten bei Patienten ab 75 Jahren, bei Patienten mit bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung oder bei anderen Patienten, für die die anfängliche Diurese ein Risiko darstellt.
• Zusatz zu Insulin oder einem Insulinsekretagogum (wie einem Sulfonylharnstoff): Eine niedrigere Dosis von Insulin oder dem Sekretagogum kann erwogen werden, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern.
• Diabetische Nierenerkrankung als Zusatz zur Standardtherapie (zum Beispiel ACE-Hemmer oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker): 100 mg einmal täglich.

Dosis nach Nierenfunktion

• eGFR oder Kreatinin-Clearance von 60 oder darüber: Beginn mit 100 mg; Erhöhung auf 300 mg, wenn sie vertragen wird und eine bessere Blutzuckerkontrolle erforderlich ist.
• 30 bis unter 60: 100 mg anwenden.
• Unter 30: Patienten, die bereits Canagliflozin einnehmen, setzen 100 mg fort (bis zur Dialyse oder Nierentransplantation); die Behandlung sollte nicht begonnen werden. Siehe die Fußnoten zu Tabelle 1 in der Fachinformation.
• Die glykämische Wirksamkeit ist bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung vermindert und bei schwerer wahrscheinlich nicht vorhanden; daher sollten andere blutzuckersenkende Arzneimittel in Betracht gezogen werden, wenn eine bessere Kontrolle erforderlich ist.

Besondere Patientengruppen

• Ältere Patienten: Die Nierenfunktion und das Risiko eines Volumenmangels sollten berücksichtigt werden.
• Leberfunktionsstörung: keine Anpassung bei leichter oder mittelschwerer Funktionsstörung. Bei schwerer Funktionsstörung nicht untersucht, daher nicht empfohlen.
• Kinder und Jugendliche: ab 10 Jahren keine Dosisanpassung; bei Kindern mit einem Körpergewicht unter 50 kg ist bei der Erhöhung auf 300 mg Vorsicht geboten, da nur begrenzte Daten zur Sicherheit vorliegen. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 10 Jahren sind nicht erwiesen.

Vergessene Dosis

Die vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald man sich daran erinnert. Am selben Tag darf keine doppelte Dosis eingenommen werden.

Diabetische Ketoazidose

Unter SGLT2-Inhibitoren wurden seltene Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA) berichtet, darunter lebensbedrohliche und tödliche Fälle. Einige verliefen untypisch, mit nur mäßig erhöhtem Blutzucker (unter 14 mmol/l, 250 mg/dl); daher muss bei unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermäßigem Durst, Atembeschwerden, Verwirrtheit oder ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit unabhängig vom Glucosespiegel an eine DKA gedacht werden. Bei Verdacht auf DKA wird Canagliflozin sofort abgesetzt.

• Die Behandlung wird bei Patienten, die wegen einer akuten schweren Erkrankung ins Krankenhaus eingewiesen werden, unterbrochen und vor größeren Operationen oder anderen Eingriffen mit längerer Nüchternheit für eine angemessene Anzahl von Tagen ausgesetzt. Zur Überwachung werden Blutketone gegenüber Urinketonen bevorzugt.
• Zu den Patienten mit höherem Risiko gehören solche mit geringer Betazellreserve (niedriges C-Peptid, latenter Autoimmundiabetes bei Erwachsenen, Pankreatitis in der Vorgeschichte), eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation, verringerten Insulindosen oder erhöhtem Insulinbedarf aufgrund akuter Erkrankung, Operation oder Alkoholmissbrauch. Das Risiko scheint auch bei mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung mit Insulinbedarf höher zu sein.
• Ein Wiederbeginn nach einer DKA unter einem SGLT2-Inhibitor wird nicht empfohlen, sofern nicht eine andere eindeutige Ursache festgestellt und behoben wurde. Canagliflozin darf bei Typ-1-Diabetes nicht angewendet werden.

Nierenfunktion und Volumenmangel

• Die Nierenfunktion wird vor Behandlungsbeginn, mindestens jährlich und vor dem Beginn von Arzneimitteln, die sie verringern können, überprüft. Ein anfänglicher Abfall der eGFR wird beobachtet und pendelt sich dann ein.
• Bei Erwachsenen mit einer eGFR unter 60 ml/min/1,73 m² oder einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min traten Reaktionen im Zusammenhang mit Volumenmangel, erhöhtes Kalium sowie größere Anstiege von Kreatinin und Harnstoff häufiger auf, insbesondere bei 300 mg; daher ist die Dosis auf 100 mg begrenzt.
• Die osmotische Diurese kann das Blutvolumen und den Blutdruck senken, am häufigsten in den ersten drei Monaten. Vorsicht ist geboten bei bekannter Herz-Kreislauf-Erkrankung, einer eGFR unter 60, antihypertensiver Behandlung mit Hypotonie in der Vorgeschichte, Anwendung von Diuretika und einem Alter ab 65 Jahren. Canagliflozin wird nicht zusammen mit Schleifendiuretika oder bei Volumenmangel empfohlen, zum Beispiel bei einer gastrointestinalen Erkrankung; während einer solchen Erkrankung werden Volumenstatus, Nierenfunktion und Elektrolyte überwacht, und eine vorübergehende Unterbrechung kann in Betracht gezogen werden.

Amputationen der unteren Gliedmaßen

In Langzeitstudien bei Erwachsenen mit bestehender Herz-Kreislauf-Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren waren Amputationen der unteren Gliedmaßen (hauptsächlich der Zehen und des Mittelfußes) unter Canagliflozin häufiger als unter Placebo (0,63 gegenüber 0,34 Ereignissen pro 100 Patientenjahre). In einer Studie bei Erwachsenen mit diabetischer Nierenerkrankung wurde mit 100 mg kein Unterschied festgestellt. Vor Behandlungsbeginn werden Faktoren berücksichtigt, die das Risiko erhöhen können; Patienten mit höherem Risiko werden überwacht, und alle werden über die routinemäßige Fußpflege und eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr beraten. Ein Absetzen von Canagliflozin kann erwogen werden, wenn ein Hautgeschwür, eine Infektion, eine Osteomyelitis oder eine Gangrän am Bein oder Fuß auftritt.

Fournier-Gangrän

Eine nekrotisierende Fasziitis des Perineums ist ein seltenes, aber schwerwiegendes, potenziell lebensbedrohliches Ereignis, das eine dringende Operation und Antibiotika erfordert. Patienten sollten ärztliche Hilfe suchen bei Schmerzen, Druckempfindlichkeit, Rötung oder Schwellung im Genital- oder Perinealbereich mit Fieber oder Unwohlsein. Bei Verdacht wird Canagliflozin abgesetzt und unverzüglich mit der Behandlung begonnen.

Genitale Infektionen und Harnwegsinfektionen

Vulvovaginale Candidose und Balanitis oder Balanoposthitis (meist bei nicht beschnittenen Männern, manchmal mit der Folge einer Phimose oder Beschneidung) sind bei Personen mit einer genitalen Pilzinfektion in der Vorgeschichte wahrscheinlicher; die meisten wurden mit topischen Antimykotika behandelt, während Canagliflozin fortgesetzt wurde. Nach der Markteinführung wurden komplizierte Harnwegsinfektionen, einschließlich Pyelonephritis und Urosepsis, berichtet; eine vorübergehende Unterbrechung sollte in Betracht gezogen werden.

Weitere Vorsichtsmaßnahmen

• Hämatokrit: Er steigt unter der Behandlung an, daher müssen Patienten mit bereits erhöhtem Hämatokrit sorgfältig überwacht werden.
• Ältere Patienten: Patienten ab 75 Jahren hatten mehr Reaktionen im Zusammenhang mit Volumenmangel und größere Abfälle der eGFR.
• Herzinsuffizienz: Die Erfahrung bei NYHA-Klasse III ist begrenzt, und bei Klasse IV gibt es keine.
• Urintests: Patienten, die Canagliflozin einnehmen, haben ein positives Testergebnis für Glucose im Urin.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Schwangerschaft: Es liegen keine Daten bei Schwangeren vor, und Tierstudien zeigten Reproduktionstoxizität. Canagliflozin sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, und die Behandlung wird abgebrochen, wenn eine Schwangerschaft festgestellt wird.
• Stillzeit: Es ist nicht bekannt, ob Canagliflozin in die Muttermilch übergeht, Tierdaten zeigen eine Ausscheidung in die Milch, und ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• Fertilität: Die Auswirkung auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht; Tierstudien zeigten keine Auswirkung.

Lactose und Natrium

Die Tabletten enthalten Lactose (39,26 mg in der 100-mg-Tablette, 117,78 mg in der 300-mg-Tablette). Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, vollständigem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten sie nicht einnehmen. Jede Tablette enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg).

Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit

Canagliflozin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn es zusätzlich zu Insulin oder einem Insulinsekretagogum angewendet wird, sowie auf Reaktionen im Zusammenhang mit Volumenmangel wie posturalen Schwindel.

Invokana-Tabletten erfordern keine besonderen Lagerungsbedingungen. Sie werden in perforierten PVC/Aluminium-Einzeldosis-Blisterpackungen in Packungen mit 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 und 100 x 1 Tabletten geliefert; möglicherweise werden nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

3 Jahre. Nach dem auf der Packung angegebenen Verfalldatum nicht mehr verwenden.

Verschreibungspflichtig (Rx). Canagliflozin-Tabletten werden vom Patienten zu Hause eingenommen, daher werden sie auf Verschreibung an den Patienten oder an die behandelnde Klinik geliefert. Eine Kühlkette ist nicht erforderlich.